顧兆倩

(上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海200021)

藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)方法研究藥物在人群中的效用及不良反應(yīng)的學(xué)科。它的研究為藥品的正確使用和評價提供科學(xué)依據(jù)。獲取上市前研究中不能得到的或補(bǔ)充有價值新資料。ISPE(國際藥物流行病學(xué)學(xué)會)是公認(rèn)的藥物流行病學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體，他們的研究范圍包括了臨床的、經(jīng)濟(jì)的和其它的健康范圍和研究方法。1996年開發(fā)GEP指南，2004年第一次修訂，2007年完成GPP第二次修訂。目前已被推廣應(yīng)用于衛(wèi)生保健系統(tǒng)，和對干擾和健康相關(guān)的行為的正確評價。藥物流行病學(xué)是治療(學(xué))風(fēng)險管理的科學(xué)中樞，它的開發(fā)、實(shí)施、和評價策略將全面提高藥物的獲益和風(fēng)險的平衡。解讀此文，同時參考ICH(人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議)的優(yōu)良臨床研究規(guī)范(GCP)指南(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf)，和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS)的流行病學(xué)研究的倫理學(xué)審核的國際指南，并應(yīng)用于我國中成藥領(lǐng)域，開展藥物流行病學(xué)的研究有著重要的指導(dǎo)意義。

1 GPP涉及方案開發(fā);職責(zé)、人員、設(shè)施、資源投入，及合同委托方的建立;研究實(shí)施;溝通交流;不良事件報(bào)告;存檔文件。

1.1 方案開發(fā)

1.1.1 首先起草可以及時修正和更新的書面方案。方案應(yīng)包括:標(biāo)題和版本;研究者和合作者的姓名，頭銜，學(xué)位，地址，及聯(lián)系方式，和一份所有合作主要機(jī)構(gòu)及其它相關(guān)研究點(diǎn)的清單;每個贊助人的姓名和地址;方案的摘要;研究的任務(wù)，預(yù)期完成時間;研究目標(biāo)對象，特定的靶向目標(biāo)，及基本原理的綜述。

1.1.2 研究方法的描述應(yīng)包括:

①提出研究理由，設(shè)計(jì)研究的策略和方案;設(shè)計(jì)包括:病例對照、隊(duì)列、交叉組合、巢式病例對照、安全性研究或雜交設(shè)計(jì)。

②被研究的人群或樣本。根據(jù)個人、地域、時期、和選擇標(biāo)準(zhǔn)。對納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基本原理及它們對可用于分析的受試者數(shù)量的影響應(yīng)該描述。從基礎(chǔ)人群進(jìn)行隨機(jī)取樣，提供取樣細(xì)節(jié)。

③確定暴露和健康結(jié)果的數(shù)據(jù)來源、及所有其它相關(guān)研究對象的變數(shù)，如潛在的混淆變數(shù)和影響測量因素。資料來源包括:問卷調(diào)查，出院檔案，原始臨床記錄，病史檔案，特別的臨床數(shù)據(jù)庫，行政合格檔案，處方藥檔案，生物學(xué)測量，暴露/作用的歷史記錄復(fù)核，或暴露疾病登記記錄。使用驗(yàn)證過的儀器測量描述驗(yàn)證方法。描述初步研究計(jì)劃。描述確認(rèn)診斷的專家委員會評價的規(guī)程。

④健康結(jié)果，暴露和其它測得的風(fēng)險因素，以及選擇標(biāo)準(zhǔn)和對照組的清晰的操作說明。即能夠獨(dú)立實(shí)施的說明。比如，“間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎”不是一個操作說明，較好的描述可以是“以初步最可能的診斷為ICD-9-CM編碼136.3而住院收治”。

⑤項(xiàng)目的樣本大小，統(tǒng)計(jì)精確度，及它們的確定基礎(chǔ)。描述特定靶向目標(biāo)和項(xiàng)目樣本大小之間的關(guān)系。對安全性研究來說，規(guī)定能最低限度地以預(yù)先設(shè)定的概率檢測預(yù)先設(shè)定風(fēng)險的樣本大小。如，“有80%的概率對藥物x比對(以一般用于該條件下的其它藥物來治療)檢測3個以上的相關(guān)風(fēng)險。”

