熊永輝

[摘要] 在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,常常伴隨著血管新生,然而血管新生對于心腦血管疾病的作用卻眾所不一,本文擬對今年來有關(guān)血管新生與心腦血管疾病關(guān)系做一綜述。

血管新生是指血管內(nèi)皮細胞增殖分化生成新的血管的過程。在腫瘤、糖尿病、視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷修復(fù)等的發(fā)生發(fā)展中,血管新生均起到一定的作用。心腦血管疾病今年來是我國病發(fā)率較高的疾病之一,血管新生對于心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展同樣具有重要的作用。因此,有必要將血管新生在心腦血管疾病中發(fā)揮的作用做一綜述,為臨床治療及基礎(chǔ)研究提供一定的依據(jù)。

在血管的生長與分化過程中,促血管生長因子與抑血管生長因子之間維持著一定的平衡狀態(tài),當平衡狀態(tài)打破時,在原有的毛細血管基礎(chǔ)上,血管內(nèi)皮細胞開始增殖與遷移,從先前存在的血管處以芽生或非芽生的形式生成新的血管,即血管新生。血管新生一般分為4期,第一期為因子誘發(fā)期,當血管發(fā)生損傷、創(chuàng)傷、腫瘤生長、局部炎癥反應(yīng)、缺氧以及某些細胞因子變化時,使促血管生成因子分泌增加,在局部積聚,從而誘使血管新生。第二期為增生侵入期,表現(xiàn)在蛋白酶降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),松解內(nèi)皮細胞與周圍組織的粘附,周細胞與/或內(nèi)皮細胞增生、遷移和浸潤。第三期為分化期,血管內(nèi)皮細胞伸展,彼此連接形成新的血管芽孢,血管芽孢逐步形成中空的血管腔。第四期為成熟期,血管內(nèi)皮細胞增殖,使中空的血管腔延長,血管腔與血管腔的兩端發(fā)生連接,形成血管襻,并繼續(xù)形成新的血管芽孢。

誘發(fā)血管新生的因素較多,缺血、缺氧是其中的關(guān)鍵因素之一,實驗研究已證實,缺血缺氧是引起血管新生的基本原因[1],正常組織與缺血缺氧組織的分界面可能在血管新生中起著最為關(guān)鍵的作用。炎癥是血管新生的另一因素,當炎癥與應(yīng)激發(fā)生后,中性粒細胞和巨噬細胞聚集釋放某些促血管生成因子,引發(fā)血管新生,且在炎癥時蛋白水解酶的釋放和血管通透性的增加,使血管內(nèi)皮與基底膜之間的連接松懈,十分有利于血管新生。除此之外,還有諸多的因素在誘發(fā)、影響著血管新生。這些誘發(fā)因素通過一系列的改變調(diào)控著促血管生長因子與抑血管生長因子間的平衡狀態(tài),并最終引發(fā)血管新生。

促血管生長因子有許多種,其中研究較多、較為清晰的有血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促血管生成素(angiopoietin,Ang)和Tie受體、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、angiogenin及胎盤衍生生長因子(placenta derived growth factor,PLGF)。VEGF是促血管生長因子發(fā)現(xiàn)較早,研究較深的因子之一,研究表明它能特異性地促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂[2]。VEGFA是VEGF家族中特性較佳的成員之一,其通過與跨膜酪氨酸激酶受體VEGF1和VEGF2結(jié)合,產(chǎn)生生物學效應(yīng)。此外,VEGFA還是最強的促血管生成蛋白。它引起增殖、出芽和內(nèi)皮細胞管道形成。VEGFR1是VEGF受體家族成員之一,它是最有效的有絲分裂受體,VEGFR1在病理性促炎癥反應(yīng)處募集造血前體和單核細胞時起關(guān)鍵作用并促進血管新生[3];促血管生成素是另一類促血管生長因子,它包括Ang1、Ang2和Tie受體。Ang1主要作用通過促進內(nèi)皮細胞與周圍支持細胞的交互作用和黏附從而促進并維護已形成的血管的完整性,同時在排卵期間血管新生活躍處可能刺激新血管的形成。Ang2主要作用是降低細胞與基質(zhì)和細胞與細胞之間的聯(lián)系,同時Ang2能通過與Ang1競爭性結(jié)合Tie2 從而阻斷Ang1的作用;成纖維細胞生長因子是第三類主要的促血管生長因子。FGF由與靶細胞表面的高親和力酪氨酸激酶FGF受體結(jié)合而呈現(xiàn)其生物學活性。FGF分為酸性和堿性成纖維細胞生長因子,它們刺激內(nèi)皮細胞增殖和遷移,且產(chǎn)生膠原酶和纖維蛋白溶酶原激活劑。

