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      局部熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌療效觀察

      2010-04-12 22:00:55范宇飛李定綱
      實用癌癥雜志 2010年6期
      關(guān)鍵詞:熱療胰腺癌高溫

      范宇飛 任 東 李定綱 秦 苑

      胰腺癌的發(fā)病和死亡率在發(fā)達國家和發(fā)展中國家都有明顯增高趨勢[1,2],是目前常見惡性腫瘤中預(yù)后極差的腫瘤之一,晚期復(fù)治型患者單獨二線化療效果往往不理想。我科采用局部熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期復(fù)治型胰腺癌38例,效果較滿意,現(xiàn)報告如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      38例為我科自2007年6月至2009年1月收治的經(jīng)一線化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者。所有病例均經(jīng)病理學組織學檢查證實且有可測量病灶,治療前血像正常,無主要臟器功能障礙,kanofsky評分60~70分,預(yù)計生存期超過3個月。38例胰腺癌患者年齡38~70歲,中位年齡61歲,男性22例,女性16例。

      1.2 治療方法

      化療方案采用標準治療方案:健擇800~1 250 mg/m2靜脈注射第1、8天+順鉑75 mg/m2,在化療第2、9天腹腔灌注,21天1個周期。熱療方案采用SR1000腫瘤射頻熱療機,按照核定的熱療技術(shù)操作規(guī)范對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤部位加熱,腫瘤核心模擬溫度達43℃后持續(xù)60 min。每個化療周期同步熱療3次分別在化療周期內(nèi)的第2、5、9天進行。所有患者均接受2~4個周期化療及熱療。

      1.3 療效及不良反應(yīng)評定標準

      療效評價在治療2周期后進行,以后每2周期進行重新評價。腫瘤病灶基線以可測量病灶為準,采取CT或PET-CT判斷目標病灶,通過RECIST方法判斷緩解標準:完全緩解(CR):所有目標病灶消失并維持4周;部分緩解(PR):基線病灶最大徑之和縮小≥30%并維持4周;進展(PD):基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):基線病灶最大徑之和有縮小,但未達PR或者增加但未達PD。以CR+PR計算有效率(RR),以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性進行判定,分為5級,Ⅰ:輕度不良反應(yīng);Ⅱ:中度不良反應(yīng);Ⅲ:嚴重不良反應(yīng);Ⅳ:威脅生命的或尚失能力的不良反應(yīng);Ⅴ:與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

      2 結(jié)果

      2.1 近期客觀療效

      截止2009年3月,38例患者接受2~6個月隨訪,平均每例化療4個周期、熱療12次,熱療部位均為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶。38例入組病例均能進行近期療效評價,評價時間多在第2個周期治療后1個月進行。38例患者,CR 0例,PR 16例,SD 14例,PD 8例,RR 42.11%(16/38),DCR 78.95%(30/38)。

      2.2 不良反應(yīng)

      3例出現(xiàn)局部熱療區(qū)域皮下脂肪硬結(jié),不影響繼續(xù)治療。胃腸道反應(yīng)及白細胞減少及血小板降低等不良反應(yīng)較輕。沒有病例因不良反應(yīng)退出研究。

      3 討論

      20世紀90年代后生物科技的發(fā)展,大量的隨機臨床實驗驗證了熱療是1種有效的治療腫瘤方法,與放療和化療聯(lián)合有很好的協(xié)同增效作用[3]。近年ASCO會議不斷有學者報道腫瘤綜合治療中應(yīng)用熱療取得的顯著療效,美國NCCN指南也把熱療寫入某些腫瘤的綜合治療方案[4]。研究表明:高溫可增強某些化療藥物的細胞毒作用。體外實驗加熱42℃,2 h能使一些化療藥物抗癌效果增強10~100倍。高熱與化療并用可以提高腫瘤內(nèi)藥物的濃度,增強藥物的抗癌效應(yīng),同時可以降低化療藥物對未加熱的正常組織的毒性作用,兩者并用還有助于防止或推遲耐藥性的產(chǎn)生。今年有關(guān)熱療增效化療的臨床試驗研究報道不斷增多,典型的有區(qū)域性馬法蘭熱灌注治療肢體惡性黑色素瘤有效率70%以上,肢體保存率超過80%,目前歐洲已批準此療法在臨床推廣[5]。其次在美國外科腫瘤年會上,專家們推薦腹腔灌注熱化療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或盆腔腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的標準治療方法[6]。