⑥用于匯總研究資料的方法。包括預(yù)先測試的研究儀器，或參考文獻(xiàn)和資料等。

⑦數(shù)據(jù)處理的規(guī)程。應(yīng)使用的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件程序。描述數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、分析準(zhǔn)備和收集方法。

⑧數(shù)據(jù)分析的方法:包括所有主要步驟，估算值，分類比對方法，以及控制資料偏倚和對結(jié)果的影響程序。

⑨對所有臨床階段質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的描述 (正本文件的提取，原始資料確認(rèn)的程度，和終點(diǎn)的驗(yàn)證。)

⑩研究設(shè)計(jì)，資料來源，及分析方法的局限性。

1.1.3 保護(hù)受試者計(jì)劃:應(yīng)包括有關(guān)研究受試者是否將被置于風(fēng)險中的信息，設(shè)定預(yù)防措施對研究受試者信息保持機(jī)密性，嚴(yán)格措施防止信息外泄。在哪些情況下臨床研究將因倫理原因(停止規(guī)則)而被終止。描述監(jiān)控結(jié)果的規(guī)程，考慮臨床研究的資料安全監(jiān)控委員會(DSMB)。根據(jù)當(dāng)?shù)胤蓱?yīng)該考慮提交方案給機(jī)構(gòu)審查委員會/獨(dú)立倫理委員會(IRB/IEC)的需要及知情同意書的要求。

1.1.4 研究結(jié)果的發(fā)布及溝通計(jì)劃，包括出版范圍和時限:影響公眾健康的重要發(fā)現(xiàn)是有道德義務(wù)要發(fā)布的。原作者應(yīng)該遵從由國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(http://www.icmje.org/)制定的指南。報(bào)告臨床研究的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的聲明，引用隨機(jī)化研究指南、但不提供也適用于非隨機(jī)化研究的有用的指南。

1.1.5 資源研究:說明時間，人員，服務(wù)(如數(shù)據(jù)庫訪問)，以及所需設(shè)備進(jìn)行研究，包括對分配到項(xiàng)目的研究人員每一個角色的簡要說明。

1.1.6 參考文獻(xiàn)、對方案的簽有日期的修正案:對方案的重大偏差，如研究開始后實(shí)施的人群或樣本的任何變更，連同理由說明，應(yīng)該有書面證明文件。在數(shù)據(jù)分析已經(jīng)開始后所做的任何變更應(yīng)該同樣有證明文件并提供理由說明。

1.2 職責(zé)、人員、設(shè)施、資源投入，及贊助人

1.2.1 職責(zé) 執(zhí)行和發(fā)起研究的組織和個人應(yīng)該對研究負(fù)全部責(zé)任。描述其關(guān)系、作用、及職責(zé)。對制藥公司發(fā)起和執(zhí)行安全性研究，清晰地規(guī)定對藥物流行病學(xué)研究的個人責(zé)任，隨同實(shí)施研究中的專家意見和自主權(quán)的類型。對由一個組織發(fā)起(如一家制藥公司或政府機(jī)構(gòu))而由另一個實(shí)施(如學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)或合同研究組織)的項(xiàng)目，合作機(jī)構(gòu)(如贊助人、實(shí)施研究的主要研究者，在合同研究組織內(nèi)的高級的有資格的職員和聘用主要研究者的組織)分擔(dān)對科學(xué)的完整性的責(zé)任。在這種責(zé)任分擔(dān)的情況下，簽訂的合同應(yīng)包括完成研究的時限及如果在規(guī)定時限內(nèi)不能完成時的應(yīng)急預(yù)案。特別地，合同應(yīng)規(guī)定由研究的贊助人和合同方在研究的各方面及數(shù)據(jù)存取、所有權(quán)和存檔的溝通中所要承擔(dān)的角色和責(zé)任。

