丁素銀，李青山

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

熱療;放療;化療;腫瘤

腫瘤熱療(hyperthermia）是用加熱方式治療腫瘤的一種方法，即利用有關(guān)物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度(40-44℃)，并維持一段時(shí)間，引起腫瘤細(xì)胞生長受阻與死亡。熱療可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管新生和轉(zhuǎn)移傾向，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，增加患者對(duì)放療和化療的敏感性，同時(shí)又減輕放療和化療的副作用。腫瘤熱療是繼手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療和生物治療后的第五大腫瘤治療手段。近年來，隨著加溫治療設(shè)備的進(jìn)一步研制與開發(fā)，腫瘤熱療有了明顯的發(fā)展，在腫瘤的綜合治療中起著越來越重要的作用?，F(xiàn)就熱療的機(jī)制及熱療與放、化療結(jié)合治療腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制

1.1 改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性 細(xì)胞膜是熱療的靶器官，細(xì)胞膜在常溫下呈液晶相，熱療可使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，可妨礙經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和細(xì)胞表面受體的功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA RNA的合成，使聚合酶失活、染色體畸變，使細(xì)胞難以修復(fù)。熱療還可損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白，引起核基質(zhì)內(nèi)變性蛋白的聚集，進(jìn)而影響了包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及hnRNA處理等的分子功能。高熱使細(xì)胞骨架散亂，細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1.2 抑制腫瘤細(xì)胞呼吸 高溫抑制了腫瘤細(xì)胞的呼吸，導(dǎo)致無氧糖酵解增加而使乳酸濃度增加，致pH值降低，從而促進(jìn)溶酶體數(shù)量增多、活性升高，抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，但RNA和蛋白質(zhì)合成在熱療停止后迅速恢復(fù)，DNA合成則長時(shí)間受抑制[1]。

1.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 熱療可通過加強(qiáng)調(diào)亡相關(guān)基因的表達(dá)，以p53依靠和非依靠方式誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。熱療作為一種應(yīng)激因素，增強(qiáng)了凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。凋亡的發(fā)生受多種基因的調(diào)控，與腫瘤熱療相關(guān)的基因有:①凋亡促進(jìn)基因，包括野生型p53、Fas等[2]。②凋亡抑制基因，包括Bcl-2、突變型p53 等[3、4]。③雙重作用的基因，包括c-myc、c-fos等[5]。

1.4 增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能 熱療能提高機(jī)體抗腫瘤能力，目前認(rèn)為主要與以下機(jī)制有關(guān):①壞死產(chǎn)物刺激免疫系統(tǒng)。熱療后腫瘤細(xì)胞變性、壞死的分解產(chǎn)物被機(jī)體吸收．作為一種抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫。②腫瘤免疫原性的改變。高溫能夠增加膜脂流動(dòng)性，使鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原決定簇暴露，增加腫瘤細(xì)胞的抗原性，利于體液免疫的殺傷。③解除封閉因子對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用[6]。葉欣等[7]用HIFU治療轉(zhuǎn)移性肝癌26例,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后CD4+細(xì)胞數(shù)量CD4+/CD8+細(xì)胞比例明顯高于治療前。在用HIFU治療原發(fā)性肝癌的研究中發(fā)現(xiàn),治療后患者IL-2和INF-水平明顯升高,而IL-4和IL-10水平明顯下降,并可以改善肝癌患者體內(nèi)TH1向TH2漂移的狀態(tài),這對(duì)克服肝癌的免疫逃逸和打破肝癌的免疫封閉具有一定的意義。④促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白(HSP)。⑤引起非特異性炎癥，誘發(fā)免疫反應(yīng)。⑥促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，提高免疫力。⑦清除體內(nèi)腫瘤免疫抑制因子。

