曾　東　余文林　胡志奇

[摘要]轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）屬于TGF-β超家族，在毛囊發(fā)育過程中，TGF-β1、TGF-β2及其受體在毛囊中的表達(dá)具有部位和毛發(fā)生長周期的特異性，且有多種信號途徑參與TGF-β對毛囊生長發(fā)育的調(diào)控，TGF-β轉(zhuǎn)基因或基因敲除鼠的研究也證實(shí)TGF-β相關(guān)信號是毛囊發(fā)育所必需的。表明TGF-β在毛囊發(fā)生發(fā)育和周期性循環(huán)中起到十分重要的作用。本文就TGF-β在毛囊發(fā)育和生長周期中的作用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]TGF-β；毛囊；生長周期

[中圖分類號]Q813.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[文章編號]1008-6455（2009）02-0255-04

The effect of transforming growth factor β on the growth and development of hair follicle

ZENG Dong1，YU Wen-lin1，HU Zhi-qi2

(1.Department of Plastic Surgery, Guangzhong General Hospital of Guangzhou Military Region，Guangzhou 510010, Guangdong, China; 2. Department of plastic surgery, Nanfang Hospital, Nanfang Medical university, Guangzhou 510515, Guangdong, China)

Abstract： Transforming growth factor beta (TGF-β）belongs to the TGF-β superfamily. During the development process of hair follicle, TGF-β1, TGF-β2 and their receptors were locationally and cyclically specifically expressed in hair follicles, and multiple signalling pathways were proved to be involved in regulating the growth and development of hair follicle. Studies of transgene or gene knockout of TGF-β also confirmed that TGF-β related signalling was necessary for hair follicle development. It is indicated that TGF-β may play an important role in hair development and cycle. Here, we review the effectiveness of TGF-β in hair development and cycle.

Key words: transforming growth factor; hair follicle; growth cycle

毛發(fā)的生長周期主要分為3個時(shí)期，即生長期、退行期和靜止期。毛發(fā)的發(fā)育和周期性生長受很多因素和因子的控制，如Wnt、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子（TNF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）及Sonic hedgehog（shh）等，是一個復(fù)雜而有序的循環(huán)過程。其中，TGF-β是目前研究較多且對毛囊發(fā)育比較重要因子之一，對調(diào)控毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生和周期性循環(huán)起著非常重要的作用，本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于TGF-β影響毛囊生長發(fā)育的有關(guān)研究現(xiàn)狀作一綜述。

1TGF-β超家族

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族由大量結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽生長因子組成，包括TGF-β、激活素(activin)/抑制素(inhibin)家族、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和米勒抑制物(mullerian- inhibiting substance)家族等幾大類[1-2]。其中，TGF-β可由多種細(xì)胞分泌，具有多重生物學(xué)作用，廣泛存在于動物正常組織細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化、細(xì)胞死亡或凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)形成、生長發(fā)育、機(jī)體免疫、損傷修復(fù)和腫瘤形成等多種生理及病理過程。

2TGF-β及其受體TGF-βR

TGF-β最初發(fā)現(xiàn)于1978年。哺乳動物中TGF-β包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3個亞型，均以無活性的形式合成與分泌?；罨暗腡GF-β由TGF-β同源二聚體、潛在相關(guān)性多肽和潛在TGF-β結(jié)合蛋白三部分組成[3]。這種非活化狀態(tài)的TGF-β需要經(jīng)過酸性環(huán)境處理或經(jīng)纖維蛋白溶酶、尿激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、血小板反應(yīng)素等蛋白酶的裂解作用才能成為具有生物學(xué)活性的TGF-β?；罨腡GF-β1由兩個二硫鍵相連的同源二聚體組成，每個單體由l12個氨基酸組成，分子量25 000[4]。一旦TGF-β被活化，就具備與細(xì)胞表面受體結(jié)合、啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力。