1.2.2 人員 從事藥物流行病學(xué)研究及相關(guān)活動的人員應(yīng)該有必要的教育、培訓(xùn)、及經(jīng)驗(yàn)以勝任完成其指定的職能。組織應(yīng)該保留一份這些人員的當(dāng)前培訓(xùn)及經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。保存一份從事或監(jiān)管活動的人員清單和當(dāng)前工作職稱更新記錄。

1.2.3 設(shè)施 對該研究活動提供足夠的物理設(shè)施。充足的資源，如辦公場所、相關(guān)設(shè)備、提供職務(wù)或?qū)I(yè)人員，以確保及時和正確的完成所有的研究。儲存設(shè)施完備，確保安全、可靠的環(huán)境，保存技術(shù)記錄。

1.2.4 資源投入 準(zhǔn)備足夠的投入，確保研究的始終并及時完成。

1.2.5 合同方 為了確保和證明合同方符合GPP的目的，推薦研究贊助人有權(quán)在研究進(jìn)程中檢查合同方的設(shè)施，包括設(shè)備、技術(shù)記錄、及關(guān)于在贊助人的合同下實(shí)施的工作記錄。在合同的開頭就符合審計(jì)要求，包括確保患者機(jī)密性的程序。

1.3 研究實(shí)施

主要研究者應(yīng)該負(fù)責(zé)各個研究項(xiàng)目的總體內(nèi)容，包括研究的實(shí)施，研究數(shù)據(jù)的詮釋，和總結(jié)報(bào)告的準(zhǔn)備及發(fā)布。這些職責(zé)擴(kuò)展到研究的所有方面，包括定期報(bào)告研究進(jìn)展以及質(zhì)量保證。極慎重地對待提前終止研究的決定，有科學(xué)和倫理的理由和書面文件證明?？赡苡幸蛐姓蚨笱芯拷K止的例子極罕見。這種決定應(yīng)該與任何研究結(jié)果無關(guān)。研究者和贊助人應(yīng)該預(yù)先明確并商定有關(guān)在哪種情況下研究可以被提前終止，包括應(yīng)該有一個對任何不同意見的解決機(jī)制。

1.3.1 保護(hù)受試者 對所有研究涉及的受試者，應(yīng)該獲得機(jī)構(gòu)審查委員會、獨(dú)立倫理委員會、或其它相關(guān)團(tuán)體的批準(zhǔn)。當(dāng)研究對患者蘊(yùn)含風(fēng)險時，必需知情同意。實(shí)施的研究完全使用不含有任何個人標(biāo)識符的行政數(shù)據(jù)庫或記錄，或那些符合某些其它標(biāo)準(zhǔn)的，可以僅要求簡化審查或不要求正式審查，全憑批準(zhǔn)機(jī)構(gòu)處理。

研究者將根據(jù)適用的法律和法規(guī)確保個人標(biāo)識符遠(yuǎn)離任何易被非研究人員進(jìn)入的研究檔案。只要可行，研究檔案應(yīng)該被編碼并抽掉個人標(biāo)識符，密鑰與研究檔案分開保存。有權(quán)使用含有個人標(biāo)識符資料的所有人員必須簽署承諾以保護(hù)研究受試者的機(jī)密，且必須維護(hù)那建自于個人標(biāo)識符將已被除去的資料的溯源及完整。

1.3.2 資料收集、管理、及確證 為研究收集的所有資料應(yīng)該被精確地、迅速地、明了地記錄。應(yīng)該確定對資料、計(jì)算機(jī)化及硬拷貝的完整性負(fù)責(zé)的人員，這些人員應(yīng)具有教育、培訓(xùn)、和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)?zāi)軇偃沃付ǖ娜蝿?wù)。足夠詳細(xì)地記錄所有用于獲得、確證及提高資料的質(zhì)量和完整性的規(guī)程并能讓他人復(fù)制。規(guī)程的歷史檔案保留，包括所有版本及其修訂日期。以文件證明資料登記中的任何變更。始終保持資料保密。訪問應(yīng)該限于經(jīng)授權(quán)人員?？刂葡到y(tǒng)，如文件編碼，確保電子記錄傳輸?shù)恼鎸?shí)性、完整性和機(jī)密性。保護(hù)資料備份。

