乙型肝炎疫苗接種應(yīng)答特征的研究進(jìn)展

李 娜綜述,張吉林審校

(北華大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院分子生物學(xué)教研室,吉林吉林 132013)

乙型肝炎疫苗接種應(yīng)答特征的研究進(jìn)展

李 娜綜述,張吉林*審校

(北華大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院分子生物學(xué)教研室,吉林吉林 132013)

*通訊作者

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是嚴(yán)重危害人類健康的病毒之一,是肝臟疾病的重要致病因素。我國(guó)是HBV的高流行區(qū),HBV慢性攜帶者已高達(dá)1.2億,其中約25%最終將轉(zhuǎn)化成慢性肝病。目前,接種乙肝疫苗是預(yù)防和阻斷HBV感染最有效的方法,可顯著降低人群的HBV感染率和原發(fā)性肝癌發(fā)生率[1-2]。研究證明,大多數(shù)健康人接種乙肝疫苗后可產(chǎn)生保護(hù)性乙肝表面抗體(抗-HBs＞10 mIU/ml)。但仍有2%-15%的健康人在按照標(biāo)準(zhǔn)方案實(shí)施一個(gè)免疫程序的乙肝疫苗接種后,乙肝表面抗體的滴度達(dá)不到保護(hù)水平或只產(chǎn)生低滴度抗體(抗-HBs＜10 mIU/ml),這部分人稱為乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者或低應(yīng)答者[3]。無(wú)/低應(yīng)答的危害在于容易發(fā)生HBV感染,甚至形成乙肝表面抗原(HBsAg)慢性攜帶者。乙肝疫苗接種應(yīng)答特征受很多因素的影響,如年齡、性別、體重、吸煙及疫苗的種類、接種部位、計(jì)量、時(shí)間間隔等。本文就乙肝疫苗接種后應(yīng)答特征與機(jī)體遺傳因素及免疫狀態(tài)方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 乙肝疫苗接種應(yīng)答特征與機(jī)體遺傳因素的關(guān)系

1.1 群體遺傳學(xué)研究

徐慧文等[4]在應(yīng)答組一級(jí)親屬(父母、同胞兄弟姐妹)和強(qiáng)應(yīng)答組一級(jí)親屬各項(xiàng)與HBV感染有關(guān)指標(biāo)均衡可比的狀況下進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,無(wú)/低應(yīng)答組HBV的感染率為33.8%,強(qiáng)應(yīng)答組HBV的感染率為15.2%,前者明顯高于后者(P=0.011)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步觀察了無(wú)/低應(yīng)答組和強(qiáng)應(yīng)答組一級(jí)親屬中乙肝三項(xiàng)指標(biāo)(HBsAg、抗-HBc、抗-HBs)全陰性和單項(xiàng)抗-HBs低水平者接種乙肝疫苗7個(gè)月后抗-HBs的分布情況,結(jié)果無(wú)/低應(yīng)答組的GMT(抗體滴度的幾何均值)顯著低于強(qiáng)應(yīng)答組的GMT。由此可見,無(wú)/低應(yīng)答組一級(jí)親屬的HBV感染率顯著高于強(qiáng)應(yīng)答組,而抗體的滴度則顯著低于強(qiáng)應(yīng)答組,這反映了無(wú)/低應(yīng)答者一級(jí)親屬在受到HBV攻擊時(shí),不僅抗體反應(yīng)能力較弱,而且在感染率上,也明顯高于強(qiáng)應(yīng)答組。劉蓬勃等[5]報(bào)道,在西安市634名小學(xué)生中全程接種乙肝疫苗后發(fā)現(xiàn),無(wú)/低應(yīng)答率為4.6%,無(wú)/低應(yīng)答組和強(qiáng)應(yīng)答組的一級(jí)親屬接種了乙肝疫苗后,無(wú)/低應(yīng)答組的無(wú)應(yīng)答發(fā)生率為52.2%,低應(yīng)答發(fā)生率為21.7%;強(qiáng)應(yīng)答組的無(wú)應(yīng)答發(fā)生率9.1%,低應(yīng)答發(fā)生率為0,無(wú)/低應(yīng)答組無(wú)應(yīng)答發(fā)生率明顯高于強(qiáng)應(yīng)答組,因此他們認(rèn)為:接種乙肝疫苗的無(wú)/低應(yīng)答與遺傳因素有關(guān)。