TGF-β1是多功能細(xì)胞因子，對大多數(shù)細(xì)胞的生長具有抑制效應(yīng)，對少數(shù)細(xì)胞具有誘導(dǎo)增殖的作用。具體效應(yīng)主要取決于細(xì)胞的類型、來源、分化狀態(tài)和實(shí)驗(yàn)條件。研究表明，TGF-β1對上皮細(xì)胞具有較明顯的抑制作用；對成纖維細(xì)胞或其他間葉組織來源的細(xì)胞具有明顯的刺激作用，可增加膠原合成，促進(jìn)組織修復(fù)、傷口愈合和腫瘤生長[5]。

TGF-β受體（transforming growth factor-β receptor，TGF-βR）分為TGF-βRI、TGF-βRⅡ和TGF-βRⅢ 3型。TGF-β主要通過膜表面的TGF-βR1及TGF-βR2發(fā)揮生物學(xué)作用。TGF-βRI和TGF-βRⅡ?qū)儆诳缒ぬ堑鞍祝⒘杏诩?xì)胞膜上，均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。其中胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，胞外區(qū)富含半胱氨酸殘基。TGF-βRI又稱為激活素受體樣激酶（activin receptor-like kinase，ALKs），通常在病理因素的誘導(dǎo)下表達(dá)。其激酶區(qū)富含絲氨酸/蘇氨酸殘基的區(qū)域稱GS區(qū)，以配體依賴的形式發(fā)生磷酸化。哺乳動物TGF-βRI有7種亞型，不同亞型介導(dǎo)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致不同的生物學(xué)效應(yīng)，其中ALK-5及ALK-1在TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用[6]。TGF-βRⅡ在絕大多數(shù)正常組織中表達(dá)，可不依賴配體而發(fā)生磷酸化。TGF-βRⅢ為β聚糖及相關(guān)的endoglin，是一個錨著蛋白多糖，無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)，為非信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。TGF-βRⅢ雖不直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但間接調(diào)節(jié)TGF-β的作用，使TGF-β高親和力結(jié)合于Ⅱ型受體[7]。

3TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

TGF-β必須與靶細(xì)胞表面高親和力的受體結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。圖1簡要概括了TGF-β受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[8]。TGF-β在TGF-βR3和Endoglin參與下結(jié)合并激活TGF-βR2后，募集TGF-βR1使其與TGF-βR2形成四聚體，進(jìn)一步激活TGF-βR1。四聚體受體被激活后，繼續(xù)活化Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或Ras-絲裂原激活蛋白激酶（Ras-Mitogen-Activated Protein Kinase，Ras-MAPK）途徑等通路。

3.1Smad依賴性途徑

3.1.1 Smad蛋白是在脊椎動物、昆蟲和線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子家族。Smad的命名源于最早發(fā)現(xiàn)的兩種蛋白：果蠅的Mad蛋白以及線蟲的Smad蛋白。所有Smads分子由氨基端和羧基端高度保守的MH1和MH2結(jié)構(gòu)域和中間富含脯氨酸的間隔區(qū)L（Linker）等三部分組成。氨基端的MH1域可與DNA的CAGAC序列結(jié)合，羧基端的MH2域可與轉(zhuǎn)錄輔助激活蛋白或輔阻遏物相互作用，是Smad的功能區(qū)。羧基端還含有保守的磷酸化位點(diǎn)SSXS基序，可與TGF-βR直接作用。中間的L間隔區(qū)有多個磷酸化位點(diǎn)，可被ERK磷酸化失活，是Smad的負(fù)調(diào)控區(qū)。Smads至少有8個成員，即Smad1～8。Smad2、Smad4、Smad7基因位于18q21染色體上，而Smad3、Smad6基因位于15q21～22染色體上。