1.3.3 分析 ①應(yīng)該提出一個清晰地用統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)程詳細(xì)說明的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃。②文件證明所有資料管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析項(xiàng)目和用于分析中的數(shù)據(jù)包并歸檔。提供強(qiáng)勁的文件驗(yàn)證分析的中間步驟。③分析應(yīng)該直接逼近流行病學(xué)研究參數(shù)(如，風(fēng)險或風(fēng)險差分，風(fēng)險或等級比)的無偏估計(jì)。用可信限分別量化影響評價的精度。

1.3.4 研究報(bào)告 必要時描述中期報(bào)告的要求及目的。如果必需發(fā)布這樣的報(bào)告則在研究方案中預(yù)先規(guī)定?？偨Y(jié)概括完成的研究，準(zhǔn)確和充分地表達(dá)研究目標(biāo)、方法、結(jié)果、研究的局限性，及發(fā)現(xiàn)(結(jié)果)的解讀說明。總結(jié)報(bào)告應(yīng)至少包括:①描述性的標(biāo)題;② 摘要;③研究目的(目標(biāo));④ 主要研究者和所用合作研究者的姓名、頭銜(職稱)、學(xué)位及聯(lián)系方式;⑤每個贊助人的姓名和地址;⑥注明研究開始和結(jié)束時的日期;⑦介紹背景、目的，和研究的特定目的;⑧研究方法的描述，包括:a.研究受試者的來源人群及選擇;b.資料收集方法和-如果涉及問卷表或調(diào)查表-全部拷貝;c.資料的轉(zhuǎn)換，計(jì)算，或操作;d.用于數(shù)據(jù)分析中的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。⑨可能影響資料的質(zhì)量或完整的情況的描述;描述研究方法(途徑)的局限性及其解決它們的方法(如，應(yīng)答率、脫落或不完全資料);⑩數(shù)據(jù)分析:包括足夠的表格、圖表、圖解來呈現(xiàn)相應(yīng)的資料并反映完成的分析。對報(bào)告來說，流行病學(xué)參數(shù)(如風(fēng)險，比率，風(fēng)險或風(fēng)險差分，風(fēng)險或等級比)是最標(biāo)準(zhǔn)的流行病學(xué)量度。調(diào)整過的和未調(diào)整過的結(jié)果，兩者都要呈現(xiàn)。影響測量不應(yīng)被描述為“重大的”或“非重大的”。評價的精密度應(yīng)該用可信限來量化。對評價更可取的是測試統(tǒng)計(jì)顯著性?？尚畔藜缺磉_(dá)關(guān)系的強(qiáng)度和測量的精密度又因此表達(dá)了比帶有p-值的點(diǎn)估計(jì)的更多的信息。從資料的分析引出的結(jié)論的綜述;?研究結(jié)果含義的討論:引用以前的研究支持并和當(dāng)前的發(fā)現(xiàn)形成對比。討論可能偏頗和局限于當(dāng)前的研究。在討論章節(jié)探討可能造成影響的推論。這些因素包括關(guān)系的強(qiáng)度、關(guān)系的時效(限)、生物學(xué)的機(jī)制、替代理論的可信度、偏倚、混雜、精密度，及其它。

1.4 交流

每個組織及它的顧問團(tuán)應(yīng)該預(yù)先確定規(guī)程，在規(guī)程下交流將發(fā)生流行病學(xué)研究的目的、實(shí)施、結(jié)果、及其解讀，包括與研究結(jié)果相關(guān)的職能人員必須完成什么。這些人員應(yīng)該包括主要研究者、研究主任、和/或贊助人。規(guī)程可以用公司SOP形式、用研究方案、或通過合同協(xié)議的文件證明。

