程剛 張力

一個世紀以前，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長伴隨著血管化程度而增加。隨著研究的深入，人們認識到血管生成是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵步驟，并提出了抑制血管生成以治療腫瘤的新策略[1,2]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最重要的促血管生成因子，廣泛表達于人體組織，主要通過與內(nèi)皮細胞表面的VEGF受體2（VEGFR2）結(jié)合，激活下游通路的級聯(lián)效應(yīng)而發(fā)揮其促血管生成作用，效應(yīng)包括：促進內(nèi)皮細胞增殖；動員骨髓中內(nèi)皮祖細胞進入循環(huán)并歸巢、分化、分裂形成新血管；增加血管通透性等。VEGF在成人中的正常生理作用有限并受到高度調(diào)控，但腫瘤細胞可大量分泌VEGF并促進腫瘤血管的生成。血管靶向藥物貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種人源化單抗，能特異性地結(jié)合VEGF分子并阻斷其作用。基于一系列臨床研究驗證的生存獲益，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年首次批準貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；2007年批準其用于診療晚期非小細胞肺癌[3]。作為第一個在全球獲準上市的抗血管生成的單抗藥物，目前在全球市場貝伐珠單抗已先后獲準用于診療晚期結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤等，已用患者超過50萬例。在晚期非小細胞肺癌治療領(lǐng)域，其與化療聯(lián)合已成為一線標準方案之一。國外眾多的臨床研究已顯示，貝伐珠單抗的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，毒性與化療藥物無重疊，但作為一種全新的腫瘤治療策略，國內(nèi)臨床醫(yī)生對其特殊不良事件的經(jīng)驗尚少。借2010年貝伐珠單抗在中國上市之際，本文就其治療晚期非小細胞肺癌的相關(guān)不良反應(yīng)、發(fā)生機制及可能的預(yù)防和處理原則進行簡單綜述。

1 高血壓

高血壓是貝伐珠單抗治療各種實體瘤中常見的相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為8%-67%，其中3級以上嚴重高血壓的發(fā)生率為5%-18%[3]，臨床研究中尚未發(fā)現(xiàn)因高血壓致死的病例報道。在非小細胞肺癌的III期研究E4599和AVAiL[4,5]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組CTCAE 3級以上高血壓的發(fā)生率為6%-9%，在更接近真實臨床應(yīng)用環(huán)境的IV期研究SAiL[6]中，3級以上高血壓發(fā)生率僅為0.4%。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的中國研究中，3級以上高血壓發(fā)生率為3%[7]。在這些關(guān)鍵性III期或IV期臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)年齡、劑量與高血壓發(fā)生率的相關(guān)性；但基于已發(fā)表文獻數(shù)據(jù)的薈萃分析[8]表明，在結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌等多種實體瘤中，高血壓可能與貝伐珠單抗呈劑量依賴性：與對照組相比，單次劑量為3 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg的低劑量組發(fā)生高血壓的相對風險比（relative ratio, RR）為3.0（95%CI: 2.2-4.2,P＜0.001）；而單次劑量為10 mg/kg、15 mg/kg的高劑量組的RR為7.5（95%CI: 4.2-13.4, P＜0.001）。

貝伐珠單抗引起高血壓的機制尚未完全明確。有研究[9-11]認為正常情況下VEGF通過促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血管舒張劑一氧化氮（nitric oxide, NO）和前列環(huán)素（prostacydin,PGI2）從而在維持血壓穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用，抑制VEGF后NO和PGI2的產(chǎn)生減少可引起高血壓。也有研究認為其引起高血壓的機制可能與微循環(huán)的改變有關(guān)：Mourad等[12]研究了20例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療6個月后，皮膚毛細血管密度顯著降低，內(nèi)皮細胞功能性反應(yīng)顯著下降，這些改變可導致外周循環(huán)的阻力增加，從而引起血壓升高。總體來說，貝伐珠單抗高血壓的發(fā)生率較同為抗血管生成類藥物的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, VEGFR TKI）相對低，這可能與VEGFR的血管活性功能有關(guān)。從應(yīng)用貝伐珠單抗的臨床經(jīng)驗中可以發(fā)現(xiàn)，即使在同一類型腫瘤中，不同臨床研究所報道的高血壓發(fā)生率也有較大差異；一些病人在應(yīng)用貝伐珠單抗數(shù)分鐘后就可發(fā)生高血壓，一些病人在數(shù)天或數(shù)周之后發(fā)生，而另一些病人則不會發(fā)生高血壓，且發(fā)生的時間似乎與伴隨的化療方案無關(guān)，這說明貝伐珠單抗引起高血壓的機制存在較大的個體差異。此外，有報道顯示高血壓的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的療效相關(guān)：SAiL研究的回顧性分析[13]顯示，治療后發(fā)生高血壓的患者的總生存期較未發(fā)生高血壓的患者長（18.8個月 vs 12.9個月）。

貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的處理原則包括：①貝伐珠單抗不宜應(yīng)用于未控制的高血壓患者，用藥前需監(jiān)測基線血壓。對于既往有高血壓病史者，開始治療前血壓應(yīng)控制在150 mmHg/100 mmHg以下，對于已有高血壓并發(fā)癥的患者（如腦血管意外、腎病等）可能需更嚴格的控制；②用藥期間密切監(jiān)測血壓。雖然貝伐珠單抗引起的高血壓多發(fā)生于治療開始的1年內(nèi)，但對于治療期間曾發(fā)生高血壓或原有高血壓加劇的患者，在治療停止之后仍應(yīng)規(guī)律性地監(jiān)測血壓；③目前尚無證據(jù)表明對貝伐珠單抗引起的高血壓，某一類的降壓藥物療效更好，因此對高血壓患者采取常規(guī)降壓藥物進行治療即可；④若患者發(fā)生中度以上的高血壓（收縮壓高于160 mmHg，舒張壓高于100 mmHg），應(yīng)暫停貝伐珠單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復到治療前水平或低于150 mmHg/100 mmHg方可恢復貝伐珠單抗治療；⑤若患者的高血壓經(jīng)治療1個月仍未控制或發(fā)生高血壓危象，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗。

2 蛋白尿

蛋白尿是貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療多種腫瘤時另一常見的相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.7%-38%[14]，但大部分為無癥狀性蛋白尿，3級蛋白尿的發(fā)生率＜3%，4級蛋白尿（腎病綜合征）的發(fā)生率＜1%[3]。在非小細胞肺癌的E4599、AVAiL和SAiL研究[4-6]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療3級以上蛋白尿的發(fā)生率為0.1%-3%，在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的中國研究[7]中，3級以上蛋白尿發(fā)生率為8.6%。薈萃分析[8]顯示蛋白尿可能與貝伐珠單抗呈劑量依賴性：與對照組相比，低劑量組的RR為1.4（95%CI: 1.1-1.7, P=0.003）；高劑量組RR為2.2（95%CI:1.6-2.9, P＜0.001）。

貝伐珠單抗導致蛋白尿的原因部分與其引起的高血壓相關(guān)[15]，但這兩種副反應(yīng)并不總是相伴或相繼發(fā)生的，提示蛋白尿的產(chǎn)生還有其它原因。Eremina等[16]對6例患者的腎活檢揭示貝伐珠單抗引起的蛋白尿患者中存在腎小球血栓性微血管病，并通過動物實驗進一步推斷，腎小球足細胞所分泌的VEGF是維持腎小球內(nèi)皮細胞正常結(jié)構(gòu)和功能所必需的，具體可能是通過上調(diào)抗凋亡基因如Bcl-2的表達、增加NO的生成、誘導衰變加速因子（decay accelerating factor, DAF）的表達等途徑，對內(nèi)皮細胞起到保護作用。當貝伐珠單抗抑制了VEGF對內(nèi)皮細胞的保護作用，可致腎小球的濾過通透性增高、重吸收能力降低，最終形成蛋白尿。

