710043 陜西西安第一職工醫(yī)院 唐亞娟

1 引言

冠心病是多危險因素所致的慢性疾病，血脂異常是其最重要的一項(xiàng)危險因素。他汀類藥物可以明顯改善血脂代謝異常，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，且對于冠心病一級與二級預(yù)防具有重要意義。

北歐辛伐他汀生存研究 (the scandinavian simvastatin surrival study，4S)首次證實(shí)，辛伐他汀減低總死亡率危險性達(dá)30%，冠心病死亡危險性達(dá)42%，及經(jīng)醫(yī)院證實(shí)的非致死性心肌梗死達(dá)37%，減少心肌血管再通術(shù)的危險性達(dá)37%(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù))。心臟保護(hù)研究(HPS)結(jié)果也表明，辛伐他汀治療使LDL-C平均降低37%，并使冠心病事件降低24%，腦卒中發(fā)生的危險性降低27%，總死亡率降低12%[1]。

但與此同時他汀類藥物的安全性成為眾人關(guān)注的焦點(diǎn)。如何充分應(yīng)用他汀類藥物的治療作用而減少其副作用，從而達(dá)到保護(hù)患者的目的，成為醫(yī)學(xué)的一個重點(diǎn)。因此我們查閱了大量的不同劑量的辛伐他汀治療方案，以期較為客觀地把握辛伐他汀的療效，降低藥物不良反應(yīng)，為大家的臨床診療提供一個有價值的參考。

2 辛伐他汀不同劑量的臨床效果及安全性

2.1 調(diào)脂 隨著對他汀類藥物研究的不斷深入，調(diào)脂治療理念也在不斷轉(zhuǎn)變，在血脂控制程度上先后提出過“越低越好”、“低一點(diǎn)好”等觀點(diǎn)。長期以來由于存在著亞洲人對他汀類藥物治療更敏感的印象，國內(nèi)多主張應(yīng)用小劑量他汀類藥物治療，并就此做過較多的臨床試驗(yàn)對比研究。然而，2004年1月15日在亞太心臟會議上公布的GOALLS和STATT兩項(xiàng)設(shè)計相似的臨床研究結(jié)果均顯示，亞洲和非亞洲患者對辛伐他汀(舒降之)20～80 mg均有良好的耐受性。

蒙應(yīng)東[2]將65例老年穩(wěn)定性冠心病伴高脂血癥患者隨機(jī)分為低劑量治療組(n=37)和高劑量治療組(n=28)，低劑量治療組口服辛伐他汀20 mg/d，高劑量治療組口服辛伐他汀40 mg/d；療程均為6周。研究結(jié)果顯示：療程結(jié)束后兩組血脂指標(biāo)(TC、TGL、DL-C)及CRP均較治療前降低(P＜0.05)，兩組間結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生，安全性好。

劉學(xué)成等[3]的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在降脂效果方面，辛伐他汀10 mg，20 mg，40 mg組均能達(dá)到降低TC作用，但40 mg組降低TC效果及達(dá)標(biāo)率較前兩組迅速，隨之而來的是其不良反應(yīng)明顯增加；10 mg組在24周時降低TC效果滿意，但升高HDL效果一般，降低TG效果不滿意；20 mg組于治療12周后HDL較治療前明顯升高，于治療24周后TG較治療前明顯降低，且不良反應(yīng)較少。由此可見，辛伐他汀20 mg治療老年高脂血癥無論從調(diào)脂效果、安全性等方面應(yīng)為最佳選擇。本人查看眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對20 mg/d及10 mg/d劑量辛伐他汀的療效及安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示20 mg/d劑量降脂效果更佳。

佟以東等[1]將138例冠心病合并高脂血癥病人隨機(jī)分成A、B、C 3組，每組46例；辛伐他汀不同的劑量分別為20、40、80 mg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀80 mg/d組治療冠心病合并高脂血癥病人的療效優(yōu)于40 mg/d組及20 mg/d組，TC、LDL-C及TG的降低幅度明顯優(yōu)于40 mg/d組及20 mg/d組，不良反應(yīng)的發(fā)生率卻無明顯增加，具有良好的安全性。這說明他汀類藥物的應(yīng)用劑量與療效具有明顯的正相關(guān)，而與副作用無明顯相關(guān)。結(jié)論：辛伐他汀治療冠心病合并高脂血癥時，劑量與療效相關(guān)，而劑量與不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯相關(guān)。

鄒繼紅等[4]選擇冠心病合并高脂血癥患者107例，按隨機(jī)原則分為A、B、C 3組；各組服用辛伐他汀的劑量分別為20、40、80 mg/d。各組患者TC和LDL-C水平均有明顯降低(P＜0.05)，HDL-C升高，TG降低；80 mg組TC和LDL-C降低水平較其他兩組明顯(P＜0.05)。在不良反應(yīng)方面各組無明顯差異。結(jié)論：辛伐他汀20、40、80 mg/d均有良好的降血脂作用，但在80 mg/d劑量下作用更強(qiáng)，且安全性良好。

