瑪橘卡 等

一些流行病學的研究已經(jīng)指出，糖尿病是卒中和卒中復(fù)發(fā)的一個主要的危險因素。一些研究也發(fā)現(xiàn)非糖尿病個體血糖水平的升高伴隨著卒中發(fā)生率的升高。然而不是所有的研究都證實了這些發(fā)現(xiàn)，有些研究只是發(fā)現(xiàn)在女性中有類似的相關(guān)性。最近，來自 52個國家的流行病學的系統(tǒng)研究和調(diào)查發(fā)現(xiàn)13%的卒中病例與空腹血糖水平升高有關(guān)。然而高血糖與卒中事件的聯(lián)系不像高血糖和冠心病（CHD）之間關(guān)系明確。糖尿病流行病學：歐洲診斷標準合作分析（DECODE）研究組揭示了糖負荷后2小時高血糖與冠心病的相關(guān)性明顯強于空腹高血糖。但是一個相似的關(guān)系并未見于卒中死亡率的研究中，也許與卒中事件數(shù)量較少有關(guān)。

通過延長隨訪和增加受試者人數(shù)，卒中事件的數(shù)量已經(jīng)被DECODE研究所積累。因此，我們已經(jīng)重新調(diào)查了高血糖和卒中死亡率的關(guān)系并比較2hPG與FPG在預(yù)測卒中死亡率上的不同。

研究設(shè)計與方法

研究人口來自于13個歐洲人的群組，包含了21,706例個體，其中男性11,844(55%)人，女性9,862(45%)人?；€調(diào)查的年齡范圍是25～90歲，不同群組的平均年齡45～76歲。其隨訪年限3.8～27.9年，平均達到10.5年。在研究人口之中，1,196(5.5%)例個體先前被確診糖尿病。先前沒有被確診為糖尿病的個體依照2hPG標準（≥11.1 mmol/L為糖尿病，7.8～11.0 mmol/L為葡萄糖耐量受損[IGT],和＜7.8 mmol/L為正常葡萄糖耐量[NGT]) 被分類；或者根據(jù)FPG標準分類（≥7.0 mmol/L為糖尿病，6.1～6.9 mmol/L為空腹血糖調(diào)節(jié)受損[IFG]，和＜6.1 mmol/L為正?？崭寡荹NFG])。納入當前分析的每個研究人群都進行2hPG、FPG、BMI、總血清膽固醇、收縮壓和舒張壓、降壓治療和吸煙情況的評估。

參與研究人群的重要資料和死亡原因都被記錄。移居的和重要情況未被證實的參加者都被視為設(shè)限資料。腦血管死亡被作為一個終點，根據(jù)ICD編碼為430-438(第8和第9次校訂本）和I60-I69(第10次校訂本)。為DECODE群組招募參加者的方法前文已述。簡單的說，流行病學研究的研究員收集了歐洲標準的2小時75g口服葡萄糖耐量試驗的數(shù)據(jù)庫。參加的歐洲群組中的個人資料被送到位于芬蘭首都赫爾辛基的國家公共衛(wèi)生學院糖尿病和遺傳流行病學單位進行數(shù)據(jù)分析。每項研究均被地方道德規(guī)范委員會核準，而且國家公共衛(wèi)生學會的道德規(guī)范委員會核準了數(shù)據(jù)分析計劃。

統(tǒng)計方法

一個單變量方差分析的一般線性模型被用來作為估計年齡和中心的方法。Cox比例風險模型被用來為不同的FPG和2hPG水平的卒中死亡率計算風險比（HRs）和他們的95% CIs。這個模型根據(jù)年齡、中心、高血壓狀況（≥140/90mmHg或治療）、BMI、總血清膽固醇、吸煙情況和性別進行了校正。BMI是以體重（以公斤計算）除以身高（以米為單位）的平方來進行計算的。吸煙的狀況被分為吸煙者、曾經(jīng)吸煙者和不吸煙者。累積的死亡率曲線是通過相同的多變量比例的危險分析所標繪出的。χ2對數(shù)似然比測試被用來檢測FPG和2hPG指標之間的差異。用統(tǒng)計軟件SPSS（15版;SPSS,Chicago,IL）進行數(shù)據(jù)分析。