1.5 影響腫瘤血管血流 腫瘤內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同，有以下特點(diǎn):血管豐富，但形態(tài)異常，血管扭曲雜亂，血流阻力大，隨著腫瘤的增大，血管受壓，易形成血栓和閉塞。腫瘤生長速度大于血管增生速度，導(dǎo)致腫瘤中心組織缺血壞死。血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，部分由腫瘤細(xì)胞襯覆，細(xì)胞增生向管腔內(nèi)突起而引起阻塞。腫瘤毛細(xì)血管具有很多血竇，在常溫下就處于開放狀態(tài)，溫度升高后，血流并沒有明顯增加。腫瘤血管神經(jīng)感受器不健全，血管對(duì)熱感受性差。上述特點(diǎn)致使腫瘤血流速度緩慢，血流量低，常為鄰近組織的10%左右，熱療時(shí)，正常組織有良好的血液循環(huán)，并能充分散熱，溫度升高不顯著;而腫瘤組織則放熱困難，熱量聚集，致使溫度顯著升高。研究證實(shí)，腫瘤組織的溫度可以高于正常組織5-10℃，而且腫瘤中心的溫度高于其周邊的溫度3-7℃[8]，保證了局部高熱能殺滅腫瘤細(xì)胞。

熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達(dá)，從而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮增生及細(xì)胞外基質(zhì)的再塑形，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。Sawaji等[9]對(duì)體外培養(yǎng)的HT-1080細(xì)胞在42℃熱4h，并在37℃孵育24h后發(fā)現(xiàn)，VEGF(VEGFl2l、VEGFl68、VEGFl89)及其產(chǎn)物均下降。另外，對(duì)腫瘤病人進(jìn)行42℃的全身熱療，發(fā)現(xiàn)血清VEGF亦下降。從而認(rèn)為，熱療抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的部分原因可能是抑制體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子分泌。

2 腫瘤熱療的方法

按不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤熱療的方法不同。按熱源不同，主要包括激光、微波紅外線、射頻電磁波、超聲波等方法。按熱療溫度的高低不同，又可分為低溫?zé)岑熀透邷責(zé)岑焹纱箢?。各種方法的產(chǎn)熱原理不同，因此療效不同。

2.1 全身熱療(whole body hyperthermia,WBH) 全身熱療是用各種方法提高體溫,利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)來治療惡性腫瘤。特點(diǎn)是不僅病灶處溫度升高,而且全身溫度都升高到一定的溫度。各種加熱方法包括:①最初采用細(xì)菌、毒素或某些化合物行肌肉或靜脈注射使體溫升高。②體外循環(huán)加溫血液。③使用石蠟、溫水、熱空氣等的浸浴法。④體表加熱，包括較早的電熱毯、熱水毯及后來微波加熱艙、熱輻射加熱艙等方法加熱，目前德國、美國等國家主要采用紅外輻射艙加熱。全身熱療多同時(shí)聯(lián)合全身化療，特別適用于廣泛轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療。

2.2 體外熱療

2.2.1 微波(microwave)加熱:歐美等國家將微波裝置作為熱療的主要設(shè)備，其對(duì)淺表性腫瘤有較好的療效。常用于腫瘤熱療的微波頻率主要有2450、915及434MHz三種。2450MHz加熱深度可達(dá)皮下2-3 cm，434MHz加熱深度可達(dá)皮下4-5cm，915 MHz介于二者之間。近年來已開發(fā)出應(yīng)用微波加熱深部腫瘤的設(shè)備，例如美國研制的BDS-2000型熱療機(jī)，采用環(huán)形相移天線陣(APAS)技術(shù)，由24個(gè)偶極子天線構(gòu)成，可通過調(diào)節(jié)各偶極子的電壓振幅及相位來實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)比吸收率(SAR)分布的控制，從而達(dá)到對(duì)不同深度的腫瘤進(jìn)行加熱。

2.2.2 射頻感應(yīng)(radio frequency inductive)加熱:是將身體置于一組環(huán)形線圈內(nèi)，施以一定頻率的射頻交變磁場，使組織中的不同區(qū)域形成許多局部的小感應(yīng)電流環(huán)，從而達(dá)到更均勻、更深在的加熱效果。優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)產(chǎn)生皮下脂肪過熱，可對(duì)較深部位的腫瘤進(jìn)行加熱，缺點(diǎn)是加熱范圍較大，常超出病灶。

