陳玉林 余章斌 韓樹(shù)萍 朱 春 邱玉芳 沙 莉 董小玥 孫 青

瓜氨酸血癥是先天性尿素循環(huán)障礙的一種，屬常染色體隱性遺傳，該病是由于尿素循環(huán)中精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthase，ASS)缺陷所致。國(guó)內(nèi)目前尚未見(jiàn)新生兒瓜氨酸血癥存活病例報(bào)道，為提高對(duì)新生兒瓜氨酸血癥的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷和治療水平，本文總結(jié)分析1例新生兒瓜氨酸血癥的診斷、治療和隨訪情況，并對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)病例進(jìn)行檢索和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析新生兒瓜氨酸血癥病例目前的診斷、治療、預(yù)后和隨訪現(xiàn)狀。

1 病例報(bào)道

患兒，男，2 d，因“出汗多6 h”入院，患兒系G3P1，40+6周，生理產(chǎn)娩出，羊水Ⅰ度，Apgar評(píng)分10分。生后第2天患兒出現(xiàn)嘔吐奶液1次，為非噴射狀，予洗胃處理后未再嘔吐。入院前16 h患兒出現(xiàn)四肢抽搐1次，頭顱B超檢查未見(jiàn)明顯異常。入院前6 h患兒出現(xiàn)汗多，入院前1 h測(cè)血糖7.4 mmol·L-1，伴精神反應(yīng)欠佳，收入南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院NICU治療。入院查體T 35.5℃，全身皮膚輕度黃染，余未見(jiàn)異常。

1.1 診治經(jīng)過(guò) 予保暖，補(bǔ)液，混合喂養(yǎng)，查患兒血糖和體溫正常，出汗較入院時(shí)稍減少但仍偏多。入院后14 h患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)時(shí)張口困難，四肢肌張力增高，尿量逐漸減少。血?dú)夥治鍪緋H 7.50，PCO224 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PO2113 mmHg，BE -2.9 mmol·L-1，HCO3-18.4 mmol·L-1。電解質(zhì)分析示Na+143 mmol·L-1，K+4.6 mmol·L-1，Ca2+0.88 mmol·L-1。提示呼吸性堿中毒，低鈣血癥，給予患兒適當(dāng)安撫，避免過(guò)度通氣，補(bǔ)充鈣劑。

入院后第2天：凌晨1時(shí)許患兒突然出現(xiàn)呼吸暫停伴全身青紫，給予氣管插管和皮囊加壓給氧后好轉(zhuǎn)。血?dú)夥治鍪緋H 7.26，PCO237 mmHg，PO2128 mmHg，BE -10.0 mmol·L-1，HCO3-16.3 mmol·L-1。電解質(zhì)分析示Na+138 mmol·L-1，K+6.5 mmol·L-1，Ca2+0.85 mmol·L-1。提示代謝性酸中毒，低鈣血癥，給予糾酸、補(bǔ)液、利尿、多巴胺改善微循環(huán)，患兒皮膚逐漸出現(xiàn)花斑紋，呼吸不規(guī)則，頻繁呼吸暫停，于凌晨4時(shí)予機(jī)械通氣?；純簾o(wú)自主呼吸；抽搐，予苯巴比妥鎮(zhèn)靜后緩解，神志不清，反應(yīng)差；球結(jié)膜水腫，瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍；前囟飽滿。查血氨1 692 μmol·L-1(正常參考值9.0～30.0 μmol·L-1)，考慮患兒存在氨基酸代謝異常，采血送外院行血串聯(lián)質(zhì)譜檢查；同時(shí)給予靜脈滴注鹽酸精氨酸，甘露醇脫水處理，禁食。

入院第3天：查血氨2 110 μmol·L-1，肝功能檢測(cè)：AST 47 U·L-1，ALT 13 U·L-1，腎功能檢測(cè)：BUN 1.56 μmol·L-1，SCr 34.9 μmol·L-1。限制患兒蛋白攝入量，根據(jù)血?dú)夥治稣{(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，對(duì)癥支持治療，患兒仍無(wú)自主呼吸，反應(yīng)差。