結(jié)果

受試者人數(shù)、基線時的人口資料以及每一個DECODE組群隨訪期間的累積卒中事件數(shù)量列于表1。糖尿病患者的卒中死亡率高于非糖尿病人群。2hPG≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L而此前未被診斷為糖尿病的個體往往比那些2hPG＜11.1mmol/L或FPG＜7mmol/L的人群有更高的年齡、BMI和血清膽固醇水平。我們在男性和女性中都發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果（表2）。

在男性中，經(jīng)2hPG超標所篩查出的糖尿病患者與NGT或IGT個體相比，其致死性卒中事件多變量校正HR是最高的。而在女性中，無論通過FPG還是2hPG篩查出的糖尿病患者與NFG或NGT人群相比，HR都有明顯增加（表2）。在已被確診糖尿病的人群和通過兩種標準（圖1a-b,圖2a-b）篩查出的糖尿病人群的累積危險是最高的，IFG女性（圖1b）和IGT男性（圖2a）風險輕度增加。NFG或IFG男性（圖1a）和NGT或IGT女性（圖2b）的致死性卒中風險是最低的。因此，基于2hPG的分類能在男性中更好的預(yù)測致命性卒中事件，然而在女性中，F(xiàn)PG則是更好的預(yù)測指標。

2hPG或FPG每增加1-SD所對應(yīng)的HRs列于表3。對數(shù)似然比測試結(jié)果顯示，在研究的全部個體（χ2=10.45;P=0.001)或男性(χ2=10.12;P=0.001)中， 將2hPG加 入FPG模型可顯著提高模型預(yù)測力，而在女性(χ2=0.01;P=0.94)中則沒有。將FPG加入2hPG模型中能夠顯著提高女性卒中死亡率的預(yù)測，但在男性中則沒有（表3）。我們發(fā)現(xiàn)性別與FPG的交互作用有統(tǒng)計學意義（P=0.05）但與2hPG沒有統(tǒng)計學意義（P=0.53）。

表1 各研究中的基線人口資料和隨訪期間卒中事件數(shù)

表2 根據(jù)FPG和2hPG分類的個體基線特征及死于卒中的多變量校正HR（95%CI）

表3 模型中FPG或2hPG增加1-SD對應(yīng)的卒中死亡HR（95%CI）

圖1

圖2

由于在目前的資料中，腰圍和甘油三酯未被所有的組群所測量，因此這兩項在最后的模型中未被校正。然而他們的作用也被進行了測試。一個由9,010 (42%)的男性和8,900(41%)的女性組成的小組進行了腰圍測量，一個由10,379(48%)的男性和8,235(38%)的女性組成的小組進行了甘油三酯的測定。無論是對腰圍還是對甘油三酯的校正都沒有改變男性2hPG或女性FPG的結(jié)果。但是這種校正卻削弱了女性2hPG和男性FPG的危險性。校正腰圍后，2hPG增加1-SD對應(yīng)的HR男性為1.23(95%CI 0.99～1.52)女性為1.07(0.78～1.48)；而FPG增加1-SD對應(yīng)的HR男性為1.08(0.86～1.35)女性為1.38 (0.95～2.00)。校正甘油三酯后，2hPG所對應(yīng)的HR男性為1.24(1.03～1.50)女性為0.98(0.65～1.49)，F(xiàn)PG所對應(yīng)的HR男性為0.87(0.69～1.10)女 性 為1.50(0.90-2.48)。 對其中的亞組進一步校正腰圍或甘油三脂后并未改變基于全部研究人群所得到的結(jié)果。

結(jié)論

我們通過這一分析證實，無論是經(jīng)FPG或2hPG確診的糖尿病患者均表現(xiàn)出了更高的卒中死亡率。在女性中，僅根據(jù)FPG標準所定義的IFG人群卒中死亡率低于糖尿病患者但卻高于NFG人群，而在男性中未得到證實。在IGT和NGT人群中我們得到了相反的結(jié)果。在男性中，IGT男性卒中死亡率比NGT男性高，但是這種不同在女性中沒被證實。

