李富博，李青山

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

淺表性膀胱癌灌注治療研究進(jìn)展

李富博1，李青山2△

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

膀胱腫瘤;灌注;化療

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，85%的原發(fā)膀胱癌屬于非肌層浸潤性膀胱癌，又稱淺表性膀胱癌(superficial bladder cancer,SBC)。大多數(shù)SBC可經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(Transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT）治愈，但術(shù)后3-5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%-70%。膀胱內(nèi)灌注療法是將化學(xué)抗癌藥物或免疫制劑直接注入膀胱內(nèi)進(jìn)行的化療和免疫治療，是減少淺表性膀胱癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的有效措施，但仍有10%-15%的淺表性膀胱癌患者最終發(fā)展成浸潤型腫瘤或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如何控制復(fù)發(fā)，提高膀胱灌注療效是臨床治療關(guān)注的焦點(diǎn)，現(xiàn)將膀胱灌注治療的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 術(shù)后單藥灌注化療

TURBT術(shù)后3個(gè)月是腫瘤復(fù)發(fā)高峰期，術(shù)后即刻灌注化療藥物復(fù)發(fā)率可降低39%[1]。因此推薦所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)均進(jìn)行膀胱灌注化療，低危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后即刻灌注后，可以不再繼續(xù)進(jìn)行膀胱灌注治療。對于中危和高危的非肌層浸潤性膀胱癌，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后，建議繼續(xù)膀胱灌注化療，每周1次，共4-8周，隨后進(jìn)行膀胱維持灌注化療，每月1次，共6-12個(gè)月。膀胱灌注化療常用藥物包括絲裂霉素、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、羥喜樹堿、吉西他濱等，絲裂霉素的常用劑量為20-60mg，吡柔比星為30mg，羥喜樹堿為10-20mg。膀胱灌注化療的主要副作用是化學(xué)性膀胱炎，程度與灌注劑量和頻率相關(guān)。

1.1 絲裂霉素(MMC) MMC是從頭狀鏈霉素菌培養(yǎng)液中分離得到的一種抗腫瘤抗生素，為細(xì)胞周期非特異性藥物，但對腫瘤細(xì)胞的G1期最敏感。MMC可與細(xì)胞的DNA雙螺旋形成交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制，并使DNA解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。MMC在我國應(yīng)用較廣，是已報(bào)道的獲得腫瘤完全緩解率最高的灌注化療藥[2]。該藥分子量大，膀胱灌注吸收少，這使局部反應(yīng)和全身反應(yīng)相對較輕，但灌注同時(shí)，可刺激膀胱及尿道，引起化學(xué)性膀胱炎、膀胱萎縮和血尿。董建國等人[3]觀察MMC和噻替哌預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的遠(yuǎn)期療效，認(rèn)為兩藥均可有效減少腫瘤復(fù)發(fā)率，但從腫瘤復(fù)發(fā)總次數(shù)上比較，MMC的療效優(yōu)于噻替哌。對于保留膀胱的淺表性膀胱癌患者，術(shù)后即刻給予MMC30mg灌注，術(shù)后第一年，MMC組復(fù)發(fā)率僅3.2%，對照組(未經(jīng)進(jìn)一步治療）為18.7%，而且每年的復(fù)發(fā)率MMC組均低于對照組[4]。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)，術(shù)后即刻灌注低劑量MMC可代替長期灌注化療藥物，或單純觀察來減少腫瘤復(fù)發(fā)，并縮短維護(hù)的時(shí)間。MMC因副作用小，來源方便，是基層醫(yī)院膀胱癌術(shù)后灌注的理想用藥。