ISPE鼓勵在結(jié)果部分作流行病學(xué)定量測量的評估交流，一般通過使用點(diǎn)評估和可信限，或直觀法或繪圖法。在報(bào)告安全性研究的結(jié)果中既包含相對風(fēng)險評估、又包含絕對風(fēng)險評估。不應(yīng)單獨(dú)地基于重要測試的結(jié)果作關(guān)于原因的推論(如，一個p-值或一句關(guān)于可信限包括或不包括無效值的陳述)。對可能的科學(xué)方面或公眾健康方面的重要發(fā)現(xiàn)是有道德義務(wù)要發(fā)布的。研究結(jié)果及時通知到學(xué)術(shù)界同行，通過科學(xué)文獻(xiàn)發(fā)行和科學(xué)會、工作室、或評論集上發(fā)表。會議發(fā)表不應(yīng)替代對同行審評文獻(xiàn)上發(fā)表。研究報(bào)告的原作者應(yīng)遵守由國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會制定的指南(http://www.icmje.org)。揭露可能的財(cái)政的和非財(cái)政的利益沖突。贊助人應(yīng)該接到研究結(jié)果的通知，或符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求。

1.5 藥物流行病學(xué)研究報(bào)告的不良事件

在藥物流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的與衛(wèi)生保健產(chǎn)品關(guān)聯(lián)的健康風(fēng)險，必須根據(jù)當(dāng)?shù)睾蛧H要求到管理局報(bào)告。報(bào)告該結(jié)果的性質(zhì)和有效法規(guī)，反應(yīng)在定期總體階段性報(bào)告中。將報(bào)告的流行病學(xué)研究產(chǎn)生的總計(jì)中區(qū)分出報(bào)告的個別藥物不良事件(ADEs)。藥物流行病學(xué)研究通常旨在評價總體分析的一定的暴露和健康結(jié)果之間的關(guān)系。在這樣的研究中，(特別在病例對照研究和可能由于回顧性收集資料的其它研究中)，雖然一系列研究病例的總體分析可以看成是一個新認(rèn)識的不良反應(yīng)，但對群體評價個別病例的因果關(guān)系一般是不可能或不恰當(dāng)?shù)模谀切€別病例的因果關(guān)系沒有評估的研究中，贊助人應(yīng)該報(bào)告總計(jì)發(fā)現(xiàn)，作為研究報(bào)告，不是作為個別的自發(fā)報(bào)告。

在前瞻性臨床研究中臨床醫(yī)師要系統(tǒng)地報(bào)告不良事件并說明是否每個事件已經(jīng)被相關(guān)治療，由研究者說明嚴(yán)重事件可能的相關(guān)性。在瞄準(zhǔn)特定的ADE的前瞻性群組研究中，適當(dāng)?shù)目梢杂袀€別病例報(bào)告。因此，設(shè)計(jì)研究時收集這樣的數(shù)據(jù)，適當(dāng)考慮p-值及必要性，重視研究中的藥物和研究對象的現(xiàn)有的安全性經(jīng)驗(yàn)。一般，個體研究病例應(yīng)該由藥物贊助人以加急方式報(bào)告，主要是促成對非預(yù)期效應(yīng)的認(rèn)識(如“信號檢測”)。當(dāng)個體患者的情況評價后，不良事件是嚴(yán)重的和非預(yù)期的并有一個合理的可能性，即健康產(chǎn)品可能促成不良事件的發(fā)生。需要加急的個體病例報(bào)告符合下列條件:①前瞻性研究匯集了個體患者的資料，②研究涉及與患者的直接接觸，③研究人員接受過匯總和報(bào)告不良事件并決定事件是否可以對特定產(chǎn)品考慮為“預(yù)期的”的培訓(xùn)，④識別與患者直接接觸的人是否嚴(yán)重，⑤不良事件是非預(yù)期的，及⑥報(bào)告者相信與產(chǎn)品有因果的關(guān)系或因果關(guān)系不能被排除。藥物造成的不良反應(yīng)通常是研究者或與患者直接接觸的其它臨床人員，制藥公司可以在自己的懷疑基礎(chǔ)上報(bào)告，不需要研究人員邏輯推斷。有時候在研究期間能識別到懷疑的不良事件信息，但不需作為正式收集資料。贊助人和研究組規(guī)定對這樣的信息的跟進(jìn)和報(bào)告的規(guī)程。自動化的數(shù)據(jù)庫研究，總計(jì)分析能警示非預(yù)期風(fēng)險。數(shù)據(jù)庫的訪問權(quán)限不帶有特定的責(zé)任來評估或報(bào)告任何被包含在數(shù)據(jù)庫中的個體事件?？傆?jì)分析與用于信號檢測的自動化檢索不能混淆，檢索使用了運(yùn)算法則來檢測在自發(fā)報(bào)告的數(shù)據(jù)設(shè)置中的不成比例報(bào)告率，而數(shù)據(jù)挖掘則會被考慮為假設(shè)發(fā)生或細(xì)化技術(shù)。從這些技術(shù)獲得的結(jié)果會警戒在報(bào)告率和在自發(fā)報(bào)告收集中固有的偏倚。

