難治性高血壓研究進(jìn)展

310013 南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院空勤療養(yǎng)區(qū) 趙瑞祥

難治性高血壓研究進(jìn)展

310013 南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院空勤療養(yǎng)區(qū) 趙瑞祥

目的 調(diào)查難治性高血壓的臨床應(yīng)用與進(jìn)展。方法 臨床調(diào)查、收集并閱讀資料，回顧難治性高血壓的形成與發(fā)展。結(jié)果 難治性高血壓病人由于缺乏或不適當(dāng)?shù)闹委?，?jīng)歷一個從輕度到中、重度高血壓的進(jìn)展過程，大小動脈重構(gòu)促進(jìn)高血壓進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)論 分析難治性高血壓的影響因素，采取有針對性的降壓治療方案，將會改變難治性高血壓的治療現(xiàn)狀。

難治性高血壓；研究；進(jìn)展

難治性高血壓(refractory hypertension,RH)，又稱抵抗性高血壓(resistant hypertension)或抗高血壓治療抵抗(resistant to antihyper tensive therapy)，是擺在所有臨床醫(yī)生面前的常見疾病，也是心血管醫(yī)生面臨的棘手問題之一。隨著人口老齡化和人群肥胖發(fā)生率的增加，難治性高血壓有逐漸升高趨勢。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，有效控制血壓可以使腦卒中發(fā)生率降低35%～45%，冠心病發(fā)生率降低20%～25%，心力衰竭發(fā)生率降低50%，血壓達(dá)標(biāo)是心血管疾病防治的基礎(chǔ)。因此，近年來難治性高血壓的基礎(chǔ)研究和臨床處理引起人們的高度關(guān)注[1,2]。

1 什么叫難治性高血壓

傳統(tǒng)將難治性高血壓定義為：高血壓患者的血壓在改善不良生活方式（如戒煙、限鹽、減重、增加運(yùn)動等）和經(jīng)過合理、全量、聯(lián)合使用三類降壓藥物（其中包括利尿劑）的治療后，仍然難以達(dá)到目標(biāo)血壓水平。一般認(rèn)為目標(biāo)血壓為：普通人群血壓＜18.7/12.0 kPa；單純收縮期高血壓的老年人在類似的處理后，收縮壓＜21.3 kPa；糖尿病微量蛋白尿患者＜17.3/12.0 kPa；尿蛋白每天＞1 g時，血壓應(yīng)＜16.7/10.0 kPa[2,3]。

2005年版中國高血壓防治指南指出，在應(yīng)用改善生活方式和至少3種抗高血壓藥物治療的措施持續(xù)3個月以上，仍不能將收縮壓和舒張壓控制在目標(biāo)水平時，稱為難治性高血壓[2]。

在過去30余年中，高血壓預(yù)防與治療有了巨大進(jìn)展，大量藥物問世，治療策略的改進(jìn)，早期與堅(jiān)持用藥等措施，使大多數(shù)高血壓能有效控制在18.7/12.0 kPa以下。但是，仍有相當(dāng)數(shù)量患者血壓未能獲得有效控制，其發(fā)生率伴隨著高血壓嚴(yán)重程度的增加而上升。目前認(rèn)為，難治性高血壓大約占高血壓人群5%以上，部分報(bào)告可高達(dá)15%以上[4]。難治性高血壓患者由于缺乏或不適當(dāng)?shù)闹委煟?jīng)歷一個從輕度高血壓到中、重度高血壓的進(jìn)展過程。因?yàn)榻祲簩p少中風(fēng)、心衰、腎功能不全、冠心病等有重要作用，而降壓獲益的關(guān)鍵是必需使血壓達(dá)到目標(biāo)，難治性高血壓患者血壓居高不下，將增加上述心腦腎血管病的危險(xiǎn)。

2 難治性高血壓的原因

高血壓患者大小動脈重構(gòu)，早期是一種適應(yīng)性的過程，但最終變?yōu)檫m應(yīng)不良和失代償，促進(jìn)高血壓的進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生。血壓控制不良已經(jīng)成為重大公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，臨床僅有29%～34%患者血壓得到有效控制[2]。其他大部分患者血壓水平均控制不理想，在老年人中表現(xiàn)更為明顯。臨床血壓不能達(dá)標(biāo)受多種因素影響，包括社會因素，如醫(yī)療衛(wèi)生保健體系不健全；患者因素，如缺少健康知識而對病情認(rèn)識不足和因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)無法承擔(dān)治療；醫(yī)務(wù)者的因素，如藥物聯(lián)合不當(dāng)，劑量不足。但研究顯示，降壓方案不合理可能是目前臨床血壓控制不良的主要原因。