1.2 吡柔比星(THP） THP是1979年梅澤濱夫(Hamao Umezawa）等人發(fā)現(xiàn)的新型半合成蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，其分子量為664.1D。THP的作用機(jī)制是在體內(nèi)迅速透過癌細(xì)胞膜，抑制DNA聚合酶進(jìn)而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，使癌細(xì)胞不能從G2期進(jìn)入M期，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。用THP進(jìn)行膀胱灌注時(shí)，可出現(xiàn)尿頻、尿痛、血尿，甚至膀胱萎縮。但THP引起的心臟毒性、骨髓抑制作用較其他化療藥物低[5]，且其半衰期短，腫瘤細(xì)胞攝取迅速，能在細(xì)胞內(nèi)保持較高濃度。李東等[6]通過培養(yǎng)淺表性膀胱癌體外原代細(xì)胞，比較五種化療藥(表阿霉素、HCPT、MMC、THP、鹽酸米托蒽醌）的敏感性，發(fā)現(xiàn)22/30例對THP最敏感，根據(jù)藥物敏感實(shí)驗(yàn)對淺表性膀胱腫瘤行灌注治療，認(rèn)為THP對預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有較好效果，并強(qiáng)調(diào)不同個(gè)體對化療藥物的敏感性在膀胱灌注治療和預(yù)防復(fù)發(fā)方面的重要作用。李奮勇[7]將225例淺表性膀胱腫瘤患者分三組進(jìn)行膀胱灌注，比較THP、MMC、BCG的療效及副作用。THP組復(fù)發(fā)率18.46%，BCG組38.64%，MMC組58.25%。三種藥物不良反應(yīng)均有膀胱刺激癥狀和血尿，BCG組發(fā)生率最高，MMC組最低。故認(rèn)為THP預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效滿意，患者耐受性好，副作用較少，但仍需注意血尿等不良反應(yīng)，并提出預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)應(yīng)考慮聯(lián)合藥物的膀胱灌注。

1.3 羥基喜樹堿(HCPT） HCPT是細(xì)胞毒性藥，抗瘤譜廣，毒性較小。主要作用于S期細(xì)胞，通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，而使DNA不能復(fù)制，造成DNA鏈破壞，引起細(xì)胞死亡。該藥是從我國中草藥植物喜樹提取出的新抗癌藥物，它是目前唯一能夠選擇性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶l(Topol I)的抗癌藥。因其分子質(zhì)量為364.34，基本不被膀胱粘膜吸收，因此全身反應(yīng)也輕微。10-HCPT對人膀胱癌細(xì)胞系(BT5637）具有顯著殺傷和抑制生長作用，與BCG和MMC相比，10-HCPT出現(xiàn)的血尿、膀胱刺激癥狀較少和較輕。蔣曉明等[8]對HCPT與MMC膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行比較，42例患者中，術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā):HCPT組為6例(14.3%），MMC組為14例(35.0%）;不良反應(yīng)HCPT是7例(16.7%），MMC組是15例(37.5%），兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為HCPT的療效優(yōu)于MMC，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好，可作為臨床一線用藥。張宇[9]通過觀察THP、HCPT和MMC三種藥物的安全性，發(fā)現(xiàn)MMC組尿路刺激征狀發(fā)生率高于其它兩種藥物組，并肯定了HCPT作為臨床用藥的價(jià)值。

1.4 吉西他濱(Gemcitabine） 吉西他濱屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要?dú)幱赟期(DNA合成）的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過渡的進(jìn)程，并阻止DNA的合成。吉西他濱分子量為299D，較常用的膀胱灌注化療藥物分子量小，治療累及粘膜層的膀胱腫瘤效果好，全身副反應(yīng)相對輕。對于中度風(fēng)險(xiǎn)的淺表性膀胱癌灌注吉西他濱時(shí)，完全緩解率多達(dá)56%[10]，對于高風(fēng)險(xiǎn)的淺表性膀胱癌療效尚在研究中。此外，有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)，對于膀胱灌注卡介苗不能耐受的患者，膀胱內(nèi)灌注吉西他濱已顯示出明顯優(yōu)勢。

對于單一化療藥灌注療法，除了上述藥物，還有Toll樣受體7激動劑imiquimod[12]、MMC衍生物Apaziquone[13]、紫杉醇明膠納米粒子[14]等藥物也用于膀胱灌注治療。盡管取得較好的療效，但因樣本例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，一些藥物還處于臨床試驗(yàn)階段。

2 術(shù)后灌注卡介苗(BCG）

BCG是一種減毒牛型結(jié)核分支桿菌疫苗，最早用于預(yù)防結(jié)核感染及加強(qiáng)對結(jié)核桿菌的特異性免疫。Morales等人1976年首先將BCG用于淺表性膀胱癌的術(shù)后灌注治療，取得了令人滿意的效果。大量的隨機(jī)前瞻性研究證明，BCG不僅可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，還可減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及降低死亡率，尤其是對于絲裂霉素、塞替哌治療后復(fù)發(fā)者，BCG仍顯示有效。Okamura等[15]在213例淺表性移行細(xì)胞癌的病人中應(yīng)用不同劑量BCG灌注治療后認(rèn)為，BCG在預(yù)防淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)方面是首選藥物。Bohle等[16]通過更大樣本隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，BCG維持治療組(1277例)腫瘤進(jìn)展發(fā)生率也較MMC組(1133例)明顯低?？梢姡珺CG預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)作用要強(qiáng)于化療藥物，且BCG對抑制腫瘤的進(jìn)展也有一定效果，但其不良反應(yīng)則較化學(xué)藥物更顯著。BCG灌注用于治療高危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌時(shí)，一般采用常規(guī)劑量(120-150mg);BCG用于預(yù)防非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)時(shí)，一般采用低劑量(60-75mg)。BCG灌注一般在TURBT術(shù)后2周開始，需維持BCG灌注1-3年。BCG膀胱灌注的主要副作用為膀胱刺激癥狀和全身流感樣癥狀，少見的副作用包括結(jié)核敗血癥、前列腺炎、附睪炎、肝炎等。Chade等[17]開發(fā)了重組BCG-S1PT株，它比卡介苗能誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)膀胱腫瘤壞死因子-α和IL-10的表達(dá)，以增加其抗癌活性。

