賀淑琴　尤　紅

摘 要：rt-PA是重組組織型纖溶酶原激活劑，經(jīng)過(guò)數(shù)年的臨床試用和多個(gè)中心的臨床試驗(yàn)，顯示該藥具有很廣泛的應(yīng)用前景?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該藥在急性缺血性腦卒中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：重組組織型纖溶酶原激活劑；急性缺血性腦卒中；溶栓

中圖分類號(hào)：R743文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）02-0132-02

對(duì)于急性缺血性腦血管病急性期的治療，有很多不同的觀點(diǎn)?？傮w而言，對(duì)急性缺血性腦卒中除了阿斯匹林有微小的治療作用［1］外，臨床處理以支持治療為主。急性缺血性腦卒中rt-PA溶栓治療已成為現(xiàn)階段療效評(píng)價(jià)的焦點(diǎn)。通過(guò)近幾年歐美國(guó)家的多個(gè)中心的臨床試驗(yàn)，顯示該藥可能具有很廣泛的應(yīng)用前景。

1 rt-PA溶栓的機(jī)理

急性缺血性腦卒中溶栓治療的理論依據(jù)為缺血周圍存在半暗帶假設(shè)，即由于血管內(nèi)原因或血管本身原因造成血管閉塞而致供血區(qū)域的腦組織中心發(fā)生完全性壞死，而周邊腦組織因側(cè)枝循環(huán)的原因，損害可能為可逆性的，是可以挽救性的腦組織，因而早期使血循環(huán)重塑或血管再通就顯得非常重要。

2 動(dòng)脈溶栓的現(xiàn)狀

動(dòng)脈溶栓（定義為超選擇性血管內(nèi)閉塞部位的比鄰或血栓內(nèi)給藥）盡管能夠提供神經(jīng)血管或再通的影像資料，但是設(shè)備和導(dǎo)管要求復(fù)雜，技術(shù)難度較高，操作需要技術(shù)熟練的醫(yī)生進(jìn)行，另外由于血管內(nèi)治療準(zhǔn)備時(shí)間及溶栓過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)，相比靜脈溶栓可能延長(zhǎng)了有效的治療時(shí)間窗?；谝豁?xiàng)北美的動(dòng)脈溶栓臨床3期PROACT II［2］(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II)的研究結(jié)果，動(dòng)脈溶栓并未獲得美國(guó)FDA 臨床4期使用。

3 rt-PA在歐美國(guó)家的臨床3期研究結(jié)果

另一項(xiàng)（美國(guó)）國(guó)家神經(jīng)疾病與腦卒中研究所(NINDS)rt-PA腦卒中研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果［3］，即腦卒中患者于神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)rt-PA治療結(jié)果（病例數(shù)624例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）。①24h時(shí)使用National Institutes of Healthstroke scale (NIHSS) 結(jié)果評(píng)價(jià)在基線值（base-line values）進(jìn)步4點(diǎn)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果治療組和對(duì)照組無(wú)顯著差異；②在3 個(gè)月時(shí)使用4項(xiàng)（Barthel index， modified Rankin scale， Glasgow outcome scale， and NIHSS.）結(jié)果評(píng)價(jià)顯示至少30%的治療組患者殘疾減輕或無(wú)殘疾；③癥狀發(fā)生后36h內(nèi)治療組癥狀性顱內(nèi)出血為6.4%，對(duì)照組僅為0.6%，P<0.001；④3 個(gè)月時(shí)的病死率治療組為17%，對(duì)照組為21%，P=0.30。1996年rt-PA對(duì)急性缺血性腦卒中于神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)治療，適應(yīng)癥以NINDS入選患者為標(biāo)準(zhǔn)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)備案登記使用。之后加拿大、南非等國(guó)家也開始實(shí)行該項(xiàng)治療。1995年與NINDS結(jié)果幾乎同時(shí)發(fā)表的 ECASS-1(European CooperativeAcute Stroke Study)［4］( 病例數(shù)620例，劑量1.1mg/kg，最大劑量100mg)以意向治療（intention to treat）為主要評(píng)價(jià)結(jié)果，得出患者于神經(jīng)癥狀發(fā)生后6h 內(nèi)rt-PA 治療的陰性結(jié)果，和ECASS-2［5］（病例數(shù)800例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以Modified Rankin Scale法為主要評(píng)價(jià)結(jié)果指標(biāo)，于90d時(shí)不論神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)或3~6h內(nèi)治療均為陰性結(jié)果。ATLANTIS(Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke)［6］（病例數(shù)613例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以NIH Stroke Scale (NIHSS) score≤1為主要評(píng)價(jià)結(jié)果，在30d和90d時(shí)以Barthel Index， modified Rankin scale， and GlasgowOutcomeScale為次要評(píng)價(jià)結(jié)果（含嚴(yán)重副反應(yīng)），神經(jīng)癥狀發(fā)生后5h內(nèi)rt-PA 治療結(jié)果為：主要評(píng)價(jià)結(jié)果P=0.65，次要評(píng)價(jià)結(jié)果均無(wú)差異，而癥狀性腦內(nèi)出血為治療組7.0%，對(duì)照組1.1%，P<0.001。無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血為治療組11.4%，對(duì)照組4.7%，P=0.004。致死性顱內(nèi)出血為治療組3.0%，對(duì)照組0.3%，P=0.001。90d時(shí)的病死率治療組為6.9%，對(duì)照組為11.0%，P=0.09。以上均為rt-PA對(duì)急性缺血性腦卒中臨床3期研究的結(jié)果，加上其它一些小樣本研究，Cochrane對(duì)急性腦卒中溶栓的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)［7］所含蓋的隨機(jī)雙盲對(duì)照病例已達(dá)5 000列。然而，由于樣本異質(zhì)性存在，可信區(qū)間較大，療效會(huì)因?yàn)槿芩赡茉黾影Y狀性和致死性顱內(nèi)出血而抵消。