顯性糖尿病和基于糖負荷后1小時血糖水平、空腹血糖水平或非口腹血糖水平定義的糖尿病患者已被證實其卒中風險將明顯增加。然而，研究也進行了口服葡萄糖耐量試驗，并對負荷后2小時高血糖和空腹高血糖的卒中風險進行對比，基本沒有差異。并且，由于IFG是近期才被引入的概念，評估IFG個體和IGT個體之間卒中風險差異的研究非常少。DECODE研究組以前就證實了IFG女性其卒中死亡的風險高于IGT女性。但是由于卒中死亡的基數(shù)較小，所以沒有分別進行男性和女性中的FPG和2hPG之間的直接對比。隨著DECODE關(guān)于卒中死亡數(shù)據(jù)的逐漸累積，我們在目前的數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上重新細致的調(diào)查了血糖-卒中之間的關(guān)聯(lián)性。至于CHD的死亡率，我們對男女性的資料一起分析后，得到的結(jié)果與過去研究所得結(jié)果一致。同時，目前研究，男性和女性被合并分析后，2hPG與卒中的相關(guān)性比FPG與卒中的相關(guān)性高。但是，一旦將男女性分開進行分析我們則發(fā)現(xiàn)，在男性中2hPG指標比FPG指標能夠更好的預(yù)測卒中死亡率，在女性中兩者正好相反。當對男女性資料進行合并分析時，由于男性占卒中死亡人群的大多數(shù)，男性的調(diào)查結(jié)果主導了整個分析的方向，所以，關(guān)于卒中風險的FPG和2hPG之間的性別差異仍未被發(fā)現(xiàn)。

糖尿病增加了CHD事件的風險。這種風險在糖尿病患者中女性比男性增加得更為顯著。這被當前所有年齡的人群研究所證實。正常血糖水平（包括正常空腹血糖和正常糖耐量）與糖尿?。ù_診或未確診）的冠心病死亡率風險比，男性為5.94，女性為2.53。

IFG與IGT在根本的病理生理學上是不同的。IFG主要與肝臟胰島素抵抗和胰島素第一時相分泌減少有關(guān)。而IGT則與外圍胰島素抵抗和胰島素反應(yīng)的早晚相均被損害有關(guān)。毛里求斯的一項人群調(diào)查顯示，與女性相比，男性胰島β細胞功能較低，也更容易發(fā)生IFG；而女性則對胰島素的敏感性更低且更容易發(fā)生IGT。因此，卒中死亡率在糖尿病的兩種階段也許也存在性別差異。這在一定程度上也就解釋了在研究中所發(fā)現(xiàn)的男女性的不同結(jié)果。

通過測量腰圍或者腰臀比確定的腹型肥胖在人群中或者在男性中已被證實增加了缺血性卒中的風險。在一部分研究中發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酯的水平也會增加卒中的風險，或者說在女性中已得到證實。因為腰圍和血漿甘油三酯這兩個變量在目前的研究中未被所有小組測量，因此在最終的資料分析中這兩個變量也未被校正。但在亞組人群中測試這兩個變量的影響，研究結(jié)果并未有所不同，這表明在男性中與單一FPG相比，2hPG能夠更好的預(yù)測卒中死亡率，在女性中則FPG有更好的預(yù)測性。

顯性糖尿病與缺血性卒中的相關(guān)性更高，與出血性卒中相關(guān)性略低。雖然樣本相對較大，但在研究中對許多群組的隨訪時間仍然很短，卒中事件積累的較少，由于在女性中卒中事件的數(shù)目較少，因此我們不能更進一步的將卒中分為缺血性和出血性進行分析。這是本次研究的局限性。另外在DECODE的研究中，有一些群組只包含男性，因此在此次研究中對于男性和女性的分析一定程度上有所不同。有人可能會推測，這種性別特異性的血糖-卒中相關(guān)性有研究依賴性（studydependent）。然而當我們限定于對同時包含男女性的研究數(shù)據(jù)進行分析后，結(jié)果并未改變。本次研究的優(yōu)勢是所有被用于研究的FPG和2hPG數(shù)據(jù)都是有效的。這是研究血糖水平與卒中風險相關(guān)性的研究組中第一個使所有參加人群都進行口服葡萄糖耐量試驗的研究組。比起進行單個數(shù)據(jù)的分析，協(xié)同的數(shù)據(jù)分析更有統(tǒng)計學意義，因此也避免了由于研究范圍小所致的假性結(jié)果?？紤]到研究間的差異性，在所有的混合數(shù)據(jù)分析中“群組”是被調(diào)整過的。

總之，此次研究證實了無論是經(jīng)過空腹或糖負荷后血糖標準確診的糖尿病對卒中死亡都有預(yù)見性，沒有性別差異。在非糖尿病人群中男性2hPG升高比FPG升高更有卒中預(yù)測性；而對于女性，F(xiàn)PG比2hPG更有預(yù)測性。