1 血管新生與動脈粥樣硬化

內(nèi)皮功能失調(diào)能觸發(fā)血小板活化和聚集,平滑肌細胞增殖和移動,細胞外基質(zhì)在血管壁沉積的一系列病理過程,從而導(dǎo)致了動脈粥樣硬化及血管損傷后再狹窄[4]。在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中,血管平滑肌的增殖是中心環(huán)節(jié)。TSP1是主要由血小板分泌的450KD糖蛋白,也是多種細胞外基質(zhì)的組成成份,它是體內(nèi)自然存在的血管新生抑制物。TSP1表達在粥樣斑塊及受損血管處迅速上調(diào),可能參與血管重塑的病理過程。通過實驗證實抗TSP1治療可以促進血管損傷后的再內(nèi)皮化,同時減輕內(nèi)膜的增厚[5]。此外,研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生血管,它們可以促進粥樣硬化病變的發(fā)展,甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此,抑制斑塊內(nèi)血管新生可能成為增強斑塊穩(wěn)定性,防治急性冠脈綜合征的靶點,具有潛在的治療意義。應(yīng)用血管生成抑制劑endostatin或夫馬菌素類似物TNP470作用于動脈粥樣硬化動物模型,能夠抑制斑塊增生[6]?？梢娡ㄟ^抑制血管生長因子,抑制血管新生能起到防治動脈粥樣硬化的作用。

2 血管新生與冠心病

冠心病是由于冠狀動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、壞死,造成各種臨床癥狀和并發(fā)癥。增加有功能的冠狀動脈分支或側(cè)支循環(huán),達到恢復(fù)缺血心肌血供、改善患者癥狀和預(yù)后的目的,血管新生能通過誘發(fā)分支血管的增多來緩解血管不足,改善冠心患者癥狀的作用。Schumacher[7]研究發(fā)現(xiàn)aFGF促心肌血管新生的臨床試驗結(jié)果。20例冠狀動脈疾病患者在外科旁路手術(shù)期間直接心肌內(nèi)注射aFGF,12周后血管造影發(fā)現(xiàn)注射部位可見致密的新生血管網(wǎng),且無副作用報道。以豬為模型的研究證明,VEGF和FGF均能改善心肌缺血,4周后就有側(cè)支循環(huán)形成[8]。綜上可知,促血管新生能適度的改善血供不足,緩解冠心病的作用。

3 血管新生與腦缺血

缺血性腦血管病發(fā)時,盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血供,挽救瀕死的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞是治療的關(guān)鍵,其中恢復(fù)缺血區(qū)的血供是最為直接最迅速的治療途徑之一[9]。Hayashi等研究了大鼠短暫性腦缺血再灌注模型的VEGF基因的表達,分析表明VEGF mRNA在缺血再灌注后1 h后增加,3 h達高峰[10]。Lin等在大鼠的局灶性腦缺血再灌注模型中用Northern分析顯示,Ang1的轉(zhuǎn)錄片段的延遲反應(yīng)在缺血后2周增高(比對照組增高8倍)[11]?？梢?在腦缺血的過程中,血管生長因子均發(fā)生了改變,這提示血管新生與腦缺血間存在一定的關(guān)聯(lián)性。在臨床治療方面,Vogel等將攜帶VEGF165 cDNA的腺病毒重組體載體立體定位注射到大鼠微狀核,11 d后HE染色證明血管密度和管腔大小增加,腦血流量呈VEGF劑量依賴性增加[12]。

綜上所述,血管新生與心腦血管疾病存在著較大的關(guān)聯(lián)性,在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,往往伴隨著血管新生。然而,血管新生對于心腦血管疾病的調(diào)節(jié)作用卻是不一樣的。在動脈粥樣硬化中,由于血管新生能引起斑塊增生、血管平滑肌細胞增殖等作用,能促使動脈粥樣硬化的加重,但對于冠心病和腦缺血疾病,血管新生卻能因為增加缺血區(qū)血管,從而改善疾病。在血管新生影響心腦血管疾病的過程中,促血管生長因子與抑血管生長因子間的平衡狀態(tài)具有重要作用。深入研究這些調(diào)控因子與心腦血管疾病間的關(guān)系將能更好的闡述血管新生與心腦血管疾病間的關(guān)系,為心腦血管疾病的治療開辟新的途徑。

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