李群偉

(泰山醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)研究所，山東 泰安 271016)

大骨節(jié)病是嚴(yán)重危害人民身體健康的地方病，它主要侵害生長(zhǎng)期兒童，其基本病變是骺板軟骨和關(guān)節(jié)軟骨的變性與壞死，導(dǎo)致干骺早閉，骨端膨大、變形。輕者關(guān)節(jié)疼痛增粗，影響生活和勞動(dòng)，重者可致侏儒，短指(趾、肢)畸形，喪失勞動(dòng)能力，終身殘疾[1]。

大骨病最早于1849年由俄羅斯界標(biāo)師尤林斯基發(fā)現(xiàn)并報(bào)告，迄今已150余年，其后俄羅斯軍醫(yī)卡辛(Kashin)和貝克(Beck)夫婦對(duì)大骨節(jié)病進(jìn)行了較詳盡的調(diào)查，提出本病是一種獨(dú)立的骨關(guān)節(jié)病，因此國(guó)際上把大骨節(jié)病稱為卡辛——貝克病(Kashin-beck Disease)[2]。

本病主要分布在我國(guó)，在從東北到西南的狹長(zhǎng)地帶上呈灶狀分布。這一地帶恰好是東南溫暖潮濕的海洋性氣候與西北寒冷干旱季風(fēng)帶的交界部位。病區(qū)內(nèi)有14個(gè)省、市、自治區(qū)，共300多個(gè)縣。病區(qū)人口超過(guò)3000萬(wàn)，現(xiàn)患病人約250多萬(wàn)人。國(guó)外本病只見于俄羅斯阿木爾州的烏洛夫河流域和朝鮮的北部的少數(shù)地區(qū)，世界其他地區(qū)無(wú)大骨節(jié)病[1，3]。

我國(guó)大骨節(jié)病研究起步晚于俄羅斯，但我國(guó)大骨節(jié)病研究進(jìn)展十分迅速，取得了世人矚目的成就。這些成就集中表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：查明了大骨節(jié)病的分布及病情；對(duì)病因傳播途徑有了更深刻的認(rèn)識(shí)；制定了一系列大骨節(jié)病診斷、病區(qū)判定等標(biāo)準(zhǔn)；病因研究取得重要進(jìn)展；大骨節(jié)病的防治取得顯著效果；建立了一支地方病防治與科研專業(yè)隊(duì)伍等。

但由于大骨節(jié)病的病因、發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性，所以時(shí)至今日仍然存在許多困惑和問題急待解決，本文就大骨節(jié)病病因研究的進(jìn)展和存在的問題進(jìn)行綜述并討論今后的研究重點(diǎn)和方向。

自大骨節(jié)病被肯定為一種獨(dú)立的疾病后，對(duì)其病因的研究也就同期開始了，迄今關(guān)于本病的病因假設(shè)已不下40余種，將其歸類可以概括為3大類，即生物地球化學(xué)說(shuō)、飲水中有機(jī)物中毒說(shuō)和糧食中真菌毒素中毒說(shuō)，對(duì)此郭雄的一篇綜述做了較為詳盡的敘述[4]。但近年來(lái)仍有不少學(xué)者繼續(xù)提出新的病因?qū)W說(shuō)，如環(huán)境條件下的生物致病學(xué)說(shuō)[5]、人類微小病毒B19致病學(xué)說(shuō)[6]等。

生物地球化學(xué)說(shuō)最早由俄羅斯維諾格拉多夫提出，他認(rèn)為鍶、鋇中毒是大骨節(jié)病病因，其后關(guān)于硫、鎂、鈣、硒等元素的研究也相繼開展起來(lái)。然而無(wú)論對(duì)何種元素的研究，最終皆因缺乏足夠的流行病學(xué)事實(shí)的支持而相繼放棄。其中研究最多的、也是最詳盡的是關(guān)于元素硒的研究，經(jīng)三十年的研究，的如下結(jié)論：①硒缺乏不是大骨節(jié)病病因；②硒缺乏可使病情加重，補(bǔ)硒可使病情在一定程度上有所減輕；③硒有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜的作用，故補(bǔ)硒可部分預(yù)防治療大骨節(jié)病，但不能阻止大骨節(jié)病的發(fā)生，其作用類同于維生素C或維生素E[7、8、9]。