貝伐珠單抗相關(guān)蛋白尿的處理原則包括：①每次給予貝伐珠單抗之前進行尿蛋白試紙檢查。尿蛋白試紙1+：繼續(xù)按療程給予貝伐珠單抗，無需特別處理；②若尿蛋白試紙2+：給予貝伐珠單抗，并在下次貝伐珠單抗給藥前3天檢測24 h蛋白尿；③下次給予貝伐珠單抗前，24 h尿蛋白≤2 g：給予貝伐珠單抗，并在每次給予貝伐珠單抗前檢測24 h尿蛋白，直至尿蛋白低于1 g，則可改為尿試紙隨訪。24 h尿蛋白＞2 g：暫停貝伐珠單抗，并在下次貝伐珠單抗給藥前檢測24 h尿蛋白，直至24 h尿蛋白＜2 g后方可繼續(xù)給予貝伐珠單抗。如果24 h尿蛋白≥2 g持續(xù)時間＞3個月，則永久終止貝伐珠單抗治療；④尿蛋白4+或3+：暫停貝伐珠單抗并檢測24 h尿蛋白。如果24 h尿蛋白＜2 g，按計劃給予貝伐珠單抗；如果24 h尿蛋白≥2 g的持續(xù)時間＞3個月，則永久終止貝伐珠單抗；⑤腎病綜合癥：永久終止貝伐珠單抗；⑥終止貝伐珠單抗治療后仍應(yīng)每3個月檢測一次24 h尿蛋白，直到24 h尿蛋白＜1 g。

3 血栓栓塞

貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的腫瘤患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的風險增加。最常見的動脈血栓事件（arterial thromboembolic events, ATE）是心腦血管事件，在已批準的多種適應(yīng)癥的臨床研究[3]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組3級以上ATE的發(fā)生率為2.6%，而單用化療組（對照組）為0.8%，ATE的危險因素是曾發(fā)生過ATE（P＜0.001）或年齡65歲以上（P=0.01）[17]。靜脈血栓事件（venous thromboembolic events, VTE）包括深靜脈血栓和肺栓塞。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的AVAiL研究[5]中，對照組和試驗組的3級以上VTE發(fā)生率分別為6%和7%，在IV期SAiL研究[6]中，3級以上血栓栓塞事件的總發(fā)生率為4.8%。一項對貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療各類實體瘤的臨床研究中的7 956例患者進行的薈萃分析[18]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組所有級別和3級以上VTE的發(fā)生率較對照組分別提高了11.9%和6.3%，低劑量組和高劑量組的風險相似。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的中國研究[7]中，3級以上血栓栓塞事件的發(fā)生率僅為0.5%，顯示亞洲人群在此情況下靜脈血栓事件的風險似乎低于白種人。

貝伐珠單抗引起血栓栓塞事件的原因有：VEGF是內(nèi)皮細胞最重要的增殖和保護分子，該信號通路的抑制降低了內(nèi)皮的防御和修復能力，使內(nèi)皮表面完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活；此外，VEGF通路促進血小板抑制劑NO和PGI2的產(chǎn)生，貝伐珠單抗抑制VEGF后促進了血小板的聚集。值得指出的是，惡性腫瘤患者本身具有血栓栓塞傾向，貝伐珠單抗的應(yīng)用僅輕微地增加了其風險，臨床應(yīng)用時應(yīng)針對其風險和獲益進行綜合衡量決定。

貝伐珠單抗相關(guān)血栓栓塞事件的處理原則包括：①有ATE病史的患者慎用貝伐珠單抗，年齡＞65歲的老年患者應(yīng)用時注意血栓栓塞事件的監(jiān)測；②一旦發(fā)生任何級別的ATE，終止應(yīng)用貝伐珠單抗；③如發(fā)生3級以上深靜脈血栓，暫停貝伐珠單抗2周，若2周后抗凝療效穩(wěn)定、未發(fā)生3級以上出血事件且腫瘤未侵犯主要血管，可重新開始貝伐珠單抗治療；④若發(fā)生肺栓塞，采用相應(yīng)對癥治療并停用貝伐珠單抗。

4 出血

貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的出血分為兩類，一類是非腫瘤相關(guān)的輕度皮膚粘膜出血，最常見的是1級鼻出血。在III期E4599研究[4]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組3級以上鼻出血率為0.7%，3級以上胃腸道出血率為0.9%。另一類是腫瘤相關(guān)的出血，即肺出血和咯血。在一項早期的肺癌II期研究[19]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組有9%的患者發(fā)生嚴重咯血，使咯血成為貝伐珠單抗治療肺癌時令人關(guān)注的副反應(yīng)。經(jīng)分析，組織學鱗癌可能是發(fā)生大咯血的危險因素，因此，之后貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的研究均將鱗癌作為排除標準，并進一步排除了腫瘤侵犯大血管的患者，使咯血發(fā)生率明顯下降。在全球2 166例晚期非小細胞肺癌患者中進行的IV期SAiL研究[20]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療所有級別的肺出血和咯血發(fā)生率為7.9%，且其中3級以上的發(fā)生率僅為0.6%。在中國進行的貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇（TC）方案治療非小細胞肺癌的研究[7]中，3級以上咯血發(fā)生率為0.5%。

