嚴重鈣化股腘動脈硬化性閉塞癥血管腔內(nèi)治療的現(xiàn)狀及展望

王預(yù)立， 葉 猛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院血管外科，上海 200126）

下肢動脈硬化性閉塞癥（atherosclerotic occlusive disease，ASO）是全身性大、中動脈粥樣硬化在下肢動脈的表現(xiàn)，可引起下肢間歇性跛行、靜息痛，最終可導(dǎo)致下肢截肢。據(jù)統(tǒng)計，由下肢ASO導(dǎo)致截肢的病人占所有截肢病人的40%～60%，嚴重影響生活質(zhì)量，且增加死亡率[1]。根據(jù)最新泛大西洋協(xié)作組 （Transatlantic Inter-Society Consensus,TASC）指南修改意見[2]，對于全身情況差、無法耐受傳統(tǒng)手術(shù)的病人，可首選血管腔內(nèi)治療（endovascular therapy,EVT）。與傳統(tǒng)搭橋手術(shù)相比，EVT具有微創(chuàng)、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生少、操作可重復(fù)性強的特點，不足在于術(shù)后再狹窄率較高。特別是TASC C、D型病變。外周藥物球囊（drug coating balloon,DCB）的問世,無論對于原發(fā)性病變還是支架內(nèi)再狹窄，都能進一步提高EVT術(shù)后的早期通暢率，從而使復(fù)雜下肢動脈閉塞的EVT治療更有效。但并非所有下肢ASO均能通過DCB來提高通暢率，特別是股腘動脈嚴重鈣化病變。

嚴重鈣化股腘動脈閉塞EVT治療的難點可歸納為4個方面。①手術(shù)開通困難。導(dǎo)絲一旦進入動脈內(nèi)膜下腔后，較難從病變遠端及時返回血管真腔。②即使順利開通血管，也會因鈣化血管的早期彈性回縮，單純球囊擴張無法保障術(shù)后通暢率。③Fanelli等[3]對股腘動脈DCB治療的隨訪發(fā)現(xiàn)，股腘病變鈣化越嚴重，術(shù)后管腔丟失越嚴重，一期通暢率也越低。其原因主要是內(nèi)膜鈣化抑制DCB上紫杉醇的吸收。④嚴重鈣化病變對置入支架的徑向支撐力有更高的要求。植入支架徑向支撐力不足，導(dǎo)致支架擴張不充分，將增加術(shù)后早期血栓形成及再狹窄的風(fēng)險。

隨著新型支持導(dǎo)管、導(dǎo)絲的涌現(xiàn)，以及逆穿技術(shù)的普及，鈣化慢性全堵病變（chronic total occlusion,CTO）病變開通的成功率已有明顯提高。圍繞著如何提高鈣化病變的術(shù)后通暢率，現(xiàn)階段常用的方法包括：①利用一系列斑塊減容的方法，減少血管床的鈣化斑塊負荷，為后續(xù)的DCB干預(yù)創(chuàng)造條件；②通過產(chǎn)品設(shè)計，提供更符合人體工程學(xué)、徑向支撐力更強的支架植入物；③尋找能促進紫杉醇向動脈中外膜滲透的產(chǎn)品組合。

斑塊減容聯(lián)合DCB在股腘鈣化病變中的運用

目前常用的斑塊減容方法包括：定向斑塊切除（directional atherectomy,DA）， 軌道斑塊切除（orbital atherectomy,OA）及準(zhǔn)分子激光斑塊切除（excimer laser atherectomy,ELA）。股腘動脈DA治療的研究結(jié)果顯示，術(shù)后12個月一期通暢率為78%，支架植入率僅為3.7%[4]。Shammas等[5]的前瞻性雙臂臨床研究比較DA組和單純球囊擴張組術(shù)后通暢率、癥狀驅(qū)動的再次干預(yù)率。結(jié)果顯示DA組補救性支架植入率顯著低于單純球囊擴張組（27.6%比62.1%,P=0.017）。另一項比較DA+DCB和DCB效果的研究，共納入102例病人，其中嚴重鈣化病變占43.5%。1年的隨訪結(jié)果顯示，DA+DCB組具有更高的技術(shù)成功率（89.6%比 64.2%，P=0.004）和管腔獲得率 （70.4% 比 62.5%，P=0.045），并且DA+DCB組的后期干預(yù)率（球囊后擴張及補救性支架植入率） 顯著低于DCB組 （6.3%比37%,P＜0.001）[6]。Adams等[7]對1 966例接受OA治療下肢動脈鈣化病變的回顧性研究表明，OA可有效減少血管床斑塊負荷。 另一項OA治療的COMPLIANCE 360°試驗，共55例股腘動脈鈣化病人65處病變，隨機分為OA組及單純球囊擴張組。隨訪顯示OA組一期通暢率顯著提高（77.1%比 11.5%,P＜0.001），補救性支架植入率顯著降低 （5.3%比77.8%,P＜0.001）[8]。對激光治療的EXCITE ISR隨機對照研究中，ELA組較單純球囊擴張組，不僅技術(shù)成功率顯著提高（93.5%比82.7%，P=0.01），術(shù)后無癥狀干預(yù)率顯著提高（73.5%比 51.8%，P＜0.005），且 30 d 內(nèi)主要不良事件發(fā)生率也低于單純球囊擴張組（5.8%比20.5%，P＜0.001）[9]。該研究證實了ELA在治療鈣化病變方面的安全性和臨床療效。綜上認為，可通過減少血管床斑塊負荷進行DCB干預(yù)，提高鈣化病變EVT的術(shù)后通暢率。