4 臨床4期使用情況

適應(yīng)癥一般以NINDS入選患者為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參照ECASS-2 的CT剔除患者標(biāo)準(zhǔn)，即CT下低密度區(qū)大于中動(dòng)脈供血區(qū)域的1/3。一項(xiàng)加拿大的研究，病例數(shù)1 135例 ( Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study)顯示療效及總的癥狀性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當(dāng)；另一項(xiàng)美國(guó)的研究病例數(shù)389例(the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke)，同樣顯示療效及總的癥狀性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當(dāng)。一項(xiàng)Meta評(píng)價(jià)［8］對(duì)13項(xiàng)開放性（其中10項(xiàng)為前瞻性研究，病例數(shù)2 529例）研究顯示，療效與總的癥狀性和致死性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當(dāng)。最高的癥狀性腦內(nèi)出血報(bào)道為15.7%［9］。2002年底歐洲在嚴(yán)格的適應(yīng)癥基礎(chǔ)上獲準(zhǔn)備案登記使用，并將所有病例納入一項(xiàng)研究計(jì)劃SITS-MOST(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study)，至2004年8月已經(jīng)納入病例1 687例，結(jié)果尚未報(bào)道。

5 rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)癥的選擇問(wèn)題

臨床使用的經(jīng)驗(yàn)表明在3h內(nèi)的頭CT下低密度區(qū)大于中動(dòng)脈供血區(qū)域的1/3可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)的高血糖及糖尿病可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，使用rt-PA靜脈溶栓的經(jīng)驗(yàn)可能降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，高血壓是否可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)不肯定，兒童和高齡患者資料缺乏。

6 存在的問(wèn)題

目前臨床使用遲滯的原因可能包括對(duì)療效的持續(xù)疑問(wèn)，rt-PA在治療中所有導(dǎo)致死亡的原因不完全清楚，溶栓是否治療增加癥狀性和致死性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)也不完全清楚。3h內(nèi)rt-PA 治療窗在臨床實(shí)際工作中時(shí)間過(guò)短，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)超過(guò)3h治療窗。估計(jì)近年來(lái)美國(guó)在3h治療窗內(nèi)僅有1%的急性缺血性腦卒中的患者接受了rt-PA治療。在CT下的靜脈溶栓由于是基于患者臨床癥狀的方式進(jìn)行的，因而不可避免地使部分TIA和RIND患者誤用。高性能的MR已經(jīng)能在20min內(nèi)完成病例的篩選，提高了診斷的準(zhǔn)確性，業(yè)已在世界許多醫(yī)療中心應(yīng)用。多個(gè)對(duì)于3h以外的靜脈溶栓試驗(yàn)正在世界許多醫(yī)療中心進(jìn)行，但是利用播散加權(quán)像和彌散加權(quán)像之差來(lái)確定缺血半暗帶是否存在可挽救性腦組織的問(wèn)題仍有爭(zhēng)論。

參考文獻(xiàn)：

［1］Chen ZM， Sandercock P，Pan HC，et al.Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke : Acombined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroketrial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and ISTcollaborative groups［J］.Stroke， 2000 Jun，31(6):1240-1249.

［2］ Kase CS， Furlan AJ， Wechsler LR， et al.Cerebral hemorrhage after intra-arterial thrombolysis for ischemic stroke: the PROACT II trial［J］.Neurology，2001，57(9):1603-1610.

［3］ Thr National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PAStroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke［N］. EnglJ Med， 1995，333:1581-1587.

［4］ Hacke W，Kaste M，F(xiàn)ieschi C，et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke［J］. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA， 1995，274(13):1017-1025.

［5］ Hacke W，Kaste M，F(xiàn)ieschi C，et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenousalteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II)［J］. Second European-AustralasianAcute，2004.

［6］ Clark WM， Wissman S，Albers GW，et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hoursaftersymptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial［J］. JAMA， 1999，282(21):2019-2026.

［7］ Wardlaw， J. M.， del Zoppo， G.， Yamaguchi， T.，et al. E Thrombolysis for acute ischaemic stroke (Cochrane Review)［J］.The Cochrane Library Issue，2003.

［8］ Graham GD. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a meta-analysis of safety data［J］. Ann Neurol，2002，52：524.

［9］ Katzan IL， Furlan AJ，Lioyd LE， et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: the Cleveland area experience［J］. JAMA，2000，283(9):1151-1158.

（責(zé)任編輯：姜付平）