值得注意的是，在所有的貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌的臨床研究中，均排除了基線狀態(tài)有腦轉(zhuǎn)移的患者，但在治療期間部分病人仍會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這部分病人的腦出血率成為令人關(guān)心的問題。一項分析綜合了貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療多種實體瘤的13項隨機對照研究、2項大樣本IV期研究和2項允許經(jīng)治療后腦轉(zhuǎn)移患者入組的研究[21]發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療的腦轉(zhuǎn)移灶出血率低（0.8%-3.3%），與歷史對照數(shù)據(jù)接近。針對在一項存在經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移灶的晚期肺癌患者的研究[22]中，貝伐珠單抗與化療或厄洛替尼聯(lián)用的115例患者均未發(fā)生2級以上腦轉(zhuǎn)移灶出血。目前，歐盟已解除了腦轉(zhuǎn)移灶作為貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用的禁忌癥，美國FDA則從無此禁忌癥。

此外，由于腫瘤病人常合并有抗凝治療，這部分病人在初期也被排除在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的臨床研究之內(nèi)。但最近的一項大樣本IV期研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗同時應(yīng)用抗凝治療并不增加3級以上出血事件的風險。

貝伐珠單抗致出血的原因與血栓栓塞事件有共同之處，即與抑制VEGF導致的內(nèi)皮細胞正常功能紊亂有關(guān)。此外，由于腫瘤血管增生紊亂、結(jié)構(gòu)異常，在貝伐珠單抗治療后周圍腫瘤組織退縮明顯、形成空洞時，可能造成血管結(jié)構(gòu)失去支撐、易于出血。因此，選擇適合的患者對于防止嚴重肺出血/咯血具有重要的意義。處理原則包括：①排除具有組織學鱗癌、腫瘤緊鄰或侵犯大血管、基線腫瘤空洞形成等危險因素的患者；②排除近期（3個月內(nèi)）有咯血史（≥1/2茶匙紅色血液，約2.5 mL）的患者；③出血體質(zhì)或后天凝血功能障礙的患者慎用貝伐珠單抗；④治療期間密切監(jiān)測凝血指標和出血情況；⑤治療后發(fā)生肺出血/咯血的患者可考慮停用貝伐珠單抗。

5 胃腸道穿孔

貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療各類實體瘤的胃腸道穿孔發(fā)生率為0.3%-2.4%[3]。一項綜合了17項隨機對照研究中12 294例患者的薈萃分析[23]表明，接受貝伐珠單抗治療患者的胃腸道穿孔風險增高，穿孔的總發(fā)生率為0.9%（95%CI: 0.7-1.2），相對于對照組的RR為2.14（95%CI:1.19-3.85），穿孔患者的死亡率為21.7%（95%CI:11.5-37.0）。大部分病例在貝伐珠單抗治療的50天內(nèi)發(fā)生，嚴重程度表現(xiàn)不一，輕者無任何癥狀，僅通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)；嚴重者可伴有腹部膿腫、瘺管形成。穿孔的發(fā)生率與腫瘤類型和劑量相關(guān)，結(jié)直腸癌和腎癌患者的風險最高，胰腺癌最低。在中國進行的一項有關(guān)非小細胞肺癌的臨床研究[7]中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的胃腸道穿孔事件的發(fā)生率為0.5%。

胃腸道穿孔的發(fā)生機制被認為可能與其對微循環(huán)的抑制作用導致胃腸道局部缺血有關(guān)；尤其是在結(jié)直腸癌患者或本身存在胃腸道器質(zhì)性病變的基礎(chǔ)上，貝伐珠單抗可能會抑制病變的愈合，并加劇其發(fā)展。

雖然胃腸道穿孔的發(fā)生率較低，但由于其死亡率較高，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起重視。①腹腔炎癥、腫瘤壞死、憩室炎、化/放療相關(guān)結(jié)腸炎、既往胃腸道梗阻/穿孔史、高齡患者（可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的動脈狹窄）的患者慎用貝伐珠單抗；②在整個治療期間加強監(jiān)測，如果患者出現(xiàn)腹痛等癥狀，在進行鑒別診斷時應(yīng)考慮胃腸道穿孔的可能；③一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔，立即給予相應(yīng)治療并永久停用貝伐珠單抗。