3.1.2 根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和功能，Smads可分為三類：①受體調(diào)節(jié)型Smads（R-Smads）：包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8。R-Smads與信號通路的特異性有關(guān)，Smad1、5、8主要由骨形成蛋白激活，Smad2、3則由TGF-β、激活素激活。Smad3被認(rèn)為是最重要的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[9]；②通用調(diào)節(jié)型Smad（Co-Smad），即Smad4，是和R-Smads結(jié)合的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；③抑制型Smads（I-Smads）：包括Smad6和Smad7。I-Smads作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，可牢固結(jié)合TGF-R1，抑制R-Smads被TGF-βR1磷酸化[10]和隨后的R-Smads/Smad4異源復(fù)合物核內(nèi)轉(zhuǎn)移。Smad7的研究較多，Smad7過表達(dá)可以抑制TGF-β的作用[11]。Smad介導(dǎo)的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括：①受體復(fù)合物形成：TGF-β與細(xì)胞膜表面的TGF-βRⅡ結(jié)合，TGF-βRⅡ自身磷酸化，進(jìn)一步磷酸化激活TGF-βRI，形成TGF-β/TGF-βR I/TGF-βRⅡ受體復(fù)合物；②轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成：受體復(fù)合物形成后，TGF-βR I特異性地識別Smad2/Smad3，其絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶磷酸化Smad2/Smad3蛋白，使Smad2/Smad3與TGF-βRⅠ分離，與Smad4形成Smad2/Smad3/Smad4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，轉(zhuǎn)入核內(nèi)；③目的基因的轉(zhuǎn)錄：在核內(nèi)，轉(zhuǎn)錄復(fù)合物直接與含有Smad結(jié)合元件的靶DNA結(jié)合，引起靶基因轉(zhuǎn)錄，或者與其他DNA結(jié)合蛋白（如激活蛋白1）相互作用，間接結(jié)合DNA，調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄[2]。

3.2非Smad依賴性途徑：研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β活化激酶通路是另外一條研究較多的途徑。該途徑與TGF-β-Smad途徑存在著協(xié)同作用[12]。MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸(Ser)/蘇氨酸（Thr）蛋白激酶，主要有3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：細(xì)胞外信號調(diào)控（extracellular signal-regulated kinase,ERK）通路、c-jun氨基末端激酶（JNK）和p38-MAPK激酶。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路采用高度保守的三級激酶級聯(lián)傳遞信號：胞外刺激通過某些環(huán)節(jié)使MAPK激酶的激酶（MAP Kinase kinase kinase, MKKK）激活，轉(zhuǎn)而激活MAPK激酶（MAPKinase kinase，MKK）；然后通過對蘇氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）雙位點(diǎn)磷酸化激活MAPK。另外，TGF-βR也能夠活化PI3-激酶和蛋白磷酸酶2A。相對于Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，非Smad介導(dǎo)TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還不甚清楚，還有待進(jìn)一步研究[13]。

4TGF-β家族信號在毛囊生長中的重要作用

4.1TGF- β1通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡控制毛囊向退行期轉(zhuǎn)變：在成熟毛囊中，TGF-β1 mRNA表達(dá)于內(nèi)毛根鞘，TGF-β2 mRNA表達(dá)于末端上皮，而TGF-β3表達(dá)于外毛根鞘鄰近區(qū)[14-15,8]。Foitzik等[15]比較了TGF-β1基因敲除小鼠和野生型小鼠毛囊生長周期的差異，結(jié)果TGF-β1敲除小鼠生長期向退行期的轉(zhuǎn)變明顯延遲，毛球中可見許多增殖活性細(xì)胞（Ki-67核抗原陽性），未見凋亡細(xì)胞（TUNEL陽性），而野生型小鼠毛球中只有少量的增殖細(xì)胞但有大量的凋亡細(xì)胞。另外，給小鼠背部皮膚局部注射TGF-β1，毛囊提前進(jìn)入退行期。因此，TGF-β1通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)小鼠毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變。

Inui等[16]將雄激素受體的真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞，再將之與角質(zhì)形成細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)雄激素能夠上調(diào)共培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞合成與分泌TGF-β1，后者顯著抑制了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，TGF-β1的中和抗體能夠?qū)剐奂に貙才囵B(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的生長抑制作用。所以，TGF-β1可能參與了雄激素性脫發(fā)的發(fā)生，即雄激素通過誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞表達(dá)TGF-β1而抑制毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。