2.2.3 射頻容性(radio frequency capacitive)加熱:即在治療部位的體表兩側(cè)放置一對(duì)平行板電極，施以一定頻率的射頻電壓，利用電極間的傳導(dǎo)電流在組織內(nèi)產(chǎn)生的焦耳熱進(jìn)行加熱。通過改變電極的大小進(jìn)行組合，可以對(duì)各種深度的腫瘤進(jìn)行加熱，但易引起皮下脂肪過熱。射頻容性加熱技術(shù)是日本熱療設(shè)備的主攻方向，代表產(chǎn)品為Thermotron—RF8熱療機(jī)，可用于薄脂肪部位(厚度<1.5cm)腫瘤的治療。

2.2.4 超聲波(ultrasonic)加熱:已由以往的單個(gè)平面型超聲換能器向多探頭聚焦型換能器方向發(fā)展。超聲能穿透組織深部，可利用各種大小的探頭對(duì)各種深度的腫瘤進(jìn)行加熱，并按需要把能量聚焦到適當(dāng)大的組織范圍。但由于存在組織內(nèi)空氣界面的反射及骨表層的強(qiáng)烈吸收，因而熱量分布不均，易產(chǎn)生局部疼痛。近年來應(yīng)用于臨床的主流設(shè)備如SONOTHERM-1000超聲換能器，可將被加熱腫瘤分成多個(gè)元陣(最多4×4個(gè)元陣)分別進(jìn)行獨(dú)立的閉環(huán)自控加熱，可加熱約15cm×15cm×8cm大小的腫瘤。另外，超聲深部腫瘤熱療還有不同于上述機(jī)制的高功率聚焦超聲(HIFU)技術(shù)(當(dāng)屬高溫固化熱療范疇)，既能聚焦定位又能瞬間產(chǎn)生高溫，可在0.5-1cm聚焦范圍內(nèi)5-10S間產(chǎn)能10-100W/cm2，使靶區(qū)溫度達(dá)100℃，直接破壞腫瘤組織。

2.3 體內(nèi)熱療

2.3.1 腔內(nèi)熱療:是利用人體的自然腔道，如鼻咽、食管、膽管、直腸、宮頸、前列腺、膀胱等，將輻射器沿管腔伸入到病變部位進(jìn)行直接照射加熱。其優(yōu)點(diǎn)是可使輻射器緊貼腫瘤，使腫瘤得到充分加熱，而周邊正常組織受熱則較少。輻射器大體上有兩種類型:一種為射頻電容式，是由一個(gè)細(xì)長電極和一個(gè)大的體表電極組成，治療時(shí)將細(xì)長電極置入腔內(nèi)，另一大電極放在病變的體表投影部位，利用電極間的傳導(dǎo)電流在組織間產(chǎn)生的焦耳熱進(jìn)行加溫，因腔內(nèi)電極表面積比較小，電磁波密度高，故腫瘤區(qū)可獲得有效的加溫。另一種為微波式輻射器，常用頻率有434MHz、915MHz、2450MHz三種，僅由一個(gè)細(xì)的腔內(nèi)電極組成。腔內(nèi)輻射器裝有康銅結(jié)構(gòu)熱電耦，以監(jiān)測腫瘤表面溫度，為防止輻射器過熱，輻射器內(nèi)裝有水冷控制系統(tǒng)。此外，也可利用激光作為致熱源，通過光導(dǎo)纖維將近紅外激光傳輸?shù)街委煵课唬詫?shí)現(xiàn)對(duì)某些體腔的加溫，常用的光源為Nd:YAG激光。

