曹風(fēng)軍 俞遠(yuǎn)東 雷金華 邰云燕 鄧守恒 陳 萍

化療是晚期消化道腫瘤的主要治療手段，但是對(duì)于晚期多周期化療失敗以及全身情況較差者，目前缺乏有效的治療手段。建立在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的靶向治療，以其有效低毒的特點(diǎn)成為近年來的研究熱點(diǎn)，并在腫瘤的臨床治療中獲得了實(shí)質(zhì)性的療效，其中靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的治療備受關(guān)注。現(xiàn)將我科近兩年來采用吉非替尼治療化療失敗的晚期消化道腫瘤的情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2007年10月～2009年10月我科收治的多周期化療失敗的晚期消化道腫瘤患者15例，其中男性11例，女性4例，年齡33～75歲，中位年齡54歲。所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診，其中食管癌8例，結(jié)直腸癌4例，胃癌3例;有可測(cè)量病灶，其中合并肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移8例，腹腔轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移2例，胸和(或)腹腔積液6例;Karnofsky評(píng)分均≤50分，所有患者均接受過6周期以上化療，藥物包含鉑類、氟尿類、紫杉類以及CPT-11等方案化療。

1.2 治療方法

吉非替尼(gefitinib)250 mg/d，口服，直至病情進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)停藥。服藥時(shí)間為2～10個(gè)月，中位時(shí)間為3個(gè)月。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD);以CR+PR為有效(RR)，CR+PR+SD為疾病控制(DCR)。生存期為從服用吉非替尼之日起至死亡或末次隨訪時(shí)間;腫瘤無進(jìn)展時(shí)間為自開始判定為CR或PR起至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)，分為0～4級(jí)。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

生活質(zhì)量參照臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括體力狀況(KPS評(píng)分)，疼痛(VAS法)和體重3個(gè)方面。以下狀況(持續(xù)4周以上)判定為好轉(zhuǎn):鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，KPS評(píng)分增加≥20分或鎮(zhèn)痛藥用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況穩(wěn)定，體重增加(非液體潴留)≥2 kg。以下任一狀況判定為惡化:鎮(zhèn)痛藥用量增加≥50%，疼痛強(qiáng)度增加≥50%，KPS評(píng)分減少≥20分，體重減少＞2 kg。介于兩種狀況之間為穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定均視為治療有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效

15例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 1例，PR 2例，SD 5例，PD 7例，總有效率為 20.0%(3/15)，疾病控制率為53.3%(8/15)。

至隨訪終點(diǎn)2010年2月時(shí)，患者已死亡13例。全組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為60天，中位生存時(shí)間為121天。

2.2 不良反應(yīng)

主要為非血液不良反應(yīng)，15例患者中，皮疹10例(66.7%)，腹瀉 4 例(26.7%)，惡心嘔吐 1 例(6.7%)。經(jīng)對(duì)癥處理后，所有患者的治療進(jìn)程未受影響，不需減量或停藥。

2.3 生活質(zhì)量

15例患者中，3例好轉(zhuǎn)，5例穩(wěn)定，總的臨床受益率為 53.3%。

3 討論

EGFR屬受體酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)家族，其胞內(nèi)的酪氨酸激酶在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有十分重要的作用，許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都與EGFR的過表達(dá)密切相關(guān)，如在食管癌中的表達(dá)率高達(dá)70%以上［1］，而在結(jié)直腸癌和胃癌中的陽性表達(dá)率分別為25% ～81% 和 42.7%［2～4］。這種異常的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管形成、侵襲、轉(zhuǎn)移及抗凋亡等有關(guān)［5］，過度表達(dá)的EGFR常常預(yù)示著無病生存期和總生存期下降、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，針對(duì)EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制劑有可能成為治療腫瘤的有效藥物。

gefitinib是種已上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制EGFR上的酪氨酸激酶的磷酸化而阻止細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。吉非替尼對(duì)多種腫瘤有效，因其在治療非小細(xì)胞肺癌方面的研究較為充分，目前臨床上主要用于治療非小細(xì)胞肺癌，其療效已得到公認(rèn)。

我們將gefitinib單藥用于治療化療失敗的晚期消化道腫瘤，取得了20.0%的有效率和53.3%的疾病控制率，主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)，明顯改善了患者的生活質(zhì)量。Janmaat等［6］Ⅱ期臨床研究二線治療表達(dá)EGFR的24例食管癌患者中，15例EGFR+或++，9例過表達(dá)EGFR(+++)，EGFR過表達(dá)者疾病控制率為66.7%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為153天，中位OS 233天，均比EGFR低表達(dá)患者高。一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Gefitinib與5-FU/LV聯(lián)用治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為22%，另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中Gefitinib與Oxaliplatin/5-FU/LV聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為72%［7］。在一項(xiàng)納入75例晚期胃癌和胃食管連接部癌患者的解救治療研究中，采用吉非替尼每天250 mg或500 mg口服治療，13例患者的病情得到了控制，其中有1例患者達(dá)到了PR，最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和厭食。

然而，石敏等［8］研究結(jié)果卻顯示，吉非替尼單藥治療化療失敗的晚期食管癌可取得4.3%的有效率和34.8%的疾病控制率，與本研究存在著一定的差異，一方面考慮與本研究所選取病例有限，另一方面吉非替尼的療效與許多因素有關(guān)。EGFR基因突變與吉非替尼的臨床療效存在著相關(guān)性，EGFR基因突變者的療效較好，而無突變者療效較差或無效。我們將進(jìn)一步搜集大樣本資料，做進(jìn)一步的研究。

綜上所述，吉非替尼對(duì)既往化療失敗的晚期消化道腫瘤患者有一定的療效，對(duì)提高患者生存率和改善生活質(zhì)量可能有益，臨床療效和機(jī)理有待進(jìn)一步探討。

［1］ Hara F，Aoe M，Doihara H，et al.Antitumor effectof gefitinib(‘Iressa’)on esophageal squamous cell carcinoma cell lines in vit ro andin vivo〔J〕.Cancer Lett，2005，226(1):37.

［2］ Italiano A，Saint-Paul MC，Caroli-Bosc FX，et a1.Epidermal growth factor receptor(EGFR)status in primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in related metastatic sites:biological and clinical implications〔J〕.Ann Oncol，2005，16(9):1503.

［3］ Spano JP，Lagofce C，Atlan D，et al.Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival〔J〕.Ann Oncol，2005，16(1):102.

［4］ 陳 斌，羅榮城，陳健鵬，等.EGFR蛋白在人胃癌組織中的表達(dá)及其臨床價(jià)值〔J〕.腫瘤防治研究，2008，35(2):113.

［5］ Tamas P，Solti Z，Bauer P，et al.Mechanism of epidermal growth factor regulation of Vav2，a guanine nucleotide exchange factor for Rac〔J〕.J Biol Chem，2003，278(2):5163.

［6］ Janmaat ML，Gallegos-Ruiz MI，Rodriguez JA，et al.Predictivefactors for outcome in a phaseⅡstudy of gefitinibin second-line treatment of advanced esophageal cancerpatients〔J〕.JClin Oncol，2006，24(10):1612.

［7］ George A，F(xiàn)isher，Timothy Kuo，et al.A phase Ⅱ study of gefitinib，5-fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin(IFOX)in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008，14(21):7074.

［8］ 石 敏，李黎波，鄭 航，等.吉非替尼單藥治療晚期食管癌的初步觀察〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，33(8):1045.