陳建平綜述,何念海審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

支氣管哮喘與白介素基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀*

陳建平綜述,何念海△審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

哮喘;白介素;基因多態(tài)性

支氣管哮喘(哮喘)是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的慢性炎癥性疾病,具有明顯的遺傳傾向,呈家族聚集性。哮喘和幾個(gè)“中間型”表型,如:支氣管高反應(yīng)性(BHR),升高的總血漿IgE水平,皮膚劃痕試驗(yàn)反應(yīng)性升高,嗜酸粒細(xì)胞數(shù)增多,這些亞臨床標(biāo)記被越來越多地用于哮喘的遺傳學(xué)研究。一般認(rèn)為控制這些表型的調(diào)節(jié)基因?qū)τ谙陌l(fā)生是必要條件,但并非是充分條件。目前,主要通過3種方法確定哮喘基因:基因組掃描法、基因組篩查法、定位克隆和候選基因法。輔助性T細(xì)胞為CD4+T細(xì)胞,近年來通過研究CD4+T細(xì)胞的克隆,發(fā)現(xiàn)按其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子種類可分為Th1和 Th2 細(xì)胞。 Th1細(xì)胞分泌 IL-1、IL-12、IL18、IFN-γ、TNF-β等,參與細(xì)胞免疫應(yīng)答;Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等,參與體液免疫應(yīng)答。下面就IL-4、IL-10、IL-13的多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性做一介紹。

1 IL-4基因多態(tài)性與哮喘

1.1 IL-4 IL-4主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生,其他T細(xì)胞亞群、雙陽性胸腺細(xì)胞、激活的肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞等也能產(chǎn)生。IL-4主要的生物學(xué)作用為:促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類抗原及抗原提成作用;使靜止B細(xì)胞表達(dá)Fcε R,并促進(jìn)活化的B細(xì)胞分泌IgE與IgG1;促進(jìn)IgG向IgE的類型轉(zhuǎn)換以自分泌的方式促進(jìn) Th2細(xì)胞分化,但抑制 Th1增值及其應(yīng)答[1]。IgE主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生,是哮喘發(fā)病過程中的重要抗體,并且IL-4和IgE在哮喘的發(fā)病過程中也有相關(guān)系性。Kuperman和Schleimer[2]研究發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原暴露的情況下,IgE和IL-4是加重哮喘癥狀的主要因素。Abdulamir等[3]對(duì)中等和嚴(yán)重哮喘的炎癥機(jī)制研究發(fā)現(xiàn):在肺泡灌洗液中,中等和嚴(yán)重兩個(gè)組中IgE與IL-4水平呈直接相關(guān)。所以IL-4與哮喘的發(fā)病關(guān)系密切。

1.2 IL-4基因的多態(tài)性與哮喘 IL-4基因位于常染色體5p31-33區(qū),是一個(gè)多功能基因。Zhang等[4]在對(duì)華人、馬來人、印度人的白介素 4α鏈?zhǔn)荏w基因的多態(tài)性(Ile50Val、Q576R)與哮喘的研究中證實(shí):IL-4基因存在明顯的種族差異,相對(duì)于對(duì)照組的馬來人來說Ile50Val雜合子在哮喘組頻率較低(P=0.007),未發(fā)現(xiàn)華人、馬來人、印度人的其他 IL-4基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)。然而Tachdjian[5]在小鼠哮喘模型中IL-4α鏈?zhǔn)荏w基因的多態(tài)性Q576R顯示出強(qiáng)烈的變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道炎癥和氣道重塑;他們的研究顯示Q576R基因的多態(tài)性可以有選擇地增強(qiáng)IL-4α鏈?zhǔn)荏w信號(hào),直接加重?cái)y帶Q576R基因的哮喘患者的癥狀。并且de Faria等[6]在對(duì)202名健康志愿者和88例哮喘患者(27例輕度、23中度、38例重度)的研究中顯示,Val/Val基因型(IL-4R)與輕度哮喘顯著相關(guān)。Wenzel[7]用500例典型重癥哮喘作為對(duì)象,研究顯示,IL-4α鏈?zhǔn)荏w基因的5種多態(tài)性(E375A,S478P,Q551R,Ile50Val,S411L)普遍存在與非洲裔美國人,其與加重哮喘癥狀、肺功能低下、增加肥大細(xì)胞引起的相關(guān)炎癥有關(guān)。進(jìn)一步對(duì)非洲裔美國人這些多態(tài)性的研究顯示與IL-4受體的功能有明確聯(lián)系。Wang等[8]研究的中國山東省漢族150例哮喘患者組與160例正常對(duì)照組顯示,在IL-4基因啟動(dòng)子區(qū)的+33C/T基因型頻率CC、CT、TT在對(duì)照組分別是 43%(68/160),35%(56/160),22%(36/160),相應(yīng)的在哮喘組的頻率是 18%(27/150),36%(54/150),46%(69/150),基因型的頻率分布有顯著差異;哮喘組血漿總IgE顯著高于對(duì)照組;攜帶有CT、TT基因型比攜帶CC基因型哮喘的總IgE要高。Smith等[9]在對(duì)758例平均年齡為(13.4±2.2)個(gè)月的嬰幼兒回顧性研究發(fā)現(xiàn),具有IL-4基因啟動(dòng)子區(qū)的C-589T和暴露在二手煙環(huán)境的相互作用與非洲裔的美國嬰幼兒的肺部喘鳴有顯著關(guān)系。具有IL-4 C-589T非洲裔的美國嬰幼兒暴露在一個(gè)有煙草過敏原的環(huán)境中,其比非感冒引起的肺部喘鳴高出10倍的危險(xiǎn)性。而Mak等[10]對(duì)中國香港292例哮喘組和292例健康對(duì)照組的IL-4(C-589T)、IL-4Rα(Gln576Arg)多態(tài)性研究顯示:在兩組中其多態(tài)性沒有顯著差異。Hosseini-Farahabadi等[11]對(duì)伊朗30例哮喘組和50例正常對(duì)照組中的研究顯示:IL-4-589 C/T的多態(tài)性與哮喘有關(guān)。Kamali-Sarvestani等[12]在對(duì)伊朗南部人的研究也證實(shí)了IL-4-589 C/T的多態(tài)性與哮喘有關(guān)。Li等[13]Meta分析則顯示在IL-4 C-589T(C-590T)多態(tài)性對(duì)哮喘致病性的起到重要的影響,確切的結(jié)論有待于大規(guī)模的研究以及進(jìn)一步的M eta分析。對(duì)IL-4基因多態(tài)性與哮喘的研究結(jié)果不盡相同,主要原因可能與環(huán)境、種族和基因間的相互作用有關(guān)。這也正說明了遺傳背景對(duì)哮喘的影響。