2.3.2 組織間熱療:目前臨床上常用的主要有三種方法:①射頻組織間加熱:是將多個(gè)金屬電極針植入到腫瘤內(nèi)，再分別與射頻電壓相連，依靠電極間射頻電流產(chǎn)生的焦耳熱進(jìn)行瘤區(qū)加溫。但是電極針產(chǎn)生熱量較少，治療范圍受限，對(duì)大面積腫瘤療效欠佳。②鐵磁性“熱籽”熱療:是將具有自控溫作用的鐵磁性粒子植入到腫瘤內(nèi)，體表放一交變磁場，通過射頻感應(yīng)加熱，經(jīng)過“熱籽”的熱傳導(dǎo)使腫瘤區(qū)達(dá)到治療溫度。③微波天線加熱:是將微波天線排列成矩陣，通過天線的微波輻射對(duì)瘤區(qū)進(jìn)行加溫。

2.4 靶向熱消融治療(Targeted Thermal Ablate Therapy,TTAT)是以多種形式的物理因子為治療源,通過能量轉(zhuǎn)換,使腫瘤靶區(qū)溫度迅速升高,達(dá)到或超過60℃,誘導(dǎo)體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死,使局部腫瘤起到切除式的治療作用。該技術(shù)是在醫(yī)用物理影像診斷及計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步,測溫技術(shù)的改進(jìn)，及高強(qiáng)度大功率熱療機(jī)的臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,是一門新興的微創(chuàng)或無創(chuàng)治療惡性腫瘤治療的新技術(shù),屬于高溫?zé)岑煹姆秶?其可使用的溫度范圍為60℃-200℃。

2.4.1 微波消融 (Microwave Therrnalablation，MTA):微波消融最先用于外科手術(shù)中的止血和組織切割，因其頻率高，波長短，在組織中迅速衰減。微波凝固組織的原理就像微波爐一樣，是利用2450MHz的微波電場使分子內(nèi)摩擦產(chǎn)熱，造成局部組織高溫固化，主要用于表淺腫瘤。隨著針式單極微波天線的研制，實(shí)現(xiàn)了將微波能量集中于針的尖端而針體無微波逸漏，在CT或B超等影像監(jiān)視下經(jīng)皮穿刺，對(duì)準(zhǔn)腫瘤靶區(qū)，發(fā)揮微波的熱消融作用而不損傷正常組織，因而也能用于治療深部腫瘤。

2.4.2 射頻消融(Radio Frequency Thermalablation,RFTA):RFTA是在影像學(xué)導(dǎo)引下將帶鞘電極針經(jīng)皮置人瘤組織，射頻波激發(fā)離子震蕩產(chǎn)生高溫，使組織發(fā)生凝固性壞死。老式單電極如單根射頻電極針最大功率50W，凝固直徑小于1.6cm，遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。主要是因?yàn)殡x電器針距離增加，射頻輸出總能量快速下降，導(dǎo)致電極周圍熱沉積增加，遠(yuǎn)離電器區(qū)域熱沉積較少，而不能達(dá)到殺死細(xì)胞的溫度，即總能量不足。改進(jìn)的內(nèi)冷式多頭電極可使活體肌肉凝固性壞死區(qū)域直徑大于5cm，用于表淺腫瘤和深部腫瘤，已在臨床上廣泛采用。

2.4.3 組織間激光照射凝固(Interstitial Laser Phot Coagulation,ILP):ILP是通過經(jīng)皮穿刺，將有孔道的探針直接插入腫瘤靶組織，再經(jīng)孔道置入光學(xué)纖維，并突出探針末端幾毫米，導(dǎo)入的激光能量向周圍組織擴(kuò)散，使腫瘤組織產(chǎn)生熱凝固壞死。微波、射頻、激光需要通過微創(chuàng)的操作，能量都是一種經(jīng)皮膚的電極傳導(dǎo)。熱量主要集中在電極周圍然后向周圍組織擴(kuò)散，以熱擴(kuò)散的方式對(duì)靶區(qū)進(jìn)行治療，治療的腫瘤最大直徑往往不超過5cm。