入院第4天：外院會(huì)診，考慮患兒為先天性遺傳代謝性疾病，建議禁食，暫時(shí)不予氨基酸、脂肪乳劑。繼續(xù)予鹽酸精氨酸靜脈滴注；口服苯甲酸鈉和左卡尼汀。繼續(xù)檢測(cè)血氨、血?dú)夥治觯€(wěn)定內(nèi)環(huán)境。患兒病情逐漸好轉(zhuǎn)，逐漸下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，呼吸機(jī)治療4 d后撤離，同時(shí)血氨降至75 μmol·L-1，繼續(xù)給予抗感染治療。胸部X線和EEG檢查均未見(jiàn)異常。

入院第7天：復(fù)查肝功能AST 170 U·L-1，ALT 160 U·L-1，總膽紅素104.0 μmol·L-1，直接膽紅素27.5 μmol·L-1；腎功能指標(biāo)正常。予復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝治療。

入院第9天：逐漸開(kāi)始母乳喂養(yǎng)，奶量逐漸增加，控制蛋白質(zhì)攝入在1.0 g·kg-1·d-1，口服精氨酸和苯甲酸鈉降低血氨?；純壕癜l(fā)育可，吃奶吸吮可。

入院第12天查血氨降至34 μmol·L-1，應(yīng)患兒家屬要求予以出院。

1.2 輔助檢查 患兒出生后第13天回報(bào)血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果(出生后第4天血樣，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌、遺傳代謝病研究室檢測(cè))：瓜氨酸438.8 μmol·L-1(正常參考值4～30 μmol·L-1)，瓜氨酸/精氨酸134.95(正常參考值 7.0～12.0)，提示瓜氨酸血癥Ⅰ型。

患兒生后第17天回報(bào)血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果(出生后第4天血樣，北京兒童醫(yī)院遺傳代謝病研究室檢測(cè))：瓜氨酸2 513.5 μmol·L-1(正常參考值1.79～15 μmol·L-1)，瓜氨酸/精氨酸為40.93(正常參考值< 4.33)，也提示瓜氨酸血癥Ⅰ型(圖1)。

患兒生后第29天回報(bào)血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果(出生后第14天出院時(shí)血樣，北京兒童醫(yī)院遺傳代謝病研究室檢測(cè))：瓜氨酸1 040.8 μmol·L-1(正常參考值< 21.3 μmol·L-1)，瓜氨酸/精氨酸為66.48(正常參考值< 5.70)，提示瓜氨酸水平較前下降(圖2)。

患兒生后第33天頭顱MRI 檢查示(南京兒童醫(yī)院放射科檢測(cè))：T1，T2加權(quán)成像，可見(jiàn)大腦半球白質(zhì)信號(hào)增高，雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬；彌散加權(quán)成像未見(jiàn)明顯信號(hào)改變(圖3)。

圖1 患兒生后第4天血樣串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果

圖2 患兒生后第14 天血樣串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果

圖3 患兒生后第33天頭顱MRI檢查結(jié)果

Fig 3 Brain MR image of the patient 33 days after birth

Notes A: T1 weighted image; B: T2 weighted image; C: Diffusion-weighted imaging

1.3 出院后隨訪 患兒出院后給予正常0～6月齡嬰兒奶粉喂養(yǎng)，同時(shí)口服鹽酸精氨酸 750 mg·d-1和苯甲酸鈉750 mg·d-1，患兒一般情況可。出生后第20天鹽酸精氨酸和苯甲酸鈉均減量至500 mg·d-1，患兒逐漸出現(xiàn)吃奶欠佳，反應(yīng)差。出生后第29天出現(xiàn)嗜睡和喂養(yǎng)困難，查血氨149 μmol·L-1，予鹽酸精氨酸 1.0 g·d-1靜脈滴注，連續(xù)3 d。出生后第31天查血氨127 μmol·L-1；出生后第33天查血氨18 μmol·L-1；同時(shí)查ALT、AST正常；總膽紅素和直接膽紅素正常；EEG檢查表現(xiàn)為爆發(fā)性抑制，提示腦功能重度異常。出生后第33天繼續(xù)予嬰兒奶粉喂養(yǎng)，同時(shí)口服鹽酸精氨酸750 mg·d-1和苯甲酸鈉750 mg·d-1。出生后第45天體檢，患兒一般情況可，體重4.8 kg，身長(zhǎng)58 cm，頭圍38 cm，均在正常范圍。出生后52 d隨訪，一般情況良好，目前在繼續(xù)隨訪中。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“新生兒瓜氨酸血癥”為檢索詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)，以“neonatal citrullinemia” 為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)時(shí)間均從建庫(kù)起至2010年10月。均采用計(jì)算機(jī)檢索，未手工檢索灰色文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到2篇個(gè)案報(bào)道[1，2]；PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到10篇文獻(xiàn)[3～12]，報(bào)道18例患兒。20例瓜氨酸血癥特點(diǎn)和預(yù)后見(jiàn)表1。

