陳鳳收 呂武 郭妮娜 門(mén)士虎 趙文娟 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系

CCND1基因G870A多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤的遺傳易感性

陳鳳收 呂武 郭妮娜 門(mén)士虎 趙文娟 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系

腫瘤被認(rèn)為是一種細(xì)胞周期病。細(xì)胞周期蛋白D1在正常細(xì)胞周期的調(diào)控中扮演重要角色。CCND1基因的G870A多態(tài)性可能影響包括消化系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤的遺傳易感性。近年來(lái), CCND1基因G870A多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤遺傳易感性的關(guān)系日益受到重視。但CCND1基因G870A多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤遺傳易感性相關(guān)性的研究結(jié)果仍然存在分歧，而且部分消化系統(tǒng)腫瘤的研究較少或者缺乏研究。

消化系統(tǒng)腫瘤；CCND1基因；G870A多態(tài)性；遺傳易感性

腫瘤被認(rèn)為是一類細(xì)胞周期性疾病，細(xì)胞生長(zhǎng)周期的失調(diào)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞周期蛋白D1在正常細(xì)胞周期的調(diào)控中扮演重要角色，編碼細(xì)胞周期蛋白D1的基因即CCND1基因的G870A多態(tài)性可能與多種腫瘤的遺傳易感性相關(guān)。在此就近年來(lái)CCND1的G870A多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤的遺傳易感性相關(guān)性的研究做一綜述。

1.CCND1的定位與功能

CCND1基因位于1lql3染色體，包括5個(gè)外顯4個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)約15kb，編碼細(xì)胞周期蛋白 D1。細(xì)胞周期蛋白D1與CDK4結(jié)合成復(fù)合物，該復(fù)合物與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤編碼蛋白(pRb)結(jié)合，使pRb的Ser和Tyr殘基磷酸化，釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖[1]。細(xì)胞周期蛋白Dl的出現(xiàn)僅局限于G0期和G1早期，進(jìn)入S期前降解，同時(shí)其作為細(xì)胞G1／S調(diào)控檢測(cè)點(diǎn)的重要調(diào)節(jié)蛋白，過(guò)表達(dá)則引發(fā)細(xì)胞G1/S期調(diào)控檢測(cè)點(diǎn)失調(diào)，引發(fā)細(xì)胞不可逆異常增殖[2]。

2.CCND1的G870A多態(tài)性對(duì)細(xì)胞周期蛋白D1的影響

CCND1基因在第4號(hào)外顯子最后一個(gè)堿基上存在G870A多態(tài)性[3]。CCND1基因G870A多態(tài)性使CCND1基因的mRNA通過(guò)兩種不同的方式被剪切，產(chǎn)生兩種特性不同的轉(zhuǎn)錄子，即完整轉(zhuǎn)錄子a和截短轉(zhuǎn)錄子b[4]。這兩種不同剪切方式形成的mRNA所合成的蛋白質(zhì)都帶有正常生物學(xué)功能的細(xì)胞周期蛋白區(qū)，但b型細(xì)胞周期蛋白D1半衰期延長(zhǎng)[1，4]。轉(zhuǎn)錄子a 可等量來(lái)源于CCND1基因 A 、G等位基因,而轉(zhuǎn)錄子b則主要來(lái)自A等位基因，這就可能導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1的生物學(xué)特性因基因型的不同而發(fā)生改變，特別是AA基因型可能表達(dá)半衰期更長(zhǎng)的細(xì)胞周期蛋白D1，使細(xì)胞異常增殖，影響腫瘤的易感性[5]。

3.CCND1的G870A多態(tài)性與消化系腫瘤的遺傳易感性

3.1.CCND1的G870A多態(tài)性與結(jié)直腸腫瘤的遺傳易感性

CCND1基因多態(tài)性G870A與結(jié)直腸腫瘤的遺傳易感性相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。