2 IL-10基因多態(tài)性與變應(yīng)性哮喘

2.1 IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生,還可來源于Th0細(xì)胞、某些Th1細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞、B細(xì)胞淋巴瘤、肥大細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等。主要的生物學(xué)作用為:抑制巨噬細(xì)胞的抗原提成功能;抑制多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生;抑制絲裂原和抗CD3抗體誘導(dǎo)的 T細(xì)胞增殖;促進(jìn) B細(xì)胞增殖分化及抗體產(chǎn)生;抑制 Th1細(xì)胞應(yīng)答;與IL-3或IL-4協(xié)同促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖;作為 IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子,促進(jìn)未成熟和成熟胸腺細(xì)胞生長;特異性趨化CD8+TT細(xì)胞,但抑制CD4+T細(xì)胞趨化作用;間接抑制NK細(xì)胞活性[1]。Flohr等[14]指出蠕蟲感染誘導(dǎo)調(diào)節(jié)全身的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抗炎因子IL-10,它們?cè)诒Ｗo(hù)過敏性疾病中起到重要作用。Liu[15]在對(duì)中國北方漢族108例哮喘患者和88位健康成人作對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn):哮喘組患者血漿中IL-10、IL-12水平明顯低于健康組,而IgE水平卻顯著高于健康對(duì)照組。Qiao[16]、Shin等[17]也表示血漿IL-10水平與IgE水平呈負(fù)相關(guān)。Lloyd和Hawrylowicz[18]在綜述中也指出抗炎因子IL-10在哮喘的發(fā)病過程中起到重要的作用。

2.2 IL-10基因多態(tài)性與哮喘 人的IL-10的基因位于1號(hào)染色體,IL-10啟動(dòng)子區(qū)的-1082A/G、-819T/C和-592A/C多態(tài)性不僅影響IL-10自身的產(chǎn)生,而且與哮喘有關(guān)。Kim[19]在對(duì)朝鮮498名阿司匹林過敏性哮喘和448名對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn):在所有的哮喘患者中-1082A/G多肽位點(diǎn)AIA(P=0.007,P-c=0.021)與阿司匹林過敏性哮喘有顯著關(guān)系;并且TGF-1β-509C/T和IL-10-1082A/G多肽位點(diǎn)AIA具有協(xié)同作用;IL-10啟動(dòng)子的多態(tài)性可促進(jìn)阿司匹林誘發(fā)性哮喘的產(chǎn)生。Zedan[20]在對(duì)69位哮喘患者研究中發(fā)現(xiàn):埃及兒童哮喘患者IL-10(-1082)G/G基因頻率顯著增高,而IL-10(-1082)G/A基因頻率卻顯著降低;在埃及兒童哮喘中IL-10(-1082(G/A))G/G和TNF-(-308(G/A))G/G基因多態(tài)性是其發(fā)病的促成因素。但是 Trajkov等[21]在對(duì)74例哮喘組和301例對(duì)照組的馬其頓人研究發(fā)現(xiàn):有7種細(xì)胞因子多態(tài)性對(duì)哮喘有保護(hù)作用,分別是IL-4-1098/G:T、TNF-α-238/G:G、IL-2-330/G:T 、IL-4-590/C:T 、IFNγ 5644/A:T,IL-1β+3962/C:T、IL-10-1082/A:G。Alberto等[22]在對(duì)110例食物過敏癥和115例特異性非食物過敏癥日本兒童的研究中發(fā)現(xiàn),IL-10 A-1082G基因多態(tài)性與日本兒童食物過敏有相關(guān)性。然而張嘉琳等[23]對(duì)哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)-819T可能會(huì)削弱對(duì)IL-10表達(dá)的上調(diào)作用來影響血清總IgE的水平。李志方等[24]研究小兒哮喘也顯示IL-10啟動(dòng)子區(qū)的-1082G/A、-819C/T和-592C/A的多態(tài)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示IL-10基因啟動(dòng)子這3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與小兒哮喘易感性無關(guān),與國內(nèi)的報(bào)道一致[23]。多個(gè)研究報(bào)道結(jié)果的不同,可能與各研究表型確立不同有關(guān),哮喘表型受種族、年齡、性別、環(huán)境因素差異的影響。