2.2 消除動脈粥樣硬化斑塊 尹長森等[5]采用彩色多普勒超聲檢出頸動脈粥樣硬化斑塊形成者95例，隨機(jī)分為對照組及治療組；治療組分別口服辛伐他汀20 mg、40 mg共24周，觀察治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的變化以及冠心病事件的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，不同劑量辛伐他汀均可消退頸動脈粥樣硬化斑塊，使冠心病臨床心血管事件明顯減少，同時能有效安全降低血脂水平，特別是對無血脂代謝紊亂及血脂水平正常的老年冠心病患者，仍有明顯的降低及調(diào)整血脂作用，并對冠心病患者的臨床預(yù)后及血管事件產(chǎn)生積極的影響。分組研究表明，每日40 mg辛伐他汀治療組比每日20 mg治療組冠脈事件的發(fā)生率有進(jìn)一步降低的趨勢。且藥物的副作用輕，安全性高。

2.3 改善動脈內(nèi)皮功能 血流介導(dǎo)的肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導(dǎo)的肱動脈內(nèi)皮非依賴性舒張功能(NMD)是利用超聲的方法測定肱動脈直徑的變化，是間接反映血管內(nèi)皮功能的非常有效且無創(chuàng)的經(jīng)典方法，目前被廣泛應(yīng)用于臨床和科研評價血管內(nèi)皮功能。

楊波等[6]選取陳舊性心肌梗死或冠脈造影確診的老年冠心病患者63例(任一冠脈主支狹窄≥50%，年齡≥65歲)。隨機(jī)分為3組：對照組(不服用辛伐他汀)、辛伐他汀10 mg組、辛伐他汀20 mg組。采用超聲法檢測血流介導(dǎo)的FMD，同時觀察血脂水平的變化。辛伐他汀治療8周后，10 mg和20 mg組均可顯著改善老年冠心病患者FMD。但兩組之間FMD的變化值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，可能獨(dú)立于調(diào)脂作用之外。

劉學(xué)成等[3]臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，辛伐他汀在降脂同時能顯著改善血管內(nèi)皮功能。然而，辛伐他汀在10～40 mg范圍內(nèi)，隨著劑量增加，對肱動脈FMD的改善，即FMD值雖有輕微增加，但辛伐他汀在10～40 mg范圍內(nèi)，增加劑量對血管內(nèi)皮功能的改善并不顯著。

3 結(jié)論

他汀類藥物是目前最常用，臨床試驗(yàn)證據(jù)充分以及效果肯定的調(diào)脂藥物。辛伐他汀的應(yīng)用劑量與療效具有明顯的正相關(guān)，而與副作用無明顯相關(guān)。

從藥代動力學(xué)特點(diǎn)分析，辛伐他汀是水溶性調(diào)脂劑，90%由肝排泄，6%由腎排泄，不易透過血腦屏障，故其引起腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)很少，但可能增加肝臟負(fù)擔(dān)，使轉(zhuǎn)氨酶升高。此外，該藥通過CYP2C9代謝，只有18%的藥物通過CYP3A4途徑代謝，所以藥物間潛在的相互作用發(fā)生危險性低。若服幾種藥物依賴同一種CYP3A4酶代謝途徑，則會彼此影響，導(dǎo)致他汀類藥物蓄積，造成肌痛、肌肉溶解、腎衰等不良反應(yīng)。有研究證明，辛伐他汀與抗高血壓藥、抗風(fēng)濕藥、磺脲藥、地高辛、制酸劑等可聯(lián)用，其安全性良好。

他汀類藥物治療的益處不僅見于TC升高患者，也見于TC正常的CHD患者，年齡70歲以上的患者，不論性別或是否合并高血壓、糖尿病或吸煙，使用他汀類藥物治療均可受益，長期治療觀察安全有效。但與國外相比，我國目前血脂干預(yù)達(dá)標(biāo)率較低，可能與治療對象和藥物劑量的選擇有關(guān)。在我國臨床工作中，冠心病患者仍普遍應(yīng)用小劑量他汀類藥物，特別是老年人用藥劑量保守。目前國內(nèi)主要研究3種劑量：40、20、10 mg/d劑量。各種研究證實(shí)，3種劑量的治療均可以安全、有效地實(shí)現(xiàn)調(diào)脂、抗炎和防止冠心病心血管事件的發(fā)生。建議無他汀類藥物禁忌證的病人可增大藥物劑量，以取得更好的療效。

[1]佟以東，李鐵柱.不同劑量辛伐他汀治療冠心病合并高血脂癥的療效和安全性觀察[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2006，30(4)：278-279.

[2]蒙應(yīng)東.辛伐他汀治療老年冠心病的療效及安全性臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2006，7(2)：17-18.

[3]劉學(xué)成，王桂芝，楊文，等.三種不同劑量辛伐他汀對老年冠心病患者血脂和血管內(nèi)皮功能的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2008，12(6)：761-766.

[4]鄒繼紅，劉影，馬靈芝.辛伐他汀對冠心病合并高脂血癥調(diào)脂治療的有效性和安全性[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，5(l3)：55-56.

[5]尹長森，李美光.辛伐他汀對血脂正常的老年冠心病患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，43(2)：218-220.

[6]楊波，黃潤蓮，曾武濤，等.兩種不同劑量辛伐他汀對老年冠心病患者肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2007，13(2)：7-10.