患兒出現(xiàn)癥狀時(shí)間為出生后1～9 d；3例患兒具有遺傳代謝性疾病危險(xiǎn)因素在出現(xiàn)臨床癥狀前即進(jìn)行篩查，4例患兒為擴(kuò)大新生兒遺傳代謝性疾病篩查范圍時(shí)發(fā)現(xiàn)，13例患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等癥狀后開(kāi)始考慮進(jìn)行遺傳代謝性疾病篩查。血瓜氨酸濃度在571～5 950 μmol·L-1；血氨濃度在148～1 941 μmol·L-1。7例在新生兒期死亡，1例在8月齡死亡，6例存活但有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，6例存活且神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育正常。

3 討論

瓜氨酸血癥根據(jù)ASS的異常分為3 型，Ⅰ型(ASS動(dòng)力學(xué)異常)和Ⅲ型(ASS水平低下或無(wú)法檢測(cè)到)也稱為經(jīng)典型(新生兒或嬰兒型)；Ⅱ型(成人型)幾乎均在成年期發(fā)病，因肝臟內(nèi)ASS低下所致[3]。

3.1 臨床表現(xiàn) 本病的臨床表現(xiàn)主要為嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等。多數(shù)患兒出生時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)，24～72 h 后出現(xiàn)嘔吐、嗜睡和驚厥等，很快進(jìn)展為呼吸衰竭和昏迷。國(guó)外報(bào)道活產(chǎn)嬰兒的發(fā)病率約為1/57 000，新生兒期病死率極高。國(guó)內(nèi)尚無(wú)新生兒瓜氨酸血癥發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中僅檢索到2例病例報(bào)道，均出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，才考慮采用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)確診。

本文報(bào)道的病例因出汗多而入院，入院前患兒只出現(xiàn)四肢抽搐1次，嘔吐奶液1次，未出現(xiàn)驚厥和昏迷，此時(shí)患兒只是處于新生兒瓜氨酸血癥的發(fā)病早期。正常情況下，瓜氨酸與天冬氨酸結(jié)合形成精氨酸琥珀酸，經(jīng)過(guò)尿素循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素排出體外，新生兒瓜氨酸血癥患兒ASS合成缺陷，精氨酸琥珀酸不能裂解，瓜氨酸和氨便在體內(nèi)蓄積，瓜氨酸能增進(jìn)肝中尿素的形成，有良好的利尿功用，結(jié)果早期便會(huì)發(fā)生出汗多。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道的20例患兒僅有1例報(bào)道多汗的臨床表現(xiàn)[7]，在沒(méi)有進(jìn)行擴(kuò)大新生兒遺傳代謝性疾病篩查范圍前，主要是針對(duì)有臨床表現(xiàn)的高危新生兒進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢查，因而新生兒多汗作為新生兒瓜氨酸血癥的早期臨床表現(xiàn)之一值得注意。