3 IL-13基因多態(tài)性與哮喘

3.1 人的IL-13主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生,小鼠則僅由Th2型細(xì)胞產(chǎn)生。IL-13R由α鏈和IL-2R的公有γ鏈組成。抗IL-4R抗體可以阻斷IL-13的活性,因?yàn)槎吖灿猛环肿有盘?hào)IL-4 STAT(即 STAT6)。IL-13的生物學(xué)作用:誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化,但抑制促炎細(xì)胞因子、趨化性細(xì)胞因子和NO產(chǎn)生;減弱IL-1和TNF-α的致熱源作用;誘導(dǎo) B細(xì)胞增殖、分化和抗體類型轉(zhuǎn)換,促進(jìn)IgG、IgM、IgG4和IgE的產(chǎn)生;促進(jìn) B細(xì)胞表達(dá)CD23、CD72、MHCⅡ類分子;增強(qiáng) NK細(xì)胞殺傷活性;協(xié)同G-CSF和GM-CSF細(xì)胞集落形成效應(yīng)[1]。

3.2 IL-13基因多態(tài)性與變應(yīng)性哮喘 IL-13位于人染色體5p23-31,此區(qū)也是IgE的易感區(qū)。Wang[8]的研究也顯示,中國山東IL-13+1923C/T區(qū)基因多態(tài)性CC、CT和T T在正常人是 41%(66/160)、43%(68/160)、16%(26/160),而在哮喘患者為 21%(31/150)、38%(57/150)、41%(61/150),有顯著差別;哮喘組的血漿總IgE顯著高于對(duì)照組;攜帶有CT、TT基因型比攜帶CC基因型哮喘的總IgE要高。Park等[25]對(duì)朝鮮1 900位 10～18歲青少年做肺功能研究發(fā)現(xiàn):IL13+2044G/A與朝鮮兒童肺功能下降顯著相關(guān)。肥大細(xì)胞是哮喘發(fā)病的一個(gè)主要的炎性細(xì)胞,最近Nedoszytko等[26]在對(duì)IL-13基因多態(tài)性與肥大細(xì)胞增多癥的研究中顯示:IL-13啟動(dòng)子區(qū)的-1112C/T多態(tài)性有可能促進(jìn)肥大細(xì)胞的增生。Smith等[9]的研究還顯示IL-13 C-1112T的多態(tài)性增加非洲裔美國嬰幼兒出現(xiàn)肺部喘鳴的風(fēng)險(xiǎn)。Black等[27]在對(duì)英國同一經(jīng)度出生的2 918位成人研究發(fā)現(xiàn)IL-13 rs20541(R110Q)和rs1800925(-1024C/T)與哮喘和過敏癥有顯著的相關(guān)性。Kim等[28]在對(duì)朝鮮的哮喘兒童研究中發(fā)現(xiàn):TNF-α-308G/A和IL-13+2044G/A在引起氣道高反應(yīng)性哮喘中有協(xié)同作用。Battle等[29]在種族特異性 IL-13基因與IL-4R a基因之間多態(tài)性的研究中顯示:IL-13基因(A-646G,rs2069743)和IL-4R基因(A+4679G,rs1805010和C+22656T,rs1805015)的相互作用在非洲裔美國人的哮喘發(fā)病中起到主要作用。侍杏華和周建平[30]對(duì)中國人的研究顯示:IL-13+1923非CC型和β-2 AR基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)生有密切關(guān)系,并起協(xié)同作用。

4 結(jié) 語

綜上所述,白介素基因多態(tài)性與變應(yīng)性哮喘有一定的關(guān)系。但是迄今為止可能沒有一個(gè)基因是所謂的“哮喘”基因,這是基因-基因、基因-環(huán)境之間相互作用的結(jié)果。通過這些研究可以揭示,白介素基因影響哮喘發(fā)病的具體途徑和環(huán)節(jié);確定哮喘易感個(gè)體,盡早進(jìn)行預(yù)防和干預(yù);確定遺傳因素對(duì)藥物作用的影響和不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異。其可為臨床合理用藥、基因治療提供理論依據(jù)。

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R562.25

A

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2009-10-26

2009-10-28)

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