有研究表明A等位基因或AA基因型增加發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[6-10]。Josifovski等的研究顯示把病例組按照性別、年齡及微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行分組后，微衛(wèi)星不穩(wěn)定陽(yáng)性的A基因攜帶者(OR=2.3644；95%CI:1.0291-5.4327)以及同樣狀態(tài)下小于60歲的A基因攜帶者(OR=3.8；95%CI: 1.3516-10.6837)，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且對(duì)于男性來(lái)說(shuō)A等位基因增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用更顯著[6]。一項(xiàng)關(guān)于上海地區(qū)結(jié)直腸癌的研究顯示：A的結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是G的1.40倍(95%CI：0.99-1.97)；與GG基因型相比, AG基因型的結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加至1.99倍(95%CI：0.94-4.20), 而AA基因型的結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至2.46倍(95%CI：1.09-5.56)[7]。Forones等的研究指出有結(jié)直腸癌家族史的AA或AG基因型的人群結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高（OR=3.63；95%CI：1.25－10.5)[8]。但其研究也指出GG基因型能夠提高轉(zhuǎn)移的機(jī)率（OR=3.47；95%CI: 1.38－8. 68），且比其他基因型平均早發(fā)病8年[8]，這與另一項(xiàng)研究[10]結(jié)果不一致。Grü nhage等的研究指出在家族性結(jié)腸癌中，與對(duì)照組相比，病例組中AA純合子比GG純合子更頻繁(OR=2.119； p=0.045)[9]。Talseth等的研究顯示攜帶錯(cuò)配修復(fù)基因hMSH2 變異的結(jié)直腸癌患者中GG基因型患者平均比AA基因型患者晚發(fā)病30年，比AG基因型患者晚發(fā)病24年，AG/ AA聯(lián)合分析，比 GG基因型平均早發(fā)病26年[10]。

有些研究結(jié)果表明CCND1G870A多態(tài)性與結(jié)直腸腫瘤的遺傳易感性無(wú)關(guān)[11-13]。

3.2.CCND1的G870A多態(tài)性與上消化道腫瘤的遺傳易感性

在上消化道腫瘤的研究結(jié)果也不一致。有些研究顯示A等位基因或AA基因型增加上消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1，14，15]。2007年的一項(xiàng)研究顯示與GG基因型相比，AA基因型能夠顯著增加食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.5；95%CI：0.98-2. 4)，其研究也指出AA基因型對(duì)食管鱗癌易感性的影響與吸煙量有關(guān)[14]。Tahara等關(guān)于胃癌癌前病變的一項(xiàng)研究顯示AA基因型能夠明顯提高腸上皮化生的危險(xiǎn)（幽門(mén)螺桿菌調(diào)整下OR=1.8；95% CI:1.03-3.15），在61歲或年齡更大的人群中，這種效果更加顯著[15]。劉耀煌等的研究顯示攜帶AA基因型個(gè)體患胃癌的危險(xiǎn)性增加（0R=2.6O；95%CI:1.47-4.58）[1]。

也有研究顯示攜帶G等位基因或GG基因型能夠增加上消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。2008年賈皚等的研究表明攜帶AA基因型個(gè)體發(fā)生胃癌危險(xiǎn)是攜帶GG型個(gè)體的0.28倍；在男性、年齡≥60歲及幽門(mén)螺桿菌感染組中，攜帶GG基因型人群胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。

另外，有的研究結(jié)果顯示CCND1G870A多態(tài)與上消化道腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[17]。

3.3.CCND1的G870A多態(tài)性與肝腫瘤的遺傳易感性

CCND1的G870A多態(tài)性與肝腫瘤的遺傳易感性相關(guān)性的研究較少。朱忠政等的研究顯示在女性，與AA基因型相比, AG基因型的肝細(xì)胞肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加至1.54倍(95%CI:0.79-3.01)，而GG基因型的肝細(xì)胞肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至2.63倍(95%CI:1. 20-5.78)[4]。

4.小結(jié)

目前, CCND1基因G870A多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤遺傳易感性的相關(guān)性的研究結(jié)果仍然存在分歧，這些分歧可能與樣本量大小、種族的差異和疾病遺傳異質(zhì)性等諸多因素有關(guān), 仍需要擴(kuò)大樣本數(shù)量、統(tǒng)一研究方法及改善統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn), 以進(jìn)一步深入研究。同時(shí)有些消化系統(tǒng)腫瘤如肝腫瘤、胰腺腫瘤等的遺傳易感性與CCND1基因的G870A多態(tài)性的相關(guān)性的研究較少或缺乏研究。CCND1的G870A多態(tài)性與其他腫瘤危險(xiǎn)因素如腫瘤易感基因、其他基因多態(tài)性等聯(lián)合對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤遺傳易感性的影響的研究也比較缺乏。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2010.15.087