另一些研究認(rèn)為HBsAg攜帶者對(duì)HBV具有免疫耐受性,對(duì)乙肝疫苗不產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)。因此人們開始借助與HB-sAg攜帶者有血緣關(guān)系的人接種乙肝疫苗后的反應(yīng)性來(lái)探討無(wú)/低應(yīng)答是否具有遺傳傾向。Lok[6]研究了HBsAg慢性攜帶者家庭成員對(duì)乙肝疫苗的抗-HBs應(yīng)答能力,結(jié)果表明:接種乙肝疫苗中產(chǎn)生最佳應(yīng)答的是與指示攜帶者無(wú)血緣關(guān)系的人。父母為指示攜帶者,其子女的抗-HBs應(yīng)答能力較弱。張紅[7]對(duì)95名經(jīng)過常規(guī)全程接種乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答兒童的調(diào)查發(fā)現(xiàn),其父母或兄弟姐妹中有HBsAg慢性攜帶者或乙肝疫苗全程免疫無(wú)/低應(yīng)答者,是兒童無(wú)/低應(yīng)答發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.2 應(yīng)答特征與HLA關(guān)系

1.2.1 MHC的分子結(jié)構(gòu)與功能概述 主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖高度多態(tài)的基因群。人類MHC被稱為人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),定位于第6號(hào)染色體短臂的6p21.31區(qū),長(zhǎng)約3 600 kb,是一個(gè)由一系列緊密連鎖的基因座位所組成最具有多態(tài)性的復(fù)合遺傳系統(tǒng),各基因座位均有眾多等位基因,其多態(tài)性差異決定了個(gè)體免疫應(yīng)答能力的不同。HLA由HLA-Ⅰ類基因、Ⅱ類基因、Ⅲ類基因所組成。研究表明[8]HBV抗原物質(zhì)的免疫應(yīng)答水平存在的明顯個(gè)體差異是由免疫應(yīng)答基因(Ir基因)決定的,而Ir基因的功能主要由HLA-Ⅱ中的DR基因承擔(dān)。HLA-I類、Ⅱ類分子均為細(xì)胞表面異二聚蛋白體,在細(xì)胞表面構(gòu)成肽結(jié)合槽與APC遞呈的抗原肽片段結(jié)合?？乖?HLA分子復(fù)合物被表達(dá)于CD8+CTL或者CD4+Th表面的T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別后,在適當(dāng)?shù)墓泊碳ば盘?hào)下,HLA分子、抗原肽和TCR之間相互作用,引發(fā)T細(xì)胞的激活,增殖以及多種細(xì)胞因子的釋放[9],由此啟動(dòng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫。

1.2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 迄今對(duì)人類MHC的研究大多借鑒于小鼠MHC(即H-2復(fù)合體)的研究資料。20世紀(jì)80年代初,Milich等[10]利用小鼠進(jìn)行接種乙肝疫苗后無(wú)/低應(yīng)答機(jī)制的研究,發(fā)現(xiàn)針對(duì)“a”共同抗原決定簇和“d”亞型抗原決定簇的T細(xì)胞依賴性體液免疫反應(yīng)是由MHC基因調(diào)節(jié)。隨后的實(shí)驗(yàn)確認(rèn)不同單倍型的小鼠對(duì)HBsAg“ad”決定簇的應(yīng)答水平:強(qiáng)應(yīng)答為:H-2q和H-2d;中等應(yīng)答為:H-2a,H-2b,H-2k;低/無(wú)應(yīng)答為:H-2s,H-2f。而Neurath等[11]同類系小鼠B10.D2[d]和B10.S[s]的研究亦證實(shí)了H-2復(fù)合體為與HBsAg應(yīng)答相關(guān)的基因,同時(shí)發(fā)現(xiàn)同一近交品系小鼠中,不同個(gè)體對(duì)HBsAg的應(yīng)答有很大差異,其反應(yīng)強(qiáng)弱順序?yàn)锽ALB/c[d]=SWR/J[q]＞C57BL/6J[b]=DBA/2J[a]＞AKR/J[k]＞A/J[a]＞CBA/CaJ[k]＞SJL/J[s](括號(hào)中字母代表H-2單倍型)。SJL小鼠對(duì)HBsAg反應(yīng)最低,可作為乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答的研究模型。上述早期的小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MHC在參與及調(diào)節(jié)對(duì)HBsAg的免疫應(yīng)答中扮演著重要的角色,可能參與免疫應(yīng)答的遺傳控制。