2.4.4 高強(qiáng)度聚焦超聲(High Intensity Focused Utrasound,HIFU):HIFU的概念是1942年由Lynn提出的，它的發(fā)展長時(shí)間受到阻礙是因?yàn)橐酝仨毧渴中g(shù)暴露后再定位消融，這帶來許多困難。隨著超聲影像學(xué)、聲場、聲強(qiáng)檢測技術(shù)及超聲對(duì)體內(nèi)精確定位的應(yīng)用，現(xiàn)代HIFU治療系統(tǒng)由超聲功率發(fā)生器，影像診斷及定位裝置，組合探頭(包括診斷及治療探頭)，治療床和聲耦合裝置五部分組成，它利用超聲束的可匯聚性、穿透性等物理特點(diǎn)，將體外低能聚焦于腫瘤靶區(qū)處，通過產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)、空化效應(yīng)，使焦點(diǎn)處腫瘤發(fā)生不可逆的凝固性壞死而又不損傷正常組織，達(dá)到無創(chuàng)切除腫瘤的目的。與前三種TTAT相比，HIFU是一種無創(chuàng)腫瘤技術(shù)，治療腫瘤的方式不是熱擴(kuò)散，而是以體外適形、實(shí)時(shí)監(jiān)控、實(shí)時(shí)掃描。靶區(qū)內(nèi)能量和溫場分布均勻，并隨時(shí)反映治療效果，適合各種形狀、大小的腫塊，用于淺表和深部腫瘤的熱療。

2.4.5 磁靶向性熱療:早在20世紀(jì)50年代末，Gilchrist等就首次提出了磁靶向性熱療的概念;90年代初，Jordan等發(fā)現(xiàn)磁性氧化鐵納米顆粒具有很高的熱效應(yīng)，在可以臨床使用的磁場強(qiáng)度和頻率范圍內(nèi)，其熱效應(yīng)比微米級(jí)的磁性粒子高得多。處于交變磁場中的磁性氧化鐵納米顆粒，主要是通過磁滯損來大量吸收磁場能量產(chǎn)生熱能，當(dāng)溫度超過43℃時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)被殺滅，而正常細(xì)胞可以在相對(duì)更高的溫度下存活。Kelly等[10]經(jīng)會(huì)陰將磁性氧化鐵納米顆粒溶液注射進(jìn)入前列腺癌患者的前列腺內(nèi)，同時(shí)使患者處于一個(gè)高頻交變磁場中，因?yàn)槟[瘤組織對(duì)納米顆粒的清除率非常低，隨著單向磁性流體溶液的注入，磁性鐵氧化物得以持續(xù)發(fā)揮熱療效應(yīng)?；颊呙恐苓M(jìn)行一次熱療，每次持續(xù)60分鐘連續(xù)6周為一個(gè)療程，并通過計(jì)算機(jī)體層攝影檢測組織樣本中的納米鐵含量。治療過程中，90%的前列腺癌腫組織熱療中位溫度超過43℃，最高可以達(dá)到55℃，證明了磁性納米顆粒介導(dǎo)的熱療是切實(shí)可行的。