一般認(rèn)為難治性高血壓可能的原因主要包括[2]：①未查出的繼發(fā)原因（特別重視阻塞性睡眠呼吸障礙）。②降壓治療依從性差。③仍在應(yīng)用升壓藥（口服避孕藥，腎上腺類固醇類、可卡因、甘草、麻黃等）。④改善生活方式失敗（體重增加，重度飲酒）。⑤容量負(fù)荷過重（利尿劑治療不充分，進(jìn)展性腎功能不全，高鹽攝入）。⑥假性難治性高血壓的原因常見為單純性診所（白大衣）高血壓和動脈硬化。⑦測量血壓方法有問題（患者上臂較粗時未使用較大的袖帶）。

3 難治性高血壓的診斷

3.1 診斷步驟 要通過詳盡病史采集，仔細(xì)體格檢查，常規(guī)實(shí)驗(yàn)檢查和一些有針對性特殊篩選檢查，對難治性高血壓作出整體評價，包括盡可能查明患者血壓控制不良的原因，目前血壓水平，評估靶器官損害和相關(guān)危險(xiǎn)因素。

詳盡病史采集應(yīng)包括：①相關(guān)病史?；颊叩膫€人史（重視生活習(xí)慣，飲食睡眠）；家族史；服藥史（重視非心血管用藥，如避孕藥，抗排斥藥）；其他病史，包括手術(shù)外傷史等。②血壓情況。高血壓發(fā)病時間，最高最低血壓及平素血壓水平，發(fā)作時伴隨癥狀，季節(jié)和晝夜血壓波動。降壓藥服用情況，降壓藥反應(yīng)和療效等。③靶器官的損害。有無心、腦、腎、眼、血管等重要靶器官的損害引起的相關(guān)癥狀。

仔細(xì)體格檢查包括：①血壓評價。2005年中國高血壓防治指南再次肯定了水銀柱血壓計(jì)袖帶聽診法是目前間接血壓測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并且對常規(guī)血壓測量作了規(guī)范。難治性高血壓患者盡可能平臥位測量四肢血壓，必要時同一肢體測量臥位、坐位和站立位血壓，同一肢體測量不同時間點(diǎn)的血壓。②重要靶器官損害的體征。主要包括心、腦、腎、視網(wǎng)膜損傷引起的相關(guān)體征。

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查是評價難治性高血壓患者的重要環(huán)節(jié)。所有患者必須常規(guī)檢查血尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖、血脂譜、心電圖和胸部X片。盡可能完成尿蛋白、血清C反應(yīng)蛋白檢查、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測、超聲心動圖、腹部超聲、頸動脈彩色多普勒和眼底檢查等。

有些患者根據(jù)需要還應(yīng)進(jìn)一步完成其他的相關(guān)檢查。如甲狀腺功能、立臥位血漿醛固醇/腎素活性比值(ARR)、血尿兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物、血尿17-羥17-酮測定、腎血管超聲或造影、雙腎和腎上腺或頭部CT或MRI、主動脈造影等影像學(xué)或有創(chuàng)性檢查，必要時行睡眠呼吸監(jiān)測，糖耐量試驗(yàn)，冠狀動脈造影等檢查。

3.2 合理評價各種檢查 常規(guī)檢查可以為難治性高血壓原因提供一些重要線索，如紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容增大時要考慮紅細(xì)胞增多癥。堿性尿、低血鉀伴代謝性堿中毒要注意排除原發(fā)性醛固醇增多癥。大量出汗，間歇性頭痛，心悸，體位性低血壓患者則要考慮嗜鉻細(xì)胞瘤。打鼾肥胖患者則要進(jìn)行睡眠監(jiān)測排除阻塞性睡眠呼吸障礙(OSA)。雙側(cè)血壓和脈搏不對稱者要排除主動脈縮窄。頸動脈和腹部動脈雜音或是已知其他部位血管病變的老年患者要明確是否存在腎血管病變等[2]。

