陳 松楊貴剛王志仁王玥嬋周東豐李 娟卞清濤