3 熱療與放療的聯(lián)合作用

熱療與放療聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)。其理論基礎(chǔ)為:(1)由腫瘤的血供特點(diǎn)所決定。目前所用放療X(β)射線的氧增強(qiáng)比(OER）為2.5-3.0，即對(duì)富氧細(xì)胞的敏感性高于乏氧細(xì)胞，而熱療恰恰對(duì)乏氧細(xì)胞的敏感性高于富氧細(xì)胞，因此，可用放療配合熱療來達(dá)到既殺滅富氧細(xì)胞又殺滅乏氧細(xì)胞的目的。(2)由處于細(xì)胞周期不同時(shí)相細(xì)胞的放、熱療敏感性所決定。M期細(xì)胞的放射敏感性最高，S期細(xì)胞對(duì)放射抗拒而對(duì)熱敏感。經(jīng)過放療后，大量M期腫瘤細(xì)胞被放射線損傷，細(xì)胞周期出現(xiàn)再分布，S期腫瘤細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增多，這時(shí)再進(jìn)行熱療，則進(jìn)入S期細(xì)胞被熱殺傷。(3)熱療還可以抑制放射線造成正常組織細(xì)胞的亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)，從而減輕放射損傷。Hehr等［11］用莫里斯小鼠肝細(xì)胞瘤3924A進(jìn)行熱、放療研究，放療劑量分別為0、25、35、45Gy，共10 次，配合或不配合熱療(每周2次，靶區(qū)溫度40-42℃），用探針測試肝和食管溫度。肝內(nèi)探針顯示，熱療開始后肝內(nèi)溫度40℃，持續(xù)加熱5-8min，靶區(qū)溫度就可維持40℃ 22min或41℃ 10min，各級(jí)放療劑量下配合熱療可使腫瘤生長延緩(P＜0.001）。說明其與較高劑量熱療(＞42℃）對(duì)細(xì)胞直接的損傷作用不同，較低劑量熱療可提高腫瘤的放療敏感性。國內(nèi)也有對(duì)食管癌外照射結(jié)合低劑量率腔內(nèi)照射加熱療取得較好療效的報(bào)道［12］。Juffermans等[13]回顧性分析54例不能手術(shù)切除的復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌患者行熱療和再放療的療效,結(jié)果所有的患者達(dá)到姑息止痛的目的,72%的患者姑息止痛效果較好,平均緩解時(shí)間達(dá)6個(gè)月以上,提示熱療聯(lián)合放療比單純放療明顯延長緩解期,毒副反應(yīng)可耐受。

4 熱療與化療的聯(lián)合作用

熱療與某些化療藥物聯(lián)合使用可起協(xié)同作用。其理論基礎(chǔ)為:(1)化療對(duì)富氧細(xì)胞的敏感性高于乏氧細(xì)胞，熱療對(duì)乏氧細(xì)胞的敏感性高于富氧細(xì)胞，可用化療配合熱療來達(dá)到既殺滅富氧細(xì)胞又殺滅乏氧細(xì)胞的目的。(2)熱療使細(xì)胞膜蛋白變性、細(xì)胞膜穩(wěn)定性破壞、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、呼吸抑制、酸中毒而增加化療效果;熱療使參與DNA修復(fù)的蛋白酶類變性，阻礙化療所致DNA損傷的修復(fù)。(3)熱療可增加血供，促進(jìn)化療藥物在局部積聚、攝取和加快反應(yīng)速度。(4)熱、化療促使癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。熱、化療后的癌細(xì)胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和，其機(jī)制是熱、化療可能與抑制Bcl-2基因的表達(dá)、促進(jìn)Bax從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，Bcl-2/Bax比值細(xì)胞增大和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生有關(guān)。(5)熱療增加藥物(如順鉑）與DNA交聯(lián)，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。(6)抑制腫瘤細(xì)胞的P-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白的基因表達(dá),可逆轉(zhuǎn)和減少腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MDR）的發(fā)生。