飲水中有機(jī)物中毒說(shuō)最早由Beck提出，日本病理學(xué)家瀧澤延次郎對(duì)飲水中有機(jī)物進(jìn)行了較詳盡的研究，他報(bào)告在日本發(fā)現(xiàn)了“大骨節(jié)病病區(qū)”，并在“病區(qū)”采集了大量水樣，濃縮后進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，得到了“陽(yáng)性結(jié)果”，并據(jù)此而提出對(duì)羥基桂皮酸、阿魏酸等是大骨節(jié)病病因。然而，他的發(fā)現(xiàn)最終被日本厚生省給否定了，1972年日本厚生省發(fā)表文章，宣布日本沒有大骨節(jié)病，這說(shuō)明瀧澤的發(fā)現(xiàn)是錯(cuò)誤的，很顯然，瀧澤的結(jié)論也因此失去了意義。我國(guó)學(xué)者關(guān)于水中有機(jī)物中毒的病因假設(shè)其實(shí)多半來(lái)自于瀧澤，或者說(shuō)是受到瀧澤的啟發(fā)[10]。

飲水中有機(jī)物中毒說(shuō)曾一度被大多數(shù)人所接受，全國(guó)也因此而開展了廣泛的改水運(yùn)動(dòng)，然而，幾十年來(lái)，幾乎沒有一例改水運(yùn)動(dòng)經(jīng)受住了流行病學(xué)的檢驗(yàn)，全國(guó)病區(qū)水源不同，同一水源患病不同等事實(shí)，使得多數(shù)學(xué)者逐漸放棄了這一學(xué)說(shuō)。

糧食中真菌毒素中毒說(shuō)最初由俄羅斯的謝爾蓋耶夫斯基提出，謝氏認(rèn)為真菌污染糧食并進(jìn)而產(chǎn)毒是大骨節(jié)病的病因，故而他最早提出換糧的主張。據(jù)此，俄羅斯赤塔地區(qū)換糧防病實(shí)驗(yàn)得以實(shí)施，1960年前后，俄宣布消滅了大骨節(jié)病的流行。1991年，我國(guó)專家受WHO委托，赴俄羅斯赤塔地區(qū)考察，證實(shí)赤塔地區(qū)的確取得了消滅病區(qū)的歷史性奇跡。但是謝氏沒能看到換糧防病的效果就過(guò)早地離開了人世。由于受歷史條件的限制，這一學(xué)說(shuō)在當(dāng)時(shí)沒有得到多數(shù)人的贊同。嗣后，我國(guó)科研工作者在大量的流行病學(xué)事實(shí)的基礎(chǔ)上，重新審視這一病因假設(shè)，在黑龍江、吉林、陜西等地進(jìn)行了多次換糧實(shí)驗(yàn)，結(jié)果均取得了顯效[11、12]。

中國(guó)地方病中心的楊建伯教授在自己30多年的研究基礎(chǔ)上提出糧食中T-2毒素是大骨節(jié)病病因，引起了廣泛關(guān)注和討論[12]。

綜合來(lái)看，生物地球化學(xué)說(shuō)和飲水中有機(jī)物中毒說(shuō)基本上已被專業(yè)人員所放棄，目前爭(zhēng)論較多的是集中在糧食真菌毒素中毒說(shuō)上，至于人類微小病毒說(shuō)和環(huán)境條件下的生物性病因說(shuō)，暫還未引起多數(shù)人的關(guān)注，但值得討論之。