最近的研究發(fā)現(xiàn)毛囊細(xì)胞表達(dá)TGF-β1還與表皮的修復(fù)有關(guān)[17]，這些研究表明TGF-β的信號傳導(dǎo)不僅控制著毛囊生長退行期起始，而且還參與很多其他生理活動，是一個極其復(fù)雜的過程。

4.2TGF-β2通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡促進(jìn)毛囊向退行期轉(zhuǎn)變：Soma等[18-19]發(fā)現(xiàn)退行期TGF-β2、TGF-βRⅡ和TUNEL陽性共同在上皮柱中表達(dá)[19]，TGF-β2可以抑制體外培養(yǎng)的人頭皮毛囊毛干的延長，誘導(dǎo)毛囊發(fā)生退行期樣的形態(tài)學(xué)改變，用TGF-β的中和抗體可以對抗TGF-β2抑制毛囊生長的作用。胎球蛋白具有 TGF-β受體樣配體結(jié)合域，可以作為一種TGF-β拮抗劑，當(dāng)在含有TGF-β的培養(yǎng)系統(tǒng)中加入胎球蛋白時(shí)，毛發(fā)的生長也顯著加快[19]。

為了進(jìn)一步闡明TGF-β2誘導(dǎo)毛囊退行性變的分子機(jī)制，Tsuji等[20]在體外培養(yǎng)的人毛囊中加入TGF-β2，培養(yǎng)2天后檢測活化的caspase-3和caspase-9的表達(dá)，結(jié)果活化的caspase-3和caspase-9表達(dá)在外毛根鞘的外層細(xì)胞和毛球下段具有分裂增殖能力的毛母質(zhì)細(xì)胞中，而對照組毛囊僅很少的細(xì)胞呈陽性染色，并且在TGF-β2作用的毛囊中TUNLE陽性細(xì)胞和活化的caspase-3陽性細(xì)胞互相重疊。Hibino等[8]分析了在TGF-β2作用下毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞基因表達(dá)的差異，結(jié)果在所測定的8000多種基因中，有400多種基因的表達(dá)發(fā)生了改變，其中caspase-3和caspase-9表達(dá)增加，而caspase-8表達(dá)減少。由于caspase-9介導(dǎo)內(nèi)源性途徑的細(xì)胞凋亡，而caspase-8介導(dǎo)外源性途徑的細(xì)胞凋亡，TGF-β2可能通過內(nèi)源性的細(xì)胞凋亡途徑引起毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。因此推斷TGF-β2可能通過活化caspase網(wǎng)絡(luò)而誘導(dǎo)毛囊上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡而誘導(dǎo)毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變，從而抑制毛發(fā)的生長。在左旋肉堿酒石酸鹽促進(jìn)人類毛囊生長的實(shí)驗(yàn)中[21]，研究者通過免疫組化檢測到了皮膚乳頭的TGF-β2以及外毛根鞘的TGF-β2受體的下調(diào)，凋亡活性的檢測也表明caspase 3 和7的活性下降，進(jìn)一步間接表明TGF-β2通過凋亡來抑制毛囊的生長。

此外，最近也發(fā)現(xiàn)很多其他因子通過影響TGF-β2的表達(dá)來調(diào)控毛囊的生長。在神經(jīng)調(diào)理素控制人類毛發(fā)生長的實(shí)驗(yàn)中[22]，研究者發(fā)現(xiàn)，腦來源的神經(jīng)調(diào)理因子(BDNF)及其高親和力受體TrkB的表達(dá)是毛囊生長周期依賴性的，BDNF可以顯著抑制毛囊生長，定量PCR表明這種抑制作用可能是通過促進(jìn)TGF-β2的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。該小組還發(fā)現(xiàn)p75神經(jīng)調(diào)理素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也是通過控制TGF-β2 的表達(dá)來調(diào)控毛囊退行期的起始[23]。