血糖、血脂及體重指數(shù)計(jì)算可以了解患者的危險(xiǎn)因素。研究均顯示，肥胖與降壓藥數(shù)目相平行，超重患者對于降壓藥物反應(yīng)明顯不如正常體重患者，而且血壓難以達(dá)標(biāo)[5]。糖尿病患者對降壓藥很容易發(fā)生藥物抵抗，常需要多種降壓藥聯(lián)合使用才能達(dá)標(biāo)[6]。OSA是肥胖常見的結(jié)果，也是難治性高血壓的病因，而且在難治性高血壓患者中發(fā)病率很高。在一項(xiàng)難治性高血壓的研究中，有83%的患者被診斷為OSA[7]。

常規(guī)心電圖診斷的左心室肥厚與難治性高血壓直接相關(guān)[8]，研究顯示有心肌勞損也與難治性高血壓有明顯相關(guān)[9]。左心室肥厚常預(yù)示著更難血壓達(dá)標(biāo)，但尚沒有證據(jù)證實(shí)左心室肥厚是高血壓的結(jié)果，還是難治性高血壓的一個獨(dú)立作用因素。

隨著腎功能的減退，血壓控制也更加困難。傳統(tǒng)認(rèn)為血肌酐≤133 μmol腎功能正常，這一標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不能正確反映腎功能，對于所有難治性高血壓患者，我們都應(yīng)該利用MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(GFR)[10]。

3.3 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測應(yīng)用 國內(nèi)動態(tài)血壓正常值標(biāo)準(zhǔn)：24 h平均值＜17.3/10.7 kPa，白 晝平均 值＜18.0/11.3 kPa，夜間平均值＜16.7/10.0 kPa。正常情況下，夜間血壓均值比白晝血壓值低10%～15%[2]。

24 h動態(tài)血壓監(jiān)測可以將白大衣高血壓從真正的難治性高血壓中區(qū)別開來，對于反復(fù)診斷高血壓而沒有任何靶器官損害的患者應(yīng)該考慮進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，排除白大衣高血壓。實(shí)際上，約有1/3貌似難治性高血壓是白大衣高血壓。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測還可以用來觀察晝夜血壓波動，正常情況下，夜間10%～15%的血壓下降，我們稱之為杓形。動態(tài)血壓水平與靶器官損害有明顯的相關(guān)性。非杓形血壓多見于老年人和有睡眠呼吸障礙的患者，其更容易出現(xiàn)左室肥厚和心肌缺血，心臟猝死和心肌梗死的心血管風(fēng)險(xiǎn)也是明顯增加的[11]。

4 難治性高血壓的處理原則

難治性高血壓的治療除要盡量使血壓控制到目標(biāo)水平外，還要最大限度地降低心血管發(fā)病和死亡總危險(xiǎn)。這就要求在提高患者依從性基礎(chǔ)上，改善生活方式，制定合理降壓方案，個體化實(shí)施靶器官保護(hù)措施。

4.1 健康教育和提高患者依從性 提高長期治療的依從性和持續(xù)性，這是治療頑固性高血壓的關(guān)鍵。加強(qiáng)健康教育，提高患者對高血壓及其長遠(yuǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識。臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)與患者的溝通，說明藥物相關(guān)副作用，建立隨訪機(jī)制，督導(dǎo)患者堅(jiān)持治療，適時調(diào)整降壓方案。在治療方案的選擇上，應(yīng)該在合理聯(lián)合用藥基礎(chǔ)上，選用效價比較高的藥物，降低治療費(fèi)用。盡量使用長效和復(fù)方制劑，簡化治療方案。

4.2 生活方式干預(yù) 生活方式改善對血壓有良好控制作用。限鹽到24 h尿鈉排泄低于100 mmol/L以下時，能使血壓下降0.3/1.1 kPa；限酒可以下降0.3/0.5 kPa；有氧運(yùn)動，如快步行走可以下降0.5/1.2 kPa[12]。這些數(shù)字看起來并不起眼，但長期和綜合作用卻有重要意義，同時生活方式的控制還能增強(qiáng)藥物降壓效果。因此，要教育患者保持正常體重，盡量將體重指數(shù)控制在25 kg/m2以下。限制鈉鹽攝入，每日食鹽量不宜超過5 g，有腎臟疾病的應(yīng)控制在3 g以下。戒煙限酒，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少脂肪類攝入，適量補(bǔ)充富含鈣和鉀鹽的蔬菜。規(guī)律適量有氧運(yùn)動。情緒穩(wěn)定，生活規(guī)律，保持良好工作和生活環(huán)境。

