掃蕩癌癥基因

蔡如鵬

作為人類基因組計劃向醫(yī)學(xué)等實踐領(lǐng)域的延伸，癌癥基因組計劃將有助于人類真正破解癌癥致病的機(jī)理，其工作量與創(chuàng)新程度將遠(yuǎn)超過人類基因組計劃

新年伊始，一篇發(fā)表于國際權(quán)威科學(xué)媒體《自然》的文章給全人類帶來好消息：科學(xué)家一次性發(fā)現(xiàn)了120多個癌癥基因。

自從癌癥與基因的關(guān)系被證實以來，癌癥基因就一直是科學(xué)家們篩淘的“金子”。他們希望找到這些基因，進(jìn)而通過調(diào)控它們，到達(dá)防治癌癥的目的。因此，每一次癌癥基因的發(fā)現(xiàn)，都使研究人員歡欣鼓舞，覺得朝攻克癌癥的終極目標(biāo)又近了一步。

這一次的發(fā)現(xiàn)則有點出乎科學(xué)家所料，因為他們發(fā)現(xiàn)的不是幾?！敖鹱印?，而是一個“金礦”——上百個癌癥基因。

更重要的是，這項發(fā)現(xiàn)是癌癥基因組計劃的產(chǎn)物，它證明科學(xué)界已經(jīng)開辟出了一條“批量”發(fā)現(xiàn)癌癥基因的路途——盡管部分科學(xué)家對此仍然存有疑慮：這些耗費巨資發(fā)現(xiàn)的基因，對攻克癌癥究竟會有多大的幫助？它要到什么時候才會發(fā)揮作用？

癌癥基因集體亮相

1969年，美國科學(xué)家羅伯特?許布納和喬治?托達(dá)羅提出了一種假說，認(rèn)為在所有的細(xì)胞中都含有能夠?qū)е录?xì)胞癌變的基因，這些癌癥基因代代相傳。但在通常情況下它們處于被阻遏狀態(tài)，只有當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制遭到破壞的時候下，癌癥基因才會“作惡”，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。

現(xiàn)在，這一觀點已經(jīng)被科學(xué)界普遍接受。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們也逐漸達(dá)成了共識：要破譯癌癥之謎，首先要破譯基因之謎。因為，癌癥與基因是一對“親兄弟”。

在過去的25年中，科學(xué)家已經(jīng)在人類基因組的2.5萬個基因中識別出了350多個與癌癥有關(guān)的基因。這些基因的發(fā)現(xiàn)主要是依靠掃描定位、生物鑒定等傳統(tǒng)方法。

而這一次所用的方法不同以往，它是通過大規(guī)模的測序來發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因。負(fù)責(zé)這項研究工作的英國科學(xué)家邁克?斯特拉頓來自劍橋大學(xué)著名的桑格研究所，他同時也是人類基因組計劃的領(lǐng)導(dǎo)人之一。

斯特拉頓說：“新技術(shù)(大規(guī)模測序)加速了這一進(jìn)程，科學(xué)家可以系統(tǒng)地分析一個腫瘤細(xì)胞中所有的基因?！彼麄冋峭ㄟ^比較癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的基因序列，識別兩者之間DNA的差異，發(fā)現(xiàn)這120多個以前未被懷疑的癌癥基因的。

斯特拉頓領(lǐng)導(dǎo)的這個研究小組包括英國、中國、美國、荷蘭、澳大利亞、比利時等多個國家的科學(xué)家。他們在3月8日出版的《自然》雜志上報道說，他們對200份乳腺、胃、結(jié)腸、直腸及其他常見腫瘤樣本中一類名為“激酶”的基因家族進(jìn)行了研究。

激酶家族包括500多種不同的基因，它們功能的喪失是腫瘤的一個常見誘因。桑格研究所的安德魯?福特雷爾說，這些基因就像開關(guān)一樣，控制著細(xì)胞的生長和死亡以及變異進(jìn)程。

研究人員在腫瘤樣本中共發(fā)現(xiàn)了1000多種激酶基因的變異。其中，大部分突變不參與癌癥的發(fā)生，被稱為“乘客”突變，但有120多種變異與癌細(xì)胞的形成有直接關(guān)聯(lián)，即所謂的“司機(jī)”突變。

這一結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了斯特拉頓等人的預(yù)期，他們本來預(yù)計只能在腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)10種癌癥基因。桑格研究所的安德魯?福特雷爾說：“這表明，基因組中存在著非常多有助于癌癥發(fā)生的基因?！?/p>

比人類基因組計劃更宏大的工程

“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識到腫瘤是一種基因病?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室研究員林晨說，“相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)無疑會加深人們對癌癥的認(rèn)識，有助于為設(shè)計和開發(fā)治療癌癥的基因藥物開辟新途徑?！?/p>