      高熱與化療藥物并用抗癌效應(yīng)理論:①高溫改變毛細血管血流灌注,從而改變藥物在組織中的分布。高溫改變腫瘤的血管灌注,也改變正常器官的血管灌注。熱可引起毛細血管血液淤積,但在此之前,首先發(fā)生的生理性反應(yīng)是血液灌注的改變將影響藥物的代謝和排泄,而且毛細血管血液的變化也改變藥物在組織中的分布。②高溫改變藥物在體內(nèi)的代謝。熱療影響藥物在肝臟和腫瘤線粒體中代謝為活性基團或影響肝、腎對活性組成部分的滅活。③高溫改變瘤細胞膜的通透性,使藥物易于進入瘤細胞內(nèi),并保持細胞內(nèi)較高的藥物濃度。④高溫改變藥物的細胞毒性作用,使原來在37℃時無細胞毒性藥物,在熱作用下變得有細胞毒性。高熱本身可使膜的功能障礙,乏氧、無氧酵解增加,導致腫瘤細胞的PH值降低,從而增強了某些藥物在低PH環(huán)境下的活性。⑤理想的局部加熱系統(tǒng)應(yīng)為非侵襲性、均勻和定量控制的加熱,但目前應(yīng)用的局部加熱系統(tǒng)遠非理想。由于腫瘤的腫瘤的種類、位置、大小、血循環(huán)條件等因素不同,加熱時瘤體的溫度是不均勻的,腫瘤中心的溫度高于周邊,腫瘤中心增生弱的部分較周圍部分對熱更敏感。由于瘤組織血供的特點,瘤體中心血供較周邊差,中心多為乏氧細胞,對化療、放療不敏感,而對高熱敏感。相反,瘤體外周血供較中心好,外周細胞對化療、放療比熱療敏感。因而熱療結(jié)合化療可提高抗腫瘤的作用,達到原來藥物劑量達不到的效果。⑥高溫抑制抗癌藥物引起的癌細胞損傷的修復(fù),如DNA損傷的修復(fù)和DNA的合成。⑦熱療要減少或防止耐藥性的發(fā)生,實驗發(fā)現(xiàn)原先對化療產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細胞熱療后,對化療敏感性又大大加強。熱化療可使某一化療藥物失去敏感的癌細胞增強感受性[7]。

      本研究采用局部熱療機同步聯(lián)合健擇+順鉑方案治療晚期復(fù)治胰腺癌,取得了較好的近期療效。表明在化療基礎(chǔ)上加用熱療治療晚期胰腺癌有臨床增效及逆轉(zhuǎn)化療耐受性作用,同時熱療沒有增加化療藥物的毒性。同吳學勇等在晚期結(jié)腸癌中的研究結(jié)果一致[8]。本研究采用的局部熱療安全性高,僅有個別病例出現(xiàn)局部皮下結(jié)節(jié)。

      熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期復(fù)治型胰腺癌方法簡便,近期療效滿意、安全性高,并逆轉(zhuǎn)了腫瘤耐藥,患者依從性好,值得在臨床中推廣。由于本研究隨訪觀察時間短,生存時間的總結(jié)有待今后繼續(xù)隨訪,并將進行遠期療效的研究,為熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期胰腺癌提供更多臨床依據(jù)。

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      [8] 吳學勇,謝 芳,張正華,等.熱療同CapeOx化療治療晚期直腸癌臨床研究〔J〕.中國癌癥雜志,2009,19(3):201.

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