4.3 病因治療 對繼發(fā)性高血壓，治療的基礎(chǔ)是解除病因，在病因解除后許多患者血壓可以保持正常，達(dá)到治愈目的。腎臟或腎血管疾病，可以依據(jù)病情選擇動脈成形術(shù)，手術(shù)血運(yùn)重建，腎移植，腎切除和藥物治療。醛固酮增多癥可以行手術(shù)治療或是選擇醛固酮拮抗劑和長效鈣離子拮抗劑。嗜鉻細(xì)胞瘤可以手術(shù)治療或是選擇α受體阻滯劑降壓治療。皮質(zhì)醇增多癥可以行手術(shù)、放射和藥物根治病變。主動脈縮窄患者采用血管手術(shù)方法。OSA患者可以行手術(shù)治療或是持續(xù)氣道正壓通氣治療。

4.4 制定合理降壓方案 降壓方案不合理，主要表現(xiàn)為藥物聯(lián)合不夠或是劑量不足。首選降壓藥應(yīng)具備的條件：①作為單一降壓治療藥物有效率高。②長效，每日服用一次，調(diào)整劑量次數(shù)少。③副作用小，特別當(dāng)小劑量服用時。④對血糖血脂和腎功能影響小。⑤長期服用能夠降低血管風(fēng)險(xiǎn)。⑥效價比較高等。聯(lián)合降壓的原則為：①盡可能使用最低劑量，特別當(dāng)利尿劑是其中一個組成時。②選用能增大降壓效應(yīng)的藥物。③選用能相互減少副作用的降壓藥聯(lián)合。④選擇能夠聯(lián)合起協(xié)同作用的降壓藥。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機(jī)理、副作用和患者血壓情況和其他伴隨疾病?，F(xiàn)在，市場上也有一些固定配方的復(fù)方制劑，服用方便，有利于提高患者依從性。

難治性高血壓較好的聯(lián)合是在利尿劑基礎(chǔ)上，加用轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑。對于難治性高血壓患者究竟采用什么治療方案最佳，尚沒有大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究。目前推薦以利尿劑治療為主的方案主要是依據(jù)病理生理基礎(chǔ)和臨床經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)榇蠹s有60%的難治性高血壓患者有容量負(fù)荷過重[12]。因此，在腎功能正常的患者使用雙氫克尿塞有較好效果。腎功能異常[血肌酐133 μmol/L（1.5 mg/dl）或尿蛋白＞300 mg/24 h]時，可選擇襻利尿劑。

4.5 依據(jù)血壓控制情況，個體化調(diào)整方案 難治性高血壓患者對降壓藥往往有一定的抵抗作用，而且由于其高心血管風(fēng)險(xiǎn)，常常伴隨其他疾病，因此在治療的過程中，要監(jiān)測血壓水平，關(guān)注靶器官的保護(hù)，觀察藥物的副作用，適時調(diào)整用藥方案。

總之，難治性高血壓是臨床上常見的問題，應(yīng)該指出的是，基層單位醫(yī)生在處理高血壓患者時，如果血壓控制不良，應(yīng)把患者轉(zhuǎn)至高血壓專科進(jìn)行病因診斷和治療。在所有努力失敗后，在進(jìn)行嚴(yán)密觀察下停用現(xiàn)有降壓藥，重新開始應(yīng)用一種新的簡單的治療方案可能有助于打破這種惡性循環(huán)。

1 Daniel A.Aldosterone and the vasculature:mechanisms mediating resistant hypertension.J Clin Hypertens,2007,9(Suppl 1):13-18

2 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（2005年修訂版）.高血壓雜志，2005，134(增刊):2-41

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9 Salles G,Cardoso C,Noguiera AR,et al.Importance of electrocardiographic strain pattem in patients with resistant hypertension. Hypertension,2006,48：437-442

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12 Moser M,Setaro JF.Resistant of difficult-control hypertension. N Engl J Med,2006,355:385-392

Objective To investigate clinic application and development of the refractory hypertension (RH).Methods Through the clinical investigation,collection and review of data,the pathogenesis and progress of RH were reviewed retrospectively.Results RH was a progressive process from mild hypertension to moderate,severe hypertension due to absence or inadequate treatment in patients with hypertension.The large and small artery remodeling accelerated the progression of hypertension and complication.Conclusion Careful,systematic evaluation of patients with RH should identify condition and mechanisms of hypertension to targeted therapy.If a depressor plan of aiming at the causes of RH is adopted,the treatment condition of RH should be changed.

Refractory hypertension;Research;Progress

1005-619X（2009）01-0087-04

2008-06-21）