同樣，F(xiàn)oitzik等[24]和Ito等[25]分別發(fā)現(xiàn)全反式維A酸和γ-干擾素(IFN-γ)與BDNF的作用相似，至少TGF-β2也在某種程度上介導(dǎo)了由全反式維A酸和IFN-γ引起的人頭皮毛囊向退行期的轉(zhuǎn)變。據(jù)此，TGF-β2作為BDNF、全反式維A酸和IFN-γ的下游分子，對毛囊的生長和周期性循環(huán)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

4.3Smad信號調(diào)節(jié)毛囊的生長周期：由于Smads是TGF-β超家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要中介，雖然Smad并不局限于傳導(dǎo)TGF-β超家族的信號，但研究Smads的功能仍有助于部分了解TGF-β家族在毛囊生發(fā)中的作用。在所有Smad中，只有角質(zhì)細(xì)胞中Smad4的丟失或Smad7的過表達(dá)才會出現(xiàn)表皮的異常發(fā)育以及毛囊的異常生長和發(fā)育。Smad4主要通過介導(dǎo)BMP信號從而影響毛囊的分化，而Smad7通過阻斷TGF-β/Activin/BMP途徑和通過抑制WNT/鈣緊張素（β-catenin）信號而明顯影響毛囊的分化和發(fā)育[26]。雖然Smad4對于Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必需的，但是也有報(bào)道抑制Smad4仍能檢測到R-Smad的轉(zhuǎn)錄活性，在沒有Smad4的情況下，Smad2和3仍能入核與靶基因結(jié)合，其機(jī)制可能是通過核內(nèi)蛋白TIF1-γ的作用[27]，這也說明TNF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)另有通路，也預(yù)示著毛囊生長發(fā)育調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性。

對于Smad作用的研究主要是通過基因敲除小鼠或轉(zhuǎn)基因小鼠來探討的，Smad4基因敲除小鼠阻斷了毛囊的分化和周期性更替，表現(xiàn)為漸進(jìn)性的毛發(fā)脫落。此外，突變小鼠皮膚的基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和表皮增殖加速，也影響了周期素依賴的激酶抑制劑p21的表達(dá)，并且其皮膚還出現(xiàn)了鱗狀細(xì)胞癌[28]。國內(nèi)科學(xué)家也觀察到了類似的現(xiàn)象。由于Smad4突變的毛囊不能及時(shí)進(jìn)行程序性的生長中期樣改變而表現(xiàn)出漸進(jìn)性脫發(fā)，對Smad4 和TGF-β調(diào)節(jié)的表皮細(xì)胞特異性磷酸酶（PTEN）基因的同時(shí)敲除的小鼠則表現(xiàn)出毛發(fā)的加速脫落以及皮膚腫瘤的形成，表明Smad4 和PTEN的協(xié)同調(diào)節(jié)表皮的增殖和分化作用，甚至與某些皮膚腫瘤有重要的關(guān)系[29]。這些都間接表明了TGF-β信號對毛囊生長的重要調(diào)節(jié)作用以及對細(xì)胞周期和細(xì)胞分化都有重要影響。

總之，已證實(shí)TGF-B對毛囊有直接的作用，是毛囊生長發(fā)育過程中不可缺少的信號，并在調(diào)控毛囊生長周期中起著重要作用。TGF-β可能通過促進(jìn)毛囊細(xì)胞凋亡和抑制毛囊細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生發(fā)育和生后毛囊的周期性循環(huán)，參與雄激素性脫發(fā)的發(fā)生和發(fā)展，介導(dǎo)其他因素和因子對毛囊生長發(fā)育的影響。鑒于TGF-β超家族成員的復(fù)雜性以及對其信號傳導(dǎo)的兩條通路的研究尚未完全明確。因此，對于TGF-β如何調(diào)節(jié)毛囊生長發(fā)育的確切機(jī)制仍不清楚，是未來研究的重點(diǎn)問題。

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[收稿日期]2008-11-20[修回日期]2009-1-8

編輯/張惠娟