3.2 MRI檢查 新生兒尿素循環(huán)障礙腦病頭顱MRI對(duì)評(píng)價(jià)腦損傷程度及預(yù)后有一定的價(jià)值。Kara等[4]報(bào)道1例新生兒瓜氨酸血癥在急性驚厥時(shí)，出現(xiàn)腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)受累，基底節(jié)正常，腦細(xì)胞毒性水腫相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)低彌散系數(shù)。如病情繼續(xù)發(fā)展，腦基底節(jié)能量耗竭，可受到損害。Majoie等[5]報(bào)道1例新生兒瓜氨酸血癥，出生后8 d頭顱MRI 表現(xiàn)為廣泛腦水腫，基底節(jié)、丘腦和皮質(zhì)下白質(zhì)受損。尹向云等[2]對(duì)1例新生兒瓜氨酸血癥患兒于出生后14 d行頭顱MRI 檢查，表現(xiàn)為基底節(jié)及皮質(zhì)下白質(zhì)均受累。本文報(bào)道的病例在出生后33 d行頭顱MRI檢查，顯示大腦半球白質(zhì)受累，但腦基底節(jié)正常，表明該患兒經(jīng)過(guò)治療延緩了其腦損害的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)于其腦損害的遠(yuǎn)期作用尚需長(zhǎng)期隨訪。

3.3 腦功能檢測(cè) 由于尿素循環(huán)中ASS 的缺陷，導(dǎo)致血、尿及腦脊液中瓜氨酸均升高，尿素循環(huán)受阻引起高氨血癥[14]。氨的毒性作用是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙的主要原因，高氨水平導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，腦水腫和顱高壓[15]。新生兒瓜氨酸血癥患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度取決于血氨水平和高氨持續(xù)時(shí)間，長(zhǎng)時(shí)間高氨累積所造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是不可逆的。

Clancy 等[10]對(duì)3例新生兒瓜氨酸血癥恢復(fù)期患兒行EEG檢查，結(jié)果表明患兒血氨濃度和EEG顯著異常的(大量的不連續(xù)性，爆發(fā)抑制，靜息電活動(dòng))背景活動(dòng)呈正相關(guān)。本文報(bào)道的患兒住院期間血氨水平最高為2 110 μmol·L-1，生后第33天EEG檢查顯示爆發(fā)性抑制，提示腦功能重度異常，表明血氨水平與患兒腦損害程度有一定的相關(guān)性，而EEG對(duì)預(yù)后判斷的作用值得關(guān)注。

3.4 診斷與治療 新生兒瓜氨酸血癥患兒出生時(shí)正常，繼之出現(xiàn)不明原因多汗、喂養(yǎng)困難、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙或昏迷等，此時(shí)應(yīng)考慮先天性尿素循環(huán)障礙，需及早進(jìn)行血、尿氨基酸分析進(jìn)行診斷，并行頭顱MRI 或EEG檢查以評(píng)價(jià)腦損傷程度及預(yù)后。

該病目前的治療主要是降低血氨水平，應(yīng)長(zhǎng)期予低蛋白和高碳水化合物飲食，滿足機(jī)體對(duì)每日熱量需要即可；可給予精氨酸、苯甲酸鈉和苯乙酸鈉等降血氨藥物；血氨升高顯著時(shí)可進(jìn)行血液或腹膜透析。本病為全身性和(或)肝臟中ASS的異常所致，因此大多數(shù)的保守治療效果有限，且要求密切監(jiān)測(cè)代謝產(chǎn)物水平，目前認(rèn)為肝移植的治療效果比較確切[15]。

3.5 致病基因 新生兒瓜氨酸血癥僅發(fā)生于父母雙方均攜帶此缺陷基因的后代，據(jù)統(tǒng)計(jì)約25%發(fā)病，約50%成為基因缺陷攜帶者。新生兒瓜氨酸血癥的致病基因位于第9 號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q34.1)，目前ASS 基因位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)有87 種堿基對(duì)突變形式[16]。中國(guó)這方面的報(bào)道較少[17]。

3.6 預(yù)后 文獻(xiàn)報(bào)道的新生兒瓜氨酸血癥20例患兒，其中6例存活且神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育正常。分析發(fā)現(xiàn)，其中3例因?yàn)橛行律鷥汗习彼嵫Y高危因素并在無(wú)癥狀時(shí)篩查確診，3例為采用擴(kuò)大新生兒遺傳代謝疾病時(shí)篩查并確診；其余14例患兒出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等臨床癥狀后進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)確診，預(yù)后均不良(死亡或有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥)。此外，患兒血氨濃度的高低與神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。早期篩查、確診、干預(yù)和維持血氨在較低水平是改善患兒預(yù)后的主要方法。