3 聯(lián)合灌注療法

長期隨訪資料顯示，單獨(dú)應(yīng)用藥物行膀胱內(nèi)灌注化療，對于低危SBC，單一即刻灌注化療即可;而對于中高危SBC，由于灌注化療僅能降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，不能阻止腫瘤的進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞對藥物耐藥具有不確定性等因素，因此，很難找到一種理想的化療藥物來徹底根治腫瘤。聯(lián)合灌注化療是提高療效的常用方法，旨在取得多種藥物殺傷癌細(xì)胞的協(xié)同作用，減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)，分散毒性出現(xiàn)的時(shí)間及靶器官，使毒性不增加或降低，并通過不同化學(xué)藥物作用于腫瘤細(xì)胞增殖的不同時(shí)期，從而提高治療效果。

3.1 聯(lián)合灌注化療 MMC和ADM都是膀胱內(nèi)灌注治療膀胱癌的有效藥物。MMC的作用是抑制DNA復(fù)制，使DNA解聚，抑制G1期細(xì)胞分裂，同時(shí)抑制S/G2期細(xì)胞的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致S/G2期細(xì)胞增加。而ADM是抑制DNA和RNA合成，且對S/G2期細(xì)胞有更高的細(xì)胞毒性。因此，在MMC灌注時(shí)交替地給予ADM，能期望產(chǎn)生比兩種藥物單獨(dú)給藥時(shí)的更高療效。有報(bào)道顯示，這種交替用藥治療膀胱原位癌的治愈率達(dá)74%，在防止腫瘤進(jìn)展和提高生存率方面，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用BCG及單獨(dú)使用ADM，或MMC。

3.2 灌注化療聯(lián)合免疫制劑 近年來，有關(guān)化療聯(lián)合免疫治療的報(bào)道逐漸增多，BCG、IL-2和MMC在體外聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對膀胱腫瘤細(xì)胞株的毒性作用明顯增強(qiáng)，交替膀胱灌注時(shí)具有協(xié)同抗腫瘤作用。一方面通過直接或間接作用殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面提高了機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)了抗腫瘤能力。蘇懷慶等[18]對86例淺表性膀胱癌患者術(shù)后給予MMC和BCG交替灌注，平均隨訪4.8年，腫瘤復(fù)發(fā)率為8.1%，聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用MMC或BCG。楊軍[19]的研究報(bào)道中提出，沙培林聯(lián)合羥基喜樹堿膀胱灌注治療與單藥比較，隨訪18個(gè)月后，聯(lián)合應(yīng)用組無復(fù)發(fā)，沙培林組復(fù)發(fā)率7.14%(3/42)，HCPT組復(fù)發(fā)率10.00%(5/50)，三組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥。故認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用沙培林、HCPT療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)療效好，不良反應(yīng)不明顯，有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。免疫化學(xué)療法在降低腫瘤復(fù)發(fā)率和延長無病生存率方面，優(yōu)于單用免疫藥物或單用化療藥物。

聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的化療和免疫治療，其抗癌效應(yīng)應(yīng)有協(xié)調(diào)作用。Meta分析結(jié)果顯示，對于Ta和Tl期表淺性膀胱癌，卡介苗聯(lián)合化療藥物交替膀胱灌注與單用卡介苗膀胱灌注相比，能有效預(yù)防TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)。其原因可能為卡介苗和化療藥物交替膀胱灌注產(chǎn)生的協(xié)同作用:①BCG產(chǎn)生免疫效應(yīng)的初始關(guān)鍵點(diǎn)在于BCG要能有效地粘附在膀胱上皮，而這一作用的產(chǎn)生則需要BCG上的粘著斑與膀胱上皮基底膜上的纖維粘連蛋白互相結(jié)合[20]。若化療藥物先于卡介苗行交替膀胱灌注，則化療藥物在膀胱上皮產(chǎn)生的炎癥使膀胱上皮破解，從而于基底膜上暴露出更多的纖維蛋白粘著點(diǎn)，使BCG能更有效的粘附，產(chǎn)生其抗腫瘤效應(yīng)。②若卡介苗先于化療藥物行交替膀胱灌注，BCG在膀胱上皮所產(chǎn)生的炎癥也利于化療藥物粘附于膀胱上皮并滲透，從而發(fā)揮更有效的抗腫瘤效應(yīng)。王彪等[21]序聯(lián)灌注MMC與BCG預(yù)防淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)，