熱療時(shí)，雖可檢測到MDR、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP）基因表達(dá)增加，Y盒結(jié)合蛋白-1(YB-1）向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)增加，但卻出現(xiàn)耐藥細(xì)胞株的存活率降低，說明在MDR 蛋白功能增加的情況下，加熱能降低腫瘤細(xì)胞MDR，使耐藥腫瘤細(xì)胞重新恢復(fù)藥物敏感性。丁向東等[14]通過檢測外周血淋巴細(xì)胞膜P-糖蛋白含量，臨床篩選出化療耐藥的23例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，給予41.8℃全身熱療結(jié)合化療治療，治療后有10例患者P-糖蛋白含量降低至1.99%以下，轉(zhuǎn)陰率為43.47%，結(jié)果提示熱處理可抑制腫瘤細(xì)胞膜P-糖蛋白表達(dá)，提示全身熱療對(duì)經(jīng)過多次化療而產(chǎn)生耐藥的晚期非小細(xì)胞型肺癌患者是一種值得推薦的逆轉(zhuǎn)耐藥的安全措施。Mohamed等［15］研究了泰索帝、紫杉醇、草酸鉑、吉西他濱和美法侖在中等溫度(41.5℃,30min）下對(duì)小鼠自發(fā)纖維肉瘤的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)熱療增加了泰索帝、吉西他濱的細(xì)胞毒性，當(dāng)草酸鉑和泰索帝的劑量增加時(shí)，其熱敏感作用相應(yīng)增加，但未增加紫杉醇的細(xì)胞毒性。(7)阻滯細(xì)胞增殖周期。阻滯腫瘤細(xì)胞增殖是化療藥物發(fā)揮細(xì)胞毒作用的主要藥理機(jī)制之一。熱療達(dá)到一定的時(shí)間和溫度，可以阻滯細(xì)胞增殖。紫杉醇作用于鼠乳腺癌細(xì)胞株FM3A時(shí)，G2/M期細(xì)胞增加，聯(lián)合43℃加熱時(shí)，G2/M和S期細(xì)胞增加，而G0/G1期細(xì)胞減少，細(xì)胞生長抑制率是前者的兩倍，加強(qiáng)了抗細(xì)胞增殖效應(yīng)［16］。李新娉等[17]以UHR-2000型高能聚束微波熱療機(jī)進(jìn)行腹腔部區(qū)域加溫并聯(lián)合化療，輻射器距皮膚25cm，輸出功率為500-800W，持續(xù)加溫120-160min，全程監(jiān)測贏壓、血氧、心電圖、呼吸。肺小細(xì)胞肺癌以EP方案化療;非小細(xì)胞肺癌為NP方案;胃癌為DF+HCPT方案;腸癌主要是FOLFOX方案;乳腺癌為CAF或NP方案;胰腺癌為GF方案;食管癌FVP方案。每次化療周期間隔3-4周，每次熱療間隔3d。熱療加溫后體溫達(dá)39.5℃以上時(shí)，將當(dāng)天化療藥物從靜脈給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，126例患者總有效率20.63%，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.01);療效與生存期，以一個(gè)化療周期行4次熱療優(yōu)于一個(gè)化療周期行2次熱療者。表明，UHR-2000型高能聚束微波熱療機(jī)進(jìn)行WBH聯(lián)合化療治療晚期腫瘤患者安全有效?？灯G霞等[18]觀察不同溫度條件下熱療與化療藥長春瑞濱(NVB）聯(lián)合對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞株增殖周期、凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)熱療單獨(dú)作用和NVB單獨(dú)作用均對(duì)A549細(xì)胞株有明顯的抑制作用(P<0.05），熱療和NVB聯(lián)合有協(xié)同增敏作用(P<0.01）。

5 熱療、放療與化療的聯(lián)合作用(HCR）

通過熱、放、化療的聯(lián)合應(yīng)用，達(dá)到在提高腫瘤控制率和患者生存率的同時(shí)，盡可能地減輕放射反應(yīng)，避免放療并發(fā)癥。Saeki等l19］對(duì)132 例已侵及臨近組織的食管癌患者進(jìn)行了熱、化、放療或放、化療，其中熱、化、放療組12.2顯效，放、化療組2.5顯效，且熱、化、放療組生存率明顯高于放、化療組(P＜0.05）。彭勇海等[20]對(duì)102例不能手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌住院患者分為A組(同步放化療聯(lián)合熱療組）、B組(同步放化療組），研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者耐受性良好，熱療能減輕同步放化療的毒副反應(yīng)。

6 展望

腫瘤熱療通過對(duì)細(xì)胞的直接和間接的殺傷作用及增加對(duì)放療、化療的敏感性，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著重要作用。目前，熱療設(shè)備雖不斷更新?lián)Q代，但仍不成熟，仍存在許多問題，特別是如何完善無創(chuàng)性腫瘤內(nèi)測溫技術(shù)及解決深部腫瘤加熱的受限性問題等。相信隨著熱療工程學(xué)及熱療生物學(xué)研究的不斷深入，熱療在腫瘤綜合治療中的作用進(jìn)一步加強(qiáng)，將會(huì)為腫瘤治療開辟新的領(lǐng)域。

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