3.7 產(chǎn)前診斷 通過(guò)檢測(cè)孕婦妊娠期的代謝物和酶，產(chǎn)前可診斷瓜氨酸血癥，一般孕12周經(jīng)腹絨毛活檢術(shù)抽吸適量絨毛或孕15～16周取羊水檢測(cè)瓜氨酸[18]。Kleijer 等[19]25年共檢測(cè)到36例確診病例，認(rèn)為產(chǎn)前診斷瓜氨酸血癥是可行的。Chadefaux-Vekemans 等[20]通過(guò)檢查羊水中瓜氨酸/鳥(niǎo)氨酸+精氨酸的比值來(lái)提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性(較單純檢測(cè)羊水中瓜氨酸的濃度更準(zhǔn)確)。此外，通過(guò)孕期羊水培養(yǎng)進(jìn)行ASS 基因位點(diǎn)突變分析也可以確診胎兒瓜氨酸血癥。確診胎兒于出生后早期給予低蛋白高碳水化合物飲食干預(yù)，，可以防止新生兒發(fā)生高氨血癥造成腦損害，患兒可達(dá)到正常的生長(zhǎng)發(fā)育，已經(jīng)有成功的產(chǎn)前診斷和新生兒期早期干預(yù)的病例報(bào)道[21]。

3.8 新生兒篩查 目前開(kāi)展的新生兒篩查主要針對(duì)先天性甲狀腺功能低下癥(CH)和苯丙酮尿癥(PKU)。一些國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始嘗試擴(kuò)大新生兒遺傳代謝性疾病篩查的病種，采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)包括CH和PKU在內(nèi)的20多種遺傳代謝性疾病進(jìn)行篩查，取得了不錯(cuò)的效果[22]。美國(guó)馬薩諸塞州從1999年開(kāi)始進(jìn)行擴(kuò)大新生兒遺傳代謝性疾病篩查，篩查20萬(wàn)新生兒，發(fā)現(xiàn)22例遺傳代謝性疾病(發(fā)生率為1/10 000)，這些新生兒通過(guò)早期干預(yù)，明顯提高了臨床預(yù)后，未見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，很少新生兒需要住院治療[23]。Wilcken 等[24]對(duì)通過(guò)臨床癥狀診斷和早期擴(kuò)大新生兒疾病篩查進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，從1994至1998年通過(guò)臨床癥狀診斷116例遺傳代謝性疾病(排除PKU，發(fā)生率為7.5/100 000)，21例新生兒在出生后5 d死亡或有嚴(yán)重的發(fā)育障礙(發(fā)生率1.35/100 000)；1998至2002年通過(guò)早期擴(kuò)大新生兒疾病篩查診斷70例遺傳代謝性疾病(排除PKU，發(fā)生率為15.2/100 000)，2例新生兒在出生后5 d死亡或有嚴(yán)重的發(fā)育障礙(發(fā)生率為0.43/100 000)。提示早期擴(kuò)大新生兒疾病篩查，可提高遺傳代謝病患兒的預(yù)后。目前，希臘[25]、葡萄牙[25]和美國(guó)[27]等國(guó)家開(kāi)展的遺傳代謝病篩查均取得了不錯(cuò)的效果。一些研究者進(jìn)行了早期擴(kuò)大新生兒疾病篩查項(xiàng)目的篩查、治療成本-效益分析[28～30]，認(rèn)為擴(kuò)大新生兒疾病篩查項(xiàng)目值得推廣。美國(guó)臨床生物化學(xué)協(xié)會(huì)對(duì)擴(kuò)大新生兒疾病篩查項(xiàng)目的實(shí)施、陽(yáng)性患兒的治療和隨訪提供了規(guī)范化的指南[31]，值得關(guān)注。

本文報(bào)道1例新生兒瓜氨酸血癥，通過(guò)積極治療，患兒已經(jīng)存活50 d以上，這是國(guó)內(nèi)報(bào)道的第1例存活的新生兒瓜氨酸血癥病例，目前患兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，但MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)軟化，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有待進(jìn)一步隨訪評(píng)估。遺憾的是，沒(méi)有得到該患兒ASS 基因突變位點(diǎn)的數(shù)據(jù)。

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