1.2.3 人體HLA基因分型方法研究結(jié)果 由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果得到啟示,其后開展了HLA與人群免疫乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答關(guān)聯(lián)的研究。Walker等[12]1981年首先觀察到,在高加索人群對(duì)接種乙肝疫苗無(wú)/低免疫應(yīng)答人群中,HLA-DR7頻率極高,據(jù)此推測(cè)與MHC關(guān)聯(lián)的免疫應(yīng)答基因可能控制人類對(duì)乙肝疫苗接種的免疫應(yīng)答。此后,國(guó)內(nèi)外學(xué)者便不斷開展對(duì)乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答與遺傳因素關(guān)系的研究。Mcdermott[13]對(duì)86名無(wú)/低應(yīng)答者和248名正常對(duì)照者HLA基因分析發(fā)現(xiàn):HLA-DRB1*0701和HLA-DQB1*02與無(wú)/低應(yīng)答者有明顯的相關(guān)性,而且兩個(gè)基因之間的連鎖不平衡也與無(wú)/低應(yīng)答有關(guān)。Hohler等[14]在高加索對(duì)成人及嬰兒乙肝疫苗免疫應(yīng)答水平高低與HLA-DRB1等位基因關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)DRB1*13為應(yīng)答的上調(diào)基因,DRB1*14、DRB1*03、DRB1*07為下調(diào)基因。Desombere等[15]對(duì)146名健康成人進(jìn)行乙肝疫苗全程接種,分析了對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答水平及其與HLA-DR,-DQ,-DP基因的關(guān)系,結(jié)果顯示在應(yīng)答良好者中,HLA-DRB1*01,-DR5,DPB1*04,DQB1*03頻率增加,在無(wú)/低應(yīng)答者中,HLA-DRB1*07,DPB1*1101和DQB102頻率顯著增加。

我國(guó)學(xué)者徐慧文[4]從現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)和分子生物學(xué)結(jié)合研究發(fā)現(xiàn),無(wú)/低應(yīng)答組的一級(jí)親屬對(duì)乙肝疫苗的反應(yīng)性顯著低于強(qiáng)應(yīng)答組的一級(jí)親屬。涂正坤[16]發(fā)現(xiàn),在湖北漢族人群中,攜帶HLA-DRB*10等位基因的個(gè)體對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答水平明顯低于其他個(gè)體,而HLA-DRB1*07與乙肝疫苗應(yīng)答水平無(wú)明確相關(guān)性。錢毅[8]發(fā)現(xiàn),HLA-DRB1*07與廣州某大學(xué)漢族人群乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答相關(guān),HLA-DRB1*02與該人群乙肝疫苗強(qiáng)應(yīng)答相關(guān),HLA-DRB1*09與該人群乙肝疫苗應(yīng)答水平無(wú)明確的相關(guān)性。而劉海英[17]在HBV母嬰傳播導(dǎo)致新生兒接種乙肝疫苗免疫失敗與HLA-DR區(qū)域基因的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),HLA-DR3可能為免疫失敗的易感基因,HLA-DR15則可能為其保護(hù)基因。趙晉豐[18]寧波漢族人群中研究發(fā)現(xiàn),HLA-DRB1*07可能為免疫失敗的易感基因,而 HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*1001、DQB1*0401 與乙肝疫苗接種無(wú)/低應(yīng)答無(wú)相關(guān)性。