筆者認(rèn)為，以下方面的工作是今后一段時(shí)期的研究重點(diǎn)。

1 病因研究迫在眉睫

筆者參加了全國(guó)大骨節(jié)病病情監(jiān)測(cè)十余年，從監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)看，整個(gè)大骨節(jié)病病區(qū)的病情都是呈逐年下降的態(tài)勢(shì)，包括病情穩(wěn)定的東部病區(qū)，也包括病情相對(duì)較重的西部病區(qū)，而且近年來(lái)下降的速度較快，這說(shuō)明了針對(duì)兒童的一級(jí)預(yù)防措施的成功，也即對(duì)病因傳遞鏈阻斷的成功[13-17]。這與廣大地方病科研防治工作者的努力是分不開的，但同時(shí)也給我們提出了一個(gè)嚴(yán)峻的課題，這就是關(guān)于大骨節(jié)病的病因研究已經(jīng)迫在眉睫，因?yàn)殡S著病情的逐步下降，病因研究也越來(lái)越困難。大骨節(jié)病可以說(shuō)是世界上僅存在我國(guó)的一種獨(dú)特的骨關(guān)節(jié)病，那么，其病因研究也理應(yīng)由我們自己完成，而且應(yīng)由21世紀(jì)初的醫(yī)學(xué)科研工作者來(lái)完成，這個(gè)意義無(wú)疑是重大的[18]。

2 真菌毒素作為大骨節(jié)病病因的研究工作應(yīng)加強(qiáng)

前面提及，地球化學(xué)性病因?qū)W說(shuō)和飲水中有機(jī)物中毒學(xué)說(shuō)基本上已經(jīng)沒有人再堅(jiān)持了，本文就不復(fù)贅言論述了。但糧食中真菌毒素的病因意義必須得到澄清，作者在西藏大骨節(jié)病流行情況調(diào)查及防治實(shí)踐中，再次證明了換糧防治大骨節(jié)病是有顯著效果的，說(shuō)明換糧的確阻斷了致病因子的傳播途徑[19]。

而能經(jīng)糧食傳播并致人疾病的物質(zhì)最大可能就是糧食中的真菌毒素，關(guān)于這一點(diǎn)，業(yè)已有很多研究證明了，所以，筆者認(rèn)為，目前要把力量集中到糧食真菌毒素的研究上來(lái)，舉全國(guó)地方病科研人員之力，充分利用現(xiàn)代的科技手段，徹底解決真菌毒素與大骨節(jié)病之間的懸疑，這是我們這一代科技工作者義不容辭的責(zé)任。

目前研究重點(diǎn)是：首先是確定哪一種真菌毒素抑或是某幾種毒素是大骨節(jié)病病因；其次是大骨節(jié)病病患體內(nèi)真菌毒素生物標(biāo)志物的研究；再次是真菌毒素的致病機(jī)理的研究，如真菌毒素對(duì)膠原、酶類代謝、遺傳物質(zhì)、軟骨細(xì)胞等的損傷及影響，真菌毒素與硒、維生素之間的關(guān)系等[20]。

3 關(guān)于大骨節(jié)病的遺傳及免疫方面的研究

目前有者做大骨節(jié)病患者遺傳物質(zhì)的基因多態(tài)性的研究工作[21]，但必須指出的是，大骨節(jié)病不是遺傳病，這是無(wú)庸置疑的結(jié)論，所以對(duì)于大骨節(jié)病遺傳的研究在病因?qū)W上來(lái)說(shuō)意義有限，但這方面的工作可以解釋大骨節(jié)病為什么存在那樣大的個(gè)體差異，或許還在防治大骨節(jié)病方面有一定的應(yīng)用前景，這是研究大骨節(jié)病遺傳特征所必須注意的。

4 關(guān)于其它病因?qū)W說(shuō)

人類微小病毒學(xué)說(shuō)還有許多與大骨節(jié)病的實(shí)際情況不符合的矛盾，比如病毒學(xué)說(shuō)無(wú)法解釋大骨節(jié)病這樣嚴(yán)格的地區(qū)分布特征；至于“環(huán)境條件下的生物性病因?qū)W說(shuō)”嚴(yán)格來(lái)講并不能稱為一個(gè)學(xué)說(shuō)，因?yàn)檫@個(gè)學(xué)說(shuō)是含糊、籠統(tǒng)的，不符合流行病學(xué)病因假設(shè)提出的原則[23、24]。