新型支架

股腘動脈由于受大腿活動的影響，會發(fā)生一系列復(fù)雜的扭轉(zhuǎn)、伸展、壓縮等形變，使股腘動脈支架設(shè)計需有良好的柔順性、低慢性擴張力（chronic outward force,COF）和抗疲勞性[10-11]。對于存在嚴重鈣化病變的股腘動脈，則需保持上述特性的同時增加其徑向支撐力。故在支架設(shè)計上存在以下幾種思路：①仿生支架設(shè)計，既兼顧支架的柔順性，又強化支架的徑向支撐力；②藥物洗脫支架（drug eluting stent,DES）在保留支架剛性支撐的同時，利用其支架表面包裹的紫杉醇抑制后期的內(nèi)膜增生；③通過覆膜支架實現(xiàn)對病變的徹底隔離。

作為仿生支架的代表——Supera（Abbott，美國），系編織型鎳鈦合金支架，設(shè)計上模擬血管內(nèi)膠原彈力蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其具有強大的徑向支撐力，同時保留柔順性和抗折性[12]。在SUPERA 500臨床試驗中，439例病人（492條患肢）接受Supera支架植入，其中52.4%患有中、重度鈣化病變。術(shù)后1年一期通暢率83.3%，術(shù)后2年72.8%，且未發(fā)現(xiàn)支架斷裂[13]。

股腘動脈藥物支架方面，目前獲得中長期隨訪結(jié)果的為Zliver PTX（Cook，美國）藥物支架，在原Zliver裸支架載體上加載了紫杉醇。根據(jù)Dake等[14]的研究，474例病人隨機分為DES組（236例）和球囊擴張組（238例）。在球囊擴張組中，有120例需行補救性支架植入，于是再次被隨機納入DES組（61 例）和金屬裸支架（bare metal stent,BMS）組（59例）。結(jié)果顯示，DES組無論與單純球囊擴張還是BMS組相比，一期通暢率和無癥狀生存率均有顯著提高。

根據(jù)Vibrant臨床研究結(jié)果，肝素綁定的Viabahn（Gore，美國）通過聚四氟乙烯人工血管隔絕了股腘動脈病變，可獲得與股腘動脈人工血管旁路相似的通暢率，且不受病變長度的影響。在危險因素的多元回歸分析中，并未發(fā)現(xiàn)嚴重鈣化對其通暢率的影響[15]。當(dāng)然覆膜支架能否應(yīng)用還受病變近、遠端健康血管直徑和有無健康流出道等一系列因素的影響，制約支架的廣泛應(yīng)用。

提高藥物轉(zhuǎn)運的方式

通過提高血管壁通透性，特別是鈣化血管壁的通透性，促進紫杉醇吸收，一直是新產(chǎn)品研發(fā)的重要方向。2016年，一項關(guān)于血管內(nèi)低頻高能超聲消融術(shù)作用下進行局部液體運輸模式 （local liquid delivery,LLD）的PACUS前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[16]，接受低頻高能超聲作用下LLD的股腘動脈病變，術(shù)后12個月一期通暢率顯著優(yōu)于DCB擴張組。其機制是這一參數(shù)的超聲可提高血管內(nèi)膜的通透性，并擴大鈣化中膜間的孔隙，從而克服DCB對鈣化血管效果不佳的缺點。Shockwave Lithoplasty系統(tǒng)則是利用瞬間釋放的強化超聲，對鈣化病變進行震蕩破壞，從而促進DCB藥物的轉(zhuǎn)運。DISRUPT PADⅠ、Ⅱ期臨床研究已初步證實其安全性和有效性[17-18]。正在進行的DISRUPT PADⅢ期（ID：NCT02923193）將比較Shockwave Lithoplasty聯(lián)合DCB與標(biāo)準(zhǔn)球囊擴張聯(lián)合DCB在治療中、重度鈣化股腘動脈病變的效果。

另外，對于再狹窄機制的研究發(fā)現(xiàn)，球囊擴張后再狹窄的早期是一個“由外膜向內(nèi)膜”炎癥反應(yīng)過程，隨后出現(xiàn)平滑肌細胞向內(nèi)膜的遷移。于是有學(xué)者大膽設(shè)想，能否通過將抑制炎癥的藥物直接作用于病變動脈壁外膜來抑制血管再狹窄？Gasper等[19]通過動物實驗驗證這一假說。通過一款帶有微穿刺針管的特制球囊經(jīng)動脈腔穿刺豬再狹窄股動脈，將雷帕霉素納米顆粒注射到血管外膜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)此處理的動脈管腔丟失率顯著降低。在這些實驗基礎(chǔ)上，Owen等[20]進一步開展名為“DANCE”的臨床研究——通過對動脈外膜注射地塞米松，抑制股腘動脈病變球囊擴張后炎癥反應(yīng)。 結(jié)果初步證實這一方法的可行性和安全性。