1.6 文件歸檔

對所有研究相關(guān)的材料的有序儲存和方便應(yīng)用能維護(hù)文檔的安全。應(yīng)制備索引來識別已歸檔的目錄，標(biāo)識位置。對文檔的訪問應(yīng)該控制并僅限于經(jīng)授權(quán)人員，以確保訪問機(jī)密，信息受限，且研究受試者信息的機(jī)密性是受到保護(hù)的。文檔應(yīng)該被至少保持至總結(jié)報(bào)告或研究結(jié)果首次發(fā)布5年后，或更久。研究文檔應(yīng)該至少包括或可查閱到以下各項(xiàng):

①研究方案和所有批準(zhǔn)的修正;

②一份研究的總結(jié)報(bào)告;

③所有原始資料，可能的任何生物學(xué)的樣本;一份打印的主計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)文件，提供可能的計(jì)算機(jī)處理的主機(jī)位置。所有“原始資料”應(yīng)該包括對研究的總結(jié)分析提供基礎(chǔ)的最原始數(shù)據(jù)。歸檔的材料應(yīng)足夠詳細(xì)，允許再編輯和再分析。

④足夠的文件來識別和定位所用的計(jì)算機(jī)程序和統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)程，必要時包括版本號;

⑤分析數(shù)據(jù)設(shè)置和程序的電子版的拷貝，計(jì)算機(jī)打印輸出，可能時包括相關(guān)的程序代碼，它是形成總結(jié)報(bào)告中的任何表格、圖表、論述、或解讀的基礎(chǔ)。任何手工開發(fā)的計(jì)算用計(jì)算表來文件證明并保留。

⑥關(guān)于研究的通信聯(lián)系，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，知情同意豁免，所有相關(guān)的代表性材料的拷貝，機(jī)構(gòu)審查委員會的簽名和其它外部審查報(bào)告的拷貝，和所有質(zhì)量保證報(bào)告及審計(jì)的拷貝。研究結(jié)果對贊助人、法規(guī)制定者、學(xué)術(shù)界都要有文件備份;包括調(diào)查問卷、姓名、有關(guān)測量儀器的制作和型號、校驗(yàn)信息和規(guī)程。

⑦有關(guān)研究資料收集和處理的文件，包括實(shí)驗(yàn)室/研究筆記本、對提取、訪談?wù)摺⒕幋a人的培訓(xùn)和參考文件。

2 GPP有特定的目的

2.1 幫助研究者堅(jiān)持優(yōu)良藥物流行病學(xué)研究原則，包括藥物流行病學(xué)研究對風(fēng)險管理行為的應(yīng)用。

2.2 通過鼓勵在研究中有嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集、分析及報(bào)告的研究者，激勵良好的藥物流行病學(xué)研究。

2.3 對實(shí)施和評價藥物流行病學(xué)研究提供一個框架。

2.4 通過提高研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的細(xì)則，應(yīng)用技術(shù)資源。

3 GPP的研究應(yīng)用范圍

GPP旨在應(yīng)用藥物流行病學(xué)研究的所有類型，包括可行性研究、驗(yàn)證研究、流行病學(xué)研究，以及病原學(xué)研究和所用與之有關(guān)的從設(shè)計(jì)到發(fā)布的全部研究過程。提供有效框架研究治療學(xué)的風(fēng)險管理活動，在此框架中醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)和公眾健康被歸并到健康保健產(chǎn)品的開發(fā)和生命周期管理中。藥物流行病學(xué)研究是風(fēng)險評估和風(fēng)險最小干預(yù)的有效性評價的核心科學(xué)。GPP也支持風(fēng)險管理活動。

