詹思延

觀察性研究是相對于實驗性研究而言的，指研究者不對被觀察者的暴露情況加以限制，通過現(xiàn)場調查分析的方法，客觀地記錄某些現(xiàn)象的現(xiàn)狀及相關特征，進行流行病學研究，主要用途是描述疾病或健康狀況在人群中的分布，探索和檢驗疾病與暴露之間的因果關聯(lián)。與RCT相比，觀察性研究中研究對象所具有的各種特征是客觀存在的，研究者不能隨機分配研究因素予觀察對象，只能靠全面、客觀的描述或精心設計的方案對人群現(xiàn)象進行分析、比較、歸納和判斷，以揭示事物之間的聯(lián)系。這類研究設計通常容易實施，醫(yī)學倫理學問題較少，但研究中可能存在多種偏倚，影響結果的真實性。因此，在評價任何一個觀察性流行病學研究結果時，主要的問題是判斷觀察到的暴露與疾病之間的關聯(lián)是否由偏倚、隨機誤差或混雜所造成。毫無疑問，清晰透明的研究報告有助于讀者的閱讀和評價，但近年來國內外的研究都發(fā)現(xiàn)，此類報告普遍存在不完整和不規(guī)范的問題[1,2]。加強觀察性流行病學研究報告的質量(strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE)是由一個國際性合作小組共同起草，主要目的是為觀察性流行病學研究論文提供報告規(guī)范，從而改進這類研究報告的質量。目前STROBE已被百余種雜志的稿約所推薦，受到了學術界的廣泛關注，本文對STROBE進行解讀。

1 觀察性流行病學研究的內容

觀察性研究中按事先有無專門設計的對照組又可以分為描述性研究與分析性研究。描述性研究主要用于描述疾病或某種特征在不同時間、地點、人群中的分布(三間分布)以及發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，如橫斷面研究、病例報告和病例系列等。由于沒有事先專門設計的對照組，所以此類方法不能確定暴露與效應之間的聯(lián)系，只能提出病因假說。分析性研究是在描述性研究的基礎上，分析疾病和健康狀態(tài)與可能的致病因素之間的關系，從而進行致病因素的篩選并形成和檢驗病因假說。與描述性研究不同，分析性研究最重要的特點是在研究設計中設立了可供對比分析的兩個組，或者按疾病的有無進行分組，如病例對照研究，或者按是否暴露于某因素或具備某特征進行分組，如隊列研究。

臨床工作者不僅需要有關治療和干預效果的證據，也需要疾病頻率、危險因素、診斷及預后等信息。雖然RCT是評價藥物療效的金標準，但倫理和實踐的考慮常常限制了RCT的廣泛使用，嚴格的納入和排除標準也限制了結果的外推。為了尋找藥物安全性的新信息，觀察性研究如果不是唯一的也是最好的選擇[3]。事實上，許多臨床和公共衛(wèi)生知識都來自觀察性研究，并且約90%發(fā)表在醫(yī)學專業(yè)雜志上的論文為觀察性研究[4]。因此，規(guī)范觀察性流行病學研究報告具有重要的意義。

2 STROBE的制定過程

STROBE的制定始于2004年，以同年9月在英國Bristol大學召開的為期2 d的國際會議為標志。與會者包括流行病學家、方法學家、統(tǒng)計學家、7家著名雜志的編輯以及少數(shù)醫(yī)生，會議的主要內容是對之前文獻匯總形成的STROBE清單草稿中的每個條目進行討論進而達成共識，并在會后公布了STROBE清單第1版的內容。隨后，通過定期會面和電話會議等方式查漏補缺，一個由方法學家、研究者和編輯組成的STROBE工作小組連續(xù)制定并公布了STROBE清單第2版(2005年4月)、第3版(2005年9月)和第4版(2007年10月)[5，6]。

由于觀察性流行病學研究常包含數(shù)種研究設計和諸多的主題，因此制定小組把STROBE建議限定在3種研究設計(隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究)，并制定成一種通用的格式。以后可以進一步擴展到其他的研究設計和專門的主題領域，如遺傳和分子流行病學。同時，STROBE的制定還是一個不斷更新的過程，工作小組會根據評論、評價和新證據而定期推出更新的建議版本。

3 STROBE清單第4版內容

與既往3版清單相同，STROBE清單第4版內容(表1)覆蓋觀察性流行病學的3種主要研究設計——隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究，包括22個條目，即文章的題目和摘要(條目1)，前言(條目2和3)，方法(條目4～12)，結果(條目13～17)，討論(條目18～21)及其他信息(關于贊助資金的條目22)。其中，18個條目對3種研究設計是共用的，4個條目(條目6，12，14，15)根據研究設計而異，對整個條目或其部分內容有不同的表述，STROBE工作小組還同時給出了3種研究設計各自的清單。另外，用角注的條目(條目8，條目13～15)要求分別給出病例對照研究中病例和對照的信息，或者隊列研究和橫斷面研究中暴露組和非暴露組的信息[6]。

表1 STROBE聲明——觀察性研究必需項目清單(第4版)

注 1)在病例對照研究中分別給出病例和對照的信息；如果可能，在隊列研究和橫斷面研究里給出暴露組和未暴露組的信息

4 STROBE清單第4版解讀

STROBE工作小組還發(fā)表了一篇與聲明配套使用的解讀文章[4]，更詳細，不僅說明清單中每個條目的選取原因、給出方法學背景，而且在每個條目的解釋前都給出他們認為是高質量報告的例文或例表，這些舉例反映了其所屬條目的良好報告規(guī)范。另外，該文還附帶一個流程圖的舉例及8個相關概念(如混雜和遺失數(shù)據等)的簡單介紹。結合此文能更好地理解和使用STROBE清單。

條目1 題目和摘要。①題目或摘要中要用專業(yè)術語(如宜用“隊列研究”而不用“隨訪研究”或“縱向研究”)表述研究設計，使讀者從中很容易識別研究設計類型，也有助于在電子數(shù)據庫中準確索引到文章。②摘要內容要豐富，并且能準確流暢地表述研究中做了什么，發(fā)現(xiàn)了什么。摘要應包括關鍵信息(且只能是出現(xiàn)在文章中的關鍵信息)，使讀者了解研究并決定是否繼續(xù)閱讀這篇文章。典型的內容是所研究的問題、研究方法、研究結果及結論。重要結果用數(shù)字表示：研究對象數(shù)目，關聯(lián)的估計值及其變異性和不確定性的正確計算(如OR的置信區(qū)間)。

條目2 對所報告研究的背景和原理進行解釋，從而為讀者提供研究脈絡，定位研究在整個學科中所處的階段，并描述研究的中心所在。還能總結對所研究主題目前已經知道的和空白的點是什么。背景資料應注明目前相關的研究及系統(tǒng)綜述。

條目3 闡明研究目標，包括任何預先確定的假設。這是研究的具體目的，描述較好的目的會詳細指明人群、暴露和結局、將要估計的參數(shù)，可以表述成具體的假說或者以問題的形式出現(xiàn)。如在早期調查階段，目的可能不是很明確，但是報告還應能清楚地表達研究者的意圖。如果某些不是最初目的的亞組分析或多因素分析在數(shù)據分析階段出現(xiàn)，那么也應該做出相應的描述。

條目4 研究設計。在方法學的前期(或者在前言末尾)寫明研究設計要素，使讀者能理解整個研究的基礎。例如，當作者報告隊列研究時，應用專門的術語“隊列研究”說明研究的性質，描述組成隊列的人群和他們的暴露狀況。類似地，如果是病例對照設計，應描述病例和對照及其源人群。如果是橫斷面調查，應描述人群和重要時間點。當研究是3種主要設計的衍生類型(如病例交叉設計)時，還需注明額外的相關內容。也可在研究的方法部分首先寫明該研究是否為某個系列研究之一。

條目5 研究現(xiàn)場。描述研究現(xiàn)場、具體場所和相關時間范圍(包括研究對象征集、暴露、隨訪和數(shù)據收集時間)。讀者需要研究現(xiàn)場和具體場所的信息來評價一個研究結果的背景和可推廣性。因為環(huán)境和治療等暴露因素會隨時間而變化，同樣地，研究方法也會隨時間更新，所以知道了研究開展的時間、研究對象征集時間和隨訪時間就知道了研究的歷史背景，這對理解結果非常重要。研究現(xiàn)場的信息包括研究對象征集地或來源(如選民名冊，門診登記，癌癥登記，或三級醫(yī)療中心)。研究具體場所涉及到國家、城鎮(zhèn)及醫(yī)院等調查發(fā)生地。要寫明具體時間而不僅僅描述持續(xù)時期。

條目6 研究對象。描述選擇研究對象的合格標準(即納入和排除標準)、源人群和選擇方法，隊列研究還需描述隨訪方法，病例對照研究還需描述選擇病例和對照的原理。希望作者報告所有的合格標準(如醫(yī)院和人口學等特征)，也應描述選取研究對象的人群組(如一個國家或地區(qū)的一般人群)和研究對象征集方法(如志愿者)。如果應用了匹配設計，那么應描述選擇匹配變量的原理和方法細節(jié)，如匹配的隊列研究描述配對標準和暴露與非暴露數(shù)目，匹配的病例對照研究描述配對標準、方式(頻數(shù)匹配或個體匹配)和每個病例對應的對照數(shù)目。

條目7 研究變量。明確定義結局、暴露、預測因子、潛在的混雜因子和效應修飾因子(如果可能，給出診斷標準)。不要用“自變量”或“原因變量”描述暴露和混雜變量，因為它不能從混雜因子中區(qū)分暴露。如果在研究早期階段的探索性分析中使用了很多變量，就要在附錄中，附表中或獨立發(fā)表的文章中對每個變量列一個細節(jié)清單。建議作者闡明統(tǒng)計分析的“備選變量”，而不是僅選擇性報告包含在最終模型中的變量。

條目8 數(shù)據來源和測量。對每個關心的變量，描述其數(shù)據來源和詳細的判定(測量)方法(如果有多組，還應描述各組之間判定方法的可比性)。暴露、混雜因子和結局的測量方法可影響研究的效度和信度。測量誤差和暴露或結局的錯誤分類使得出因果效度關系更困難，也可能產生虛假聯(lián)系。潛在混雜因子的測量誤差增加殘余混雜的危險。因此，建議作者報告研究的信度或效度的評價或測量結果，包括參考標準的細節(jié)問題，這可用來校正測量誤差或對測量誤差進行敏感度分析。另外，比較組間數(shù)據收集方法是否有差別也很重要。

條目9 描述和解釋潛在偏倚的過程。偏倚產生偏離真值的系統(tǒng)誤差。研究者最好在設計階段就認真思考偏倚的可能來源。在報告階段，建議作者估計相關偏倚的似然比，特別應討論偏倚的方向和大小，如果可能則計算出偏倚的值。如果使用適當?shù)姆椒▉頊p少偏倚，作者應提供更多處理偏倚的細節(jié)，描述質量控制計劃(如數(shù)據收集質量控制計劃，調查員的培訓)，保證變量變異最小。

條目10 樣本大小。觀察性研究樣本量的計算依賴于研究背景。如果采用適用于其他研究目的的數(shù)據進行某種分析，主要的問題之一是樣本量可能不合適。一般在研究計劃早期計算樣本量，這種計算的不確定性高于用常規(guī)的計算方法估計樣本量，但是仍鼓勵研究者正式恰當?shù)貓蟾鏄颖玖康挠嬎恪Ｆ渌闆r下，作者應該指明樣本大小的確定方法。如果觀察性研究在找到有統(tǒng)計學意義的結果時就停止了，應該告訴讀者，不要讓讀者在事后證實樣本量或者思考計算功效。

條目11 計量變量。解釋分析中如何處理計量變量(如果可能，描述怎樣選擇分組及分組原因)。研究者選擇收集和分析暴露，效應修飾因子和混雜因子等定量數(shù)據的方法，可以對一個持續(xù)暴露變量進行分組而產生一個分組變量。分組對數(shù)據分析有重要意義，建議作者解釋分組的原因和意義，包括分成幾組，分組數(shù)值和組均數(shù)或中位數(shù)。若用表格報告數(shù)據，不應只報告效應估計值和模型結果，還應報告每組的病例數(shù)、對照數(shù)、高危人數(shù)和高危人時數(shù)等。研究者在選擇分組的時候應該考慮暴露和結局關系的本質(可能偏離線性關系，有多種方法校正暴露和結局的非線性關系，如對數(shù)變換)。如果給出暴露變量的連續(xù)性數(shù)據分析和分組數(shù)據分析將提供更多的信息。

條目12 統(tǒng)計學方法。①描述所有統(tǒng)計學方法，包括控制混雜的方法。研究者常根據最初的研究目的確定分析方法，但是沒有哪一種統(tǒng)計分析方法是絕對正確的，在數(shù)據分析過程中常需要增加某些分析方法或者用其他分析方法代替，這因數(shù)據而異。研究報告中，作者應告訴讀者使用每種分析方法的原因。②描述亞組和交互作用檢查方法。讀者需要知道哪個亞組分析是事先計劃好的，哪些是根據數(shù)據特點進行分析的。用來區(qū)分不同組間的效果或關聯(lián)是否相同的方法也很重要，應說明。交互作用越來越受到重視，我們關心暴露的交互作用在何種程度上改變了其獨立效應，是相加關系還是相乘關系。③描述缺失值的處理方法。在分析的每一步應報告每個關心的變量(暴露、結局和混雜因子)的缺失值個數(shù)。如果可能，作者應報告數(shù)據缺失的原因，并描述有多少研究對象因為缺失值問題而被排除。作者應描述分析缺失值的方法(如多重差補)和所采用的假設(如缺失是隨機的)。④隊列研究中報告失訪患者數(shù)和對待截尾數(shù)據的策略；病例對照研究包括Mantel-Haenszel分層分析和個體匹配研究中的條件Logistic回歸(如果匹配后對估計值的作用較小，作者也可以選擇不匹配的分析)；橫斷面研究描述根據抽樣策略確定的統(tǒng)計學方法，復雜抽樣(其關聯(lián)的估計值可能比一個簡單隨機樣本的估計值稍大)應用設計效率(deff)來校正諸如標準誤或置信區(qū)間等精度的估計值。⑤描述敏感度分析，檢驗主要結果是否與其他分析策略或假設條件下的結果一致。

條目13 研究對象。①報告研究各個階段中研究對象的數(shù)量，如可能合格的數(shù)量、被檢驗是否合格的數(shù)量、證實合格的數(shù)量、納入研究的數(shù)量、完成隨訪的數(shù)量和分析的數(shù)量。報告要盡量詳細，這是因為進入研究的人常不同于研究結果適用的目標人群，可能導致患病率或發(fā)病率的估計值不能反映目標人群的水平。例如，母親生育年齡小和后代患白血病之間的關聯(lián)，部分原因是有健康孩子的年輕母親會比有不健康孩子的年輕母親更少參加這種調查研究。②描述各階段研究對象未能參與的原因，幫助讀者判斷研究人群是否代表目標人群，是否會產生偏倚。例如橫斷面調查中，所選對象由于與健康無關的原因而不參加研究(例如征集信函由于錯誤的地址而沒有郵寄到)會影響估計的精度，但卻可能不會產生偏倚。③考慮使用流程圖。

條目14 描述性資料。①描述研究對象的特征(如人口學、臨床和社會特征)以及關于暴露和潛在混雜因子的信息。連續(xù)性變量描述均數(shù)和標準差(當數(shù)據不對稱時則用中位數(shù)和百分位數(shù)間距)；分類數(shù)少的有序變量(如疾病的Ⅰ～Ⅳ級)不能當作連續(xù)性變量，需給出每類的數(shù)目和比例；組間比較應分組給出描述性特征及其數(shù)目；不用標準誤和置信區(qū)間描述變量特征，描述性表格中不應出現(xiàn)顯著性檢驗；P值在分析中不是用來選擇應校正哪個混雜因子的標準，對研究結局作用較大的混雜因子，其統(tǒng)計學差異再小也同樣重要；隊列研究中報告暴露與其他特征和潛在混雜因子的相關性。②指出每個關心的變量有缺失值的研究對象數(shù)目，暴露、潛在混雜因子和患者的其他重要特征，不同程度和原因的失訪?？捎帽砀窈蛨D列舉缺失數(shù)據的數(shù)量。③隊列研究總結隨訪時間，報告隨訪期限的最大值和最小值或總體分布的百分位數(shù)，總隨訪人年，所獲得潛在數(shù)據的一些比例指標。

條目15 結局資料。報告發(fā)生結局事件(隊列研究、橫斷面研究)或暴露類別(病例對照研究)的數(shù)量，或者根據時間總結發(fā)生結局事件的數(shù)量。在描述暴露(危險因素)和結局之間可能的關聯(lián)之前應先介紹相關描述性數(shù)據。隊列研究可報告每隨訪人年結局事件的發(fā)生率(如果事件的發(fā)生率在隨訪期內改變，那么就以合適的隨訪間隔報告事件的發(fā)生數(shù)和發(fā)生率，或者用Kaplan-Meier壽命表法描述)，用表格或圖適當介紹測量數(shù)據，對病例對照研究，以頻數(shù)或定量的形式報告病例和對照各自的暴露情況。

條目16 主要結果。①給出未校正的和校正混雜因子的關聯(lián)強度估計值、精確度(如95%CI)。闡明根據哪些混雜因子進行調整以及選擇這些因子的原因。建議給出未校正分析結果的同時給出主要數(shù)據，例如暴露或不暴露的病例和對照數(shù)目。對校正的分析結果，因為缺失值會使關聯(lián)強度在不同的協(xié)變量間有差別，所以要報告分析中的人數(shù)。謹慎解釋校正的結果、考慮到的所有潛在混雜因子以及篩選統(tǒng)計模型中變量的標準(如果選擇某變量的原因是估計值有所變化，就要報告這種變化是什么)。②當對連續(xù)性變量分組時報告分組界值，如用百分位數(shù)分類，BMI等常規(guī)界值分類。細化分類的目的是與其他研究做比較和Meta分析，作者至少應該報告類間距，若報告數(shù)據范圍與類內均數(shù)或中位數(shù)則更好。③如果有關聯(lián)，可將有意義時期內的相對危險度轉換成絕對危險度。一般來說，暴露的絕對危險度比相對危險度更受偏愛，計算出歸因危險度或人群歸因危險度還有助于估計如果消除暴露而被預防疾病的比例，描述計算歸因危險度的方法，最好給出計算公式。

條目17 報告進行的其他分析，如亞組和交互作用分析、靈敏度分析。第一，描述亞組間特定關聯(lián)或效果測量在亞組之間的變化，分辨幾個恰當分類的亞組分別分析的關聯(lián)與總體關聯(lián)是否一致。第二，介紹在數(shù)據分析過程中出現(xiàn)的感興趣的亞組。建議作者報告計劃中準備進行哪些分析，沒有準備的哪些分析。第三，評價危險因素間聯(lián)合作用和交互作用、或者分析是否可用最優(yōu)的統(tǒng)計學模型確定危險因素間的某種關系時，應同時報告每種暴露各自的效果和他們之間的聯(lián)合作用及置信區(qū)間(如果可能的話用表格表示)，不可用某個因子在亞組間的P值來判斷它是否為效應修飾因子，若置信區(qū)間重疊則判斷交互作用為零也是不對的。最后，靈敏度分析有助于估計統(tǒng)計分析中所選方法的影響、或者估計在缺失數(shù)據或可能的偏倚下得到的研究結果是否可靠，有時只報告已經進行的、并且分析結果與報告中的主要結果一致的敏感度分析就足夠了，如果所分析的問題受到很大的關注，或者效應估計值變化很大時更需要詳細說明。

條目18 概括與研究假設有關的重要結果。通過簡短的總結告知讀者主要的研究結果，以幫助讀者評價研究結果是否支持作者在討論中的解釋和說明。

條目19 局限性。結合潛在偏倚和不精確的來源，討論研究的局限性、潛在偏倚的方向和大小。識別和討論研究的局限性是正規(guī)報告的必要部分。作者不僅要描述能影響研究結果的偏倚和混雜，還要討論不同類型偏倚的相對重要性，包括任何可能偏倚的方向和大??；也應討論研究結果的不精確性及其來源(如樣本大小，暴露、混雜因子和結局的測量)；研究者還可通過比較自己的研究與其他研究的效度、可推廣性和精確度來討論局限性。

條目20 解釋。結合研究目的、局限性、多因素分析、類似研究的結果和其他相關證據，謹慎給出一個總體的結果解釋。討論部分的核心是解釋研究結果。制定小組專家認為大家更容易在謹慎方面犯錯誤[7]，原因有二：第一，科學進展很少在單次研究中發(fā)生，而是需要累積和幾項研究的同時解釋；第二，流行病學有時受到批評的原因之一是對研究結果過度解釋或夸大其推廣性。為了避免過度解釋這一普遍現(xiàn)象，解釋結果的時候，作者應該從連續(xù)驗證的結果和潛在偏倚來源(包括失訪和不參加)考慮研究的性質，應給予混雜、相關敏感度分析結果、多因素分析與亞組分析問題足夠的重視。作者也應考慮因未測量的變量和沒有精確測量的混雜因子產生的殘余混雜。

條目21 討論研究結果的可推廣性(外推有效性)?？赏茝V性也稱為外部效度或可適用性，是研究結果可被用在其他情形下的程度。研究結果是否有外部效度的問題常是從研究現(xiàn)場、研究對象特點、暴露特點和結局特點來判斷的。因此，作者告訴讀者以下內容的足夠信息非常必要：研究地點和場所、研究對象的合格標準、暴露及其測量、研究對象征集和隨訪時間、不參與的程度、未暴露但是產生研究結局者的比例、暴露的絕對危險和暴露率。

條目22 其他信息。給出當前研究的資助來源和資助者(如果可能，給出原始研究的資助情況)。許多研究者都認為資助情況和研究結論關系密切。資助者在研究的哪個部分起到了直接作用(如研究設計、數(shù)據收集、數(shù)據分析、撰寫論文或決定發(fā)表)。作者本身當然不會描述資助者的影響不合理，但是，一句符合事實的說明如“資助者收集、處理和分析數(shù)據”會很大程度上幫助讀者評價研究或發(fā)表的結果是否受到資助者的影響[7]。

5 結語

雖然STROBE有助于顯示出研究的優(yōu)缺點，但是制定者提醒不要用清單去判斷研究的質量，也希望作者不要用清單去修飾他們的研究報告，這也是STROBE聲明中一再強調的。另外，他們還強調STROBE只是為如何更好地報告觀察性研究提供指導(研究報告中要包含清單中所有條目，但并無嚴格的順序要求，這些內容的順序和格式應根據作者的意圖，雜志風格和研究領域的傳統(tǒng)確定，不應STROBE化)，清單內容不是研究設計和實施流程，也不是評價觀察性研究報告清晰度的量表。盡管如此，我們相信隨著STROBE的不斷改進與廣泛應用，不僅觀察性流行病學研究的報告會不斷完善，也有助于改善觀察性研究實施的質量和結果評價，最終導致更科學的臨床和預防實踐。

[1]Pocock SJ，Collier TJ，Dandreo KJ，et al. Issues in the reporting of epidemiological studies: a survey of recent practice. BMJ,2004,329(7471)：883-889

[2]Zhang T(張婷)，Liang RY，Lv J, et al.近年來《中華流行病學雜志》上發(fā)表的橫斷面研究報告完整性評價. Chin J Epidemiol(中華流行病學雜志)，2009,30(1)：85-86

[3]Morabia A, Costanza MC. Everybody′s talkin′ ′bout a new way of reportin′ observational studies. Prev Med, 2007, 45(4): 245-246

[4]Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG,et al.Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration.Ann Intern Med,2007,147(8):163-194

[5]Wang B(王波), Zhan SY. 如何撰寫高質量的流行病學研究論文 第一講. 觀察性流行病學研究報告規(guī)范——STROBE介紹.Chin J Epidemiol(中華流行病學雜志)，2006,27(6)：547-549

[6]von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet,2007,370(9596):1453-1457

[7]The Epidemiology Monitor. Exclusive interview with developers of STROBE guidelines for reporting of epidemiologic studies - checklist called a "life-jacket not a straight-jacket" by developers.Epimonitor, 2007, 28(1): 1-5