42例中3例發(fā)生復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.14%，與Lamm的結(jié)論比較，復(fù)發(fā)率明顯降低。卡介苗聯(lián)合化療藥物交替膀胱灌注與單用卡介苗膀骯灌注相比，對于Ta和TI期表淺性膀胱癌，能更有效地降低TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。

3.3 灌注化療聯(lián)合粘膜粘附劑 膀胱灌注抗癌藥是治療淺表性膀胱癌、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有效局部化療方法。傳統(tǒng)的方法幾乎都是膀胱灌注抗癌藥水溶液，這種水溶藥劑很快隨尿液排出，因此，不僅需要反復(fù)多次、大劑量灌注，從而發(fā)生膀胱刺激征、血尿、膀胱萎縮等副作用，而且易產(chǎn)生耐藥性，療效較差。為解決上述問題，有人提出使用粘膜粘附性抗癌藥。HPC是一種廣泛應(yīng)用于食品和藥品制作的輔料，已經(jīng)證實(shí)可安全用于人類。HPC在水中溶解膨脹為膠體易粘附于粘膜而緩慢排出，故稱為粘膜粘附劑和緩釋劑。宋曉東等[22]人研究認(rèn)為，HPC的粘膜粘附作用可使MMC在尿液里的t1/2延長4.7倍，單次灌注即可發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死明顯，療效顯著。

4 其它

電療聯(lián)合化療治療膀胱癌的研究正處于體外試驗(yàn)階段，二者聯(lián)合可提高化療療效，其可能機(jī)制:一是增加化療藥向腫瘤細(xì)胞和組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，一是提高機(jī)體免疫力。局部電療與化療有很好的應(yīng)用前景，臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。磁化療作為一種新興的防止膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和減少化療藥物的毒副作用技術(shù)手段，已廣泛運(yùn)用于臨床?；瘜W(xué)藥物常以磁化溶液和磁微球的形式用于膀胱內(nèi)灌注，在外磁場的誘導(dǎo)下，磁微球滯留于腫瘤區(qū)，持續(xù)緩慢釋放藥物，從而選擇性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。汪芬妹等[23]運(yùn)用化療聯(lián)合熱療的方法治療膀胱癌，將72例膀胱癌術(shù)后的患者分別給予吡柔比星單藥灌注、吡柔比星聯(lián)合熱療治療。單純化療組復(fù)發(fā)率36.7%，化熱療聯(lián)合組為4.17%。因此，設(shè)計(jì)出較合理的聯(lián)合方案比單獨(dú)應(yīng)用化學(xué)藥物或免疫制劑能更好的改善機(jī)體免疫狀態(tài)，提高機(jī)體對免疫反應(yīng)的應(yīng)答，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的破壞方面，有著較好的療效。

5 問題與展望

TURBT后立即行膀胱灌注化療，作為一線治療方案適用于所有SBC病人，并且這對于低危SBC病人已經(jīng)足夠。對于中危和高危的非肌層浸潤性膀胱癌，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后，建議繼續(xù)膀胱灌注化療6-12個(gè)月。對于化療失敗和高危SBC病人，盡管BCG有更多的毒性反應(yīng)，但在減少此類病人的復(fù)發(fā)率、降低其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)上優(yōu)于化療，因而應(yīng)行BCG治療。對于BCG治療失敗的病人，可考慮BCG聯(lián)合治療或物理輔助治療。目前，臨床上用于膀胱灌注的藥物很多，方案各異，在隨訪中可降低腫瘤短期復(fù)發(fā)率，但在長期隨訪中并未取得顯著療效，而且這類藥物同樣會引起相關(guān)的毒副作用。盡管新的藥物不斷涌現(xiàn)，由于臨床資料缺乏及隨訪時(shí)間有限，在確定遠(yuǎn)期療效方面尚待進(jìn)一步的研究。

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1004-6879(2010）04-0432-04

2010-05-23）

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