2 乙肝疫苗接種應(yīng)答特征與機(jī)體免疫狀態(tài)的關(guān)系

2.1 乙肝疫苗接種應(yīng)答特征與HBV隱匿性感染的關(guān)系

不產(chǎn)生乙肝表面抗體者,有發(fā)生隱匿性感染的可能。由于隱匿性感染時(shí)HBsAg產(chǎn)生量少,使用ELISA法檢測(cè)血液中HBsAg呈現(xiàn)陰性,但使用PCR方法檢查,HBV DNA陽(yáng)性。Luo等[19]證實(shí):乙肝疫苗免疫志愿者的無(wú)應(yīng)答者60%以上為HBV隱匿性感染。張憲忠等[20]對(duì)100例接種乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者用PCR法檢測(cè)血清HBV DNA,陽(yáng)性率為66%,也證實(shí)這一現(xiàn)象。另外,史建中[21]利用套式PCR對(duì)21名乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者的血清進(jìn)行檢測(cè),HBV DNA的陽(yáng)性率為8/21(38%)。HBV隱匿性感染常為人們所忽略,已感染HBV后,機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài),注射乙肝疫苗就不會(huì)產(chǎn)生抗體。由此可見,HBV隱匿性感染是導(dǎo)致乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答的重要原因之一。

2.2 免疫細(xì)胞水平上的研究

為了證實(shí)接種乙肝疫苗后無(wú)/低應(yīng)答的遺傳易感性,近年來(lái)有不少學(xué)者從免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能上探討其發(fā)生的機(jī)制。孟艷麗等[22]研究顯示,無(wú)/低應(yīng)答組的CD4+細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和CD8+細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均顯著低于應(yīng)答組(P＜0.001),表明CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量的表達(dá)與乙肝疫苗的免疫效果關(guān)系密切。其機(jī)制可能是CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)量上的減少導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子如 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10產(chǎn)生的減少,進(jìn)而影響B(tài)細(xì)胞活化、增殖、分化為漿細(xì)胞,使其合成和分泌的抗體減少,最終影響乙肝疫苗的免疫效果。Soroosh等[23]對(duì)接種乙肝疫苗后強(qiáng)應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的TCR βV基因的功能進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),無(wú)應(yīng)答者的外周血CD4+T細(xì)胞的TCR βV5S2-3基因家族顯著異常,而且個(gè)體表現(xiàn)出過度表達(dá)若干TCR βV基因。Suzuki等[24]通過檢測(cè)乙肝疫苗接種后HBsAg誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)增殖情況發(fā)現(xiàn),在乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者中至少有4種不同形式的克隆性增殖的HBsAg特異性CD4+T細(xì)胞存在?？寺⌒栽鲋砊細(xì)胞功能不成熟,不能分泌細(xì)胞因子IFN-γ和IL-4等介導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答導(dǎo)致免疫應(yīng)答失敗。Hsu等[25]認(rèn)為CD4+T細(xì)胞功能不足,還包括 Th細(xì)胞活化失敗,缺乏Thl或(和)Th2細(xì)胞應(yīng)答及分泌細(xì)胞因子低下等是影響接種乙肝疫苗后不能產(chǎn)生抗體的重要原因。Chdedic等[26]研究認(rèn)為,對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答良好者,其外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)對(duì)重組HBsAg的刺激增生活躍,而對(duì)乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答者,則無(wú)明顯增生反應(yīng);進(jìn)一步分析表明,對(duì)HBsAg刺激無(wú)反應(yīng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是HBsAg特異性Th1類細(xì)胞存在缺陷,即缺乏Th1類細(xì)胞或此類細(xì)胞雖存在但對(duì)HBsAg產(chǎn)生免疫耐受。Vingerhoets等[27]研究認(rèn)為接種乙肝疫苗后呈良好反應(yīng)的個(gè)體產(chǎn)生典型的Th1細(xì)胞因子反應(yīng),這一反應(yīng)在無(wú)應(yīng)答者中缺如,因而缺乏Th1型應(yīng)答被認(rèn)為是接種乙肝疫苗后無(wú)反應(yīng)的重要原因。因此,在治療性乙肝疫苗的設(shè)計(jì)中選擇誘導(dǎo)高水平Th1型細(xì)胞因子的疫苗成為關(guān)鍵。