6 傷口愈合綜合癥

傷口愈合綜合癥主要指傷口裂開或延遲愈合。貝伐珠單抗對傷口愈合的影響主要在結(jié)直腸癌的研究中進行了分析：在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療期間接受手術(shù)患者的傷口愈合綜合癥發(fā)生率明顯高于對照組（15% vs 4%）[3]。

顯而易見，傷口愈合綜合癥的發(fā)生機制與貝伐珠單抗對傷口愈合過程中的新生血管的抑制作用相關(guān)。因此，目前推薦對發(fā)生需要治療的傷口愈合綜合癥患者暫停貝伐珠單抗；對擇期手術(shù)的患者，手術(shù)前后各1個月內(nèi)不推薦使用貝伐珠單抗；對急診手術(shù)的患者則應(yīng)進行風險受益的評估后決定。

7 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）

在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的SAiL研究[6]中，有4.8%的患者發(fā)生CHF，其中3級以上的發(fā)生率為1.0%。在中國進行的貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床研究中，未見CHF的發(fā)生。CHF風險增高的機制可能與抑制VEGF引起的心肌微血管網(wǎng)減少趨勢有關(guān)，與其它心臟毒性藥物的聯(lián)合使用也可能使風險增高。因此，有6個月內(nèi)發(fā)生過心血管意外/心肌梗死病史，有不穩(wěn)定型心絞痛、嚴重心功能不全（NYHA≥2級）、需要藥物治療的嚴重心律不齊的患者不宜使用貝伐珠單抗。在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意仔細詢問病史，并密切監(jiān)測心功能。

8 胃腸外瘺管形成

嚴重的胃腸外瘺管形成包括氣管-食管瘺、支氣管-胸膜瘺、膽道、陰道、膀胱等部位瘺，貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸外瘺管形成的風險較對照組有所升高，但總體較為少見，在各項臨床研究中的發(fā)生率低于0.3%[3]，大部分發(fā)生在治療的前6個月內(nèi)。Spigel等[24]報道的共包括34例小細胞肺癌和非小細胞肺癌患者的兩項II期研究中，發(fā)生4例確認的和1例可疑的氣管-食管瘺，導致入組的終止和FDA說明書的更改。這些患者的共同點是同時接受了化療和放療，且大多有食管炎病史。有推測這些氣管-食管瘺的發(fā)生機制可能與抑制VEGF導致的食管基礎(chǔ)性疾病愈合困難或加劇，以及化療藥物的放療增敏作用相關(guān)。因此，在貝伐珠單抗治療前，應(yīng)注意詢問病史，以及食管鏡、胃鏡、陰道鏡、膀胱鏡等檢查史，治療期間注意監(jiān)測。發(fā)生內(nèi)臟器官瘺管的患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。

9 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS）

這是貝伐珠單抗一種少見的副反應(yīng)，在各項臨床研究中的發(fā)生率＜0.1%[3]，可在開始治療后16 h至1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為頭疼、抽搐、意識不清、視物模糊甚至視力喪失等視覺和神經(jīng)精神癥狀。發(fā)生原因不明。發(fā)生RPLS的患者應(yīng)停止使用貝伐珠單抗，之后一般可自行緩解，但也有一小部分患者的癥狀可持續(xù)。

10 總結(jié)

綜上所述，貝伐珠單抗的不良反應(yīng)經(jīng)過了大量的臨床研究和實際應(yīng)用，已經(jīng)得到了較全面的闡明。由于其獨特的作用機制，貝伐珠單抗的不良反應(yīng)與一般化療藥物具有不同之處，臨床醫(yī)生在使用該藥物時應(yīng)該注重觀察并及時處理這些不良反應(yīng)。一些較常見的貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿等均可通過常規(guī)的方式得到控制；一些較不常見但后果較嚴重的不良反應(yīng)如咯血、胃腸道穿孔等可通過選擇合適的病人加以避免。另一方面，這些毒副作用與常規(guī)化療的不良反應(yīng)又不相互重疊，對化療藥物本身的副反應(yīng)影響小，因此，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性比較高。我們有望通過不良反應(yīng)的有效預(yù)防和管理，更好地發(fā)揮貝伐珠單抗為合適的肺癌患者帶來的生存獲益。