5 關(guān)于二、三級(jí)預(yù)防的問題

歷史上大骨節(jié)病有若干次流行甚至“大流行”，這幾次流行都在80年代以前，當(dāng)時(shí)患病的兒童如今都已成年，累積為數(shù)量龐大的成人病例，這部分人群重要的衛(wèi)生問題是因誤診誤治而帶來(lái)的嚴(yán)重后果，已有多起因治療不當(dāng)而導(dǎo)致殘疾、喪失勞動(dòng)能力和生活自理能力的病例，也就是說(shuō)在落實(shí)一級(jí)預(yù)防措施的基礎(chǔ)上，還存在著一個(gè)二、三級(jí)預(yù)防的問題，亟需針對(duì)這些人群，制訂一個(gè)詳細(xì)的防治指導(dǎo)手冊(cè)，規(guī)定衛(wèi)生防護(hù)和治療原則，保護(hù)勞動(dòng)能力，減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，造福百姓[22、25]。

[1] 地方病學(xué)[M].哈爾濱：黑龍江人民出版社.1999.63-82.

[2] 中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(社會(huì)醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生管理分冊(cè))[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1984.48-56.

[3] 中華人民共和國(guó)地方病與環(huán)境圖集[M].北京：科學(xué)出版社，1989.20-45.

[4] 郭雄.大骨節(jié)病病因與發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展及其展望[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(5)：481-488.

[5] 王治倫.大骨節(jié)病4種病因?qū)W說(shuō)的同步研究[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2005,26(1)：1-7.

[6] 熊詠民，王治倫，代曉霞，等.人微小病毒B19及硒與大骨節(jié)病關(guān)系的研究[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2004,25(1)：45-47.

[7] 楊建伯.硒與大骨節(jié)病關(guān)系的解析[J].中國(guó)地方病防治雜志,1995,10(4)：231-236.

[8] 莫東旭.硒與大骨節(jié)病研究20年[J].中國(guó)地方病防治雜志,1997,12(1)：18-22.

[9] 莫曉燕，彭雙清，楊進(jìn)生.硒對(duì)T-2毒素所致大鼠軟骨基質(zhì)代謝的作用[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,1994,13(2)：342-344.

[10] 楊建伯.大骨節(jié)病病因研究[M].哈爾濱：黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社，1998.358-372.

[11] 楊建伯.蘇聯(lián)赤塔大骨節(jié)病區(qū)流行病學(xué)考察報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志，1991，10(4)：226-228.

[12] 楊建伯.大骨節(jié)病病因研究報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志，1995，14(4)：201-204.

[13] 李群偉.2002年全國(guó)大骨節(jié)病病情監(jiān)測(cè)報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志，2002，21(5)：368-370.

[14] 李群偉.青海大骨節(jié)病考察報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,1998,17(5)：333-334.

[15] 李群偉.四川阿壩大骨節(jié)病考察報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,1999,18(3)：172-173.

[16] 李群偉.西藏大骨節(jié)病考察報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,2000,19(1)：41-43.

[17] 王志武.中國(guó)大骨節(jié)病防治研究近10年進(jìn)展和未來(lái)10年展望[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,2005,24(6)：591-592.

[18] 李群偉，李江，丁真群培.青藏高原大骨節(jié)病防治效果觀察[J].中國(guó)公共衛(wèi)生雜志,2003,19(11):1363-1364.

[19] 李群偉.真菌毒素與人畜健康的研究進(jìn)展與展望[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2004,5(5)：409-411.

[20] 史曉薇，郭雄，任峰玲，等.大骨節(jié)病家庭聚集性和同胞對(duì)遺傳度分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,28(7)：1187-1194.

[21] 李群偉，王志武，許宏凱.西部大骨節(jié)病病情現(xiàn)狀和我們的防治對(duì)策[J].中國(guó)地方病防治雜志,2000,15(4)：221-223.

[22] 楊建伯.流行病學(xué)方法[M].哈爾濱：黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社，2002.3-38.

[23] 李群偉.地理流行病學(xué)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生科技出版社，2006.68-71

[24] 劉寧.2005年全國(guó)大骨節(jié)病病情監(jiān)測(cè)總結(jié)報(bào)告[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志，2005，25(6)：670-673.

[25] 李群偉.真菌毒素與人類健康[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2005.87-95.