4 分析總結(jié)

4.1 縱觀中成藥、中藥材現(xiàn)狀 ①中藥藥材來源差異，導(dǎo)致藥材效用偏差;②購銷渠道混亂，無法保證藥材質(zhì)量;③生產(chǎn)、炮制不規(guī)范，藥物劑量隨意，嚴(yán)重影響藥效療效，甚至嚴(yán)重?fù)p害生命現(xiàn)象屢屢發(fā)生;④專業(yè)技術(shù)人才缺乏;⑤與FDA要求的差異，包括:我國對中藥Ⅱ類是否進(jìn)行藥代動力學(xué)研究不作硬性要求，不要求毒理性研究，而FDA則要求至少應(yīng)該有主要化學(xué)成分或代表性化學(xué)成分的系統(tǒng)暴露研究。對于毒性成分，亦應(yīng)檢測其對系統(tǒng)暴露的影響。另外，我國對中藥生物利用度未作具體要求，而FDA對于這方面進(jìn)行了詳細(xì)的要求，至少需進(jìn)行主要化學(xué)成分或有效成分的生物等效性研究等;⑥中成藥、中藥材無統(tǒng)一質(zhì)量、劑量標(biāo)準(zhǔn)，藥效差異大，無藥物不良反應(yīng)報(bào)告等等。

4.2 仔細(xì)研讀國際標(biāo)準(zhǔn)GPP指南，并借鑒運(yùn)用于我國中成藥開發(fā)研發(fā)領(lǐng)域，彌補(bǔ)中成藥不良反應(yīng)研究缺失的空白，將有利于中成藥的發(fā)展和祖國醫(yī)學(xué)的傳承。在中成藥研發(fā)流通領(lǐng)域，進(jìn)行GPP研究，以評估作為醫(yī)療的藥用價值，獲取或補(bǔ)充藥物上市前所不能得到的有價值的新資料，必將有助于我國的藥政管理，用法律手段保障用藥安全有效，杜絕和避免藥害事件的發(fā)生，使藥物效益得到法律保障。

4.3 藥監(jiān)部門所管理的藥師隊(duì)伍，直接面對公眾用藥安全、合理用藥咨詢、臨床藥學(xué)服務(wù)，全面開展用藥指導(dǎo)，對藥物流行病學(xué)的研究日益增強(qiáng)。ISPE的《優(yōu)良藥物流行病學(xué)規(guī)范(GPP)指南》讓我們更好地了解國際上通行的藥物流行病學(xué)研究的計(jì)劃制定、實(shí)施步驟和書寫報(bào)告、不良反應(yīng)報(bào)告，文件檔案管理等等行為規(guī)范應(yīng)用于中成藥開發(fā)研發(fā)流通領(lǐng)域。GPP范圍從地理上和感念上變得寬廣，其重點(diǎn)也已經(jīng)從統(tǒng)計(jì)學(xué)測量的使用和交流增加到對全部文件的特定條款的清晰說明，將這一領(lǐng)域的研究更量化細(xì)化，具有極大的指導(dǎo)意義。

［1］Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices(GPP)ISPE(INTERNATIONAL SOCIETY FOR PHARMACOEPIDEMIOLOGY)Initially issued:1996;Revision 1:August 2004;Revision 2:April 2007［EB/OL］.http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm

［2］Austin MA，Ordovas JM，Eckfeldt JH，et al.Guidelines of the National Heart，Lung，and Blood Institute Working Group on blood Drawing，Processing，and Storage for Genetic Studies［J］.Am J Epidemiol，1996144:437-441.

［3］ICH(人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議)的優(yōu)良臨床研究規(guī)范(GCP)指南［EB/OL］.http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf

［4］國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS)的流行病學(xué)研究的倫理學(xué)審核的國際指南［EB/OL］.http://www.cioms.ch/frame_1991_texts_of_guidelines.htm.

［5］袁 泉.中藥飲片質(zhì)量狀況堪憂［J］.家庭醫(yī)藥，2005，(6):33.