斯特拉頓等人今天的發(fā)現(xiàn)應(yīng)歸功于大規(guī)模的基因組測序計劃。1986年3月7日，諾貝爾獎獲得者、美國腫瘤病毒專家雷托?杜伯克在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為《癌癥研究的轉(zhuǎn)折點——人類基因組的全序列分析》的短文，提出攻克癌癥應(yīng)該以分析人類基因組全序列為基礎(chǔ)的科學(xué)構(gòu)想。

從1990年至2001年，有六個國家科學(xué)家參與的國際人類基因組計劃完成，耗資超過30億美元。斯特拉頓所在的桑格研究所就曾是參與人類基因測序的重要機(jī)構(gòu)之一，有超過1/3的序列是通過他們整合完成的。

斯特拉頓等人這次的工作被認(rèn)為是人類基因組計劃的延伸——癌癥基因組計劃的一部分。

2006年8月，由美、英兩國發(fā)起的癌癥基因組計劃在美國正式宣布啟動。國際人類基因組計劃總協(xié)調(diào)人弗朗西斯?柯林斯說，作為人類基因組計劃向醫(yī)學(xué)等實踐領(lǐng)域的延伸，癌癥基因組計劃將有助于人類真正破解癌癥致病的機(jī)理。

到目前為止，盡管癌癥基因組計劃尚未形成像人類基因組計劃那樣，有明確參與國家、每個國家承擔(dān)多少任務(wù)的具體計劃，但柯林斯堅定地表示，他們將像上次的人類基因組計劃合作一樣，將此次癌癥基因組計劃做成一個有國際影響力和關(guān)注度的國際項目。

根據(jù)癌癥基因組計劃的建議書，該計劃預(yù)計用9～10年的時間完成，預(yù)計耗資13.5億美元，將對1.25萬份腫瘤樣本進(jìn)行基因測序，涉及50種類型的癌癥，其中每種類型約有250份腫瘤樣本。

研究人員希望通過對不同腫瘤樣本的基因信息及與健康組織基因信息的比較研究，發(fā)現(xiàn)引起癌癥的基因突變線索，包括基因致癌的機(jī)理等重要信息，進(jìn)而為癌癥的診斷、預(yù)防與治療提供全面的、有價值的科學(xué)線索。

柯林斯說，癌癥基因組計劃的工作量與創(chuàng)新程度將遠(yuǎn)超過人類基因組計劃?！耙驗槊垦芯恳环N癌癥都需要收集幾百個樣本，以期通過分析找出真正致癌的原因。”

據(jù)悉，柯林斯已經(jīng)正式邀請中國研究人員參與這一計劃。

基因“泥潭”的擔(dān)憂

與人類基因組計劃相比，癌癥基因組計劃因經(jīng)費過高和籌措資金困難等問題在科技界引起了廣泛的爭議。

持保留態(tài)度的科學(xué)家認(rèn)為，對癌癥基因進(jìn)行測序的科學(xué)意義無可質(zhì)疑，但它的花費確實有點兒高，其規(guī)模也要比人類基因組計劃大。

花這樣多的錢，大規(guī)模針對某一類常見疾病的測序，效果并不見得好。更多科學(xué)家擔(dān)心的是，這一耗資上億美元的龐大科學(xué)計劃可能會影響到其他學(xué)科或小學(xué)科的發(fā)展。

事實上，對癌癥基因研究自身而言，也有很多不同的意見。部分科學(xué)家認(rèn)為，癌變是一個多階段逐步演變的過程，把它歸咎于個別癌癥基因似乎是過于簡單化了。尤其是在正常細(xì)胞中，癌癥基因也并非完全不表達(dá)，這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)使問題更為復(fù)雜化。

確切地說，癌癥基因并不是一個嚴(yán)格的科學(xué)術(shù)語。在早期對癌癥的研究中，科學(xué)家們把與癌癥發(fā)生相關(guān)的所有基因，都統(tǒng)稱為癌癥基因。但這些基因與癌癥的密切程度并不一樣，它們的致癌機(jī)理也各不相同。因此，科學(xué)家在對癌癥基因的界定上仍存在分歧。

另外，很多科學(xué)家對“癌癥基因”的叫法也并不認(rèn)同，認(rèn)為這個概念還很容易讓人誤解攜帶這類基因就會患上癌癥，癌癥是由它們引起的。事實上，很多癌癥基因在人體內(nèi)具有很重要的生物功能。它們只是在突變的情況下，才會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

上海交通大學(xué)一位不愿透露姓名的癌癥研究專家說：“當(dāng)前，對癌癥的研究似乎就只能是對癌細(xì)胞的研究，而對癌細(xì)胞的研究似乎就是對癌癥基因的研究。這種思路未必正確?！?/p>