2.3 免疫分子水平上的研究

從免疫分子角度探討無(wú)/低應(yīng)答的免疫狀況能夠進(jìn)一步闡明無(wú)/低應(yīng)答的發(fā)生原因。目前國(guó)內(nèi)外研究較多的是白細(xì)胞介素Ⅱ(IL-2)與無(wú)/低應(yīng)答的關(guān)系。成雙等[28]對(duì) 20例無(wú)/低應(yīng)答者的IL-2活性水平檢測(cè),結(jié)果無(wú)/低應(yīng)答組明顯低于強(qiáng)應(yīng)答組,而且在強(qiáng)應(yīng)答組中,接種乙肝疫苗后的抗體滴度與IL-2活性水平呈正相關(guān)。孔令斌等[29]研究結(jié)果表明,IL-2、IL-6與抗體的滴度水平呈正相關(guān)。無(wú)/低應(yīng)答者 IL-2、IL-6水平比較低,提示為了降低無(wú)/低應(yīng)答率,可在接種乙肝疫苗的同時(shí)注射少量IL-2或IL-6。荊慶等[30]研究證明,新生兒中的無(wú)應(yīng)答者,其IL-2、IFN-γ都比強(qiáng)應(yīng)答者低近 1倍,顯示由 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能低下,可能是無(wú)/低應(yīng)答發(fā)生的原因之一。

3 結(jié)語(yǔ)

本文重點(diǎn)綜述了乙肝疫苗接種后應(yīng)答特征在遺傳和免疫方面的研究。在群體遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),無(wú)應(yīng)答者具有家庭成員聚集現(xiàn)象,表現(xiàn)為無(wú)/低應(yīng)答者的一級(jí)親屬對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答能力低于強(qiáng)應(yīng)答組的一級(jí)親屬,并在HLA關(guān)系的研究中,又從分子結(jié)構(gòu)和功能上進(jìn)一步確認(rèn)了MHC在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用,如趙晉豐、錢毅、Mcdermott、Hohler的研究結(jié)果相同,均為HLA-DRB1*07與乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答水平相關(guān);但涂正坤研究結(jié)果是HLA-DRB1*10與乙肝疫苗無(wú)/低應(yīng)答水平相關(guān),而HLA-DRB1*07與乙肝疫苗應(yīng)答水平無(wú)明確相關(guān)性。雖然他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異,這可能與人種或不同地區(qū)人群有關(guān),但均從MHC分子表現(xiàn)的多態(tài)性等方面,揭示了乙肝疫苗接種后產(chǎn)生無(wú)/低應(yīng)答與遺傳因素之間的聯(lián)系。在對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn),乙肝疫苗的無(wú)/低應(yīng)答現(xiàn)象與HBV隱匿性感染及免疫細(xì)胞和免疫分子均存在關(guān)聯(lián),從而使得對(duì)如何正確評(píng)價(jià)乙肝疫苗的接種效果,合理使用乙肝疫苗,有效控制乙肝病毒感染均具有十分重要的理論和實(shí)際意義。然而,任何一個(gè)免疫環(huán)節(jié)的異常均可影響對(duì)乙肝疫苗應(yīng)答的水平,其如何具體調(diào)控免疫應(yīng)答的各個(gè)環(huán)節(jié),尚無(wú)確切定論,且現(xiàn)今的研究中也存在相悖的觀點(diǎn)。無(wú)/低應(yīng)答產(chǎn)生的原因和機(jī)制是很復(fù)雜的,要獲得預(yù)防乙型肝炎的最佳對(duì)策,還需要從多角度,多方面作進(jìn)一步的研究。例如,乙肝疫苗的無(wú)/低應(yīng)答究竟以顯性還是隱性方式遺傳;為何存在部分同為攜帶HLA無(wú)應(yīng)答基因的個(gè)體,但表現(xiàn)出對(duì)HB-sAg的應(yīng)答反應(yīng)有強(qiáng)有弱等。這些復(fù)雜的問題均需要擴(kuò)大樣本、跨區(qū)域合作研究以及應(yīng)用新的分型和測(cè)序技術(shù),這些方面將在我們所做的實(shí)驗(yàn)中有所體現(xiàn)。

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1007-4287(2010)01-0150-04

國(guó)家自然科學(xué)基金(30772026);吉林省教育廳項(xiàng)目(No.2008124)和北華大學(xué)科研基金(No.2008133)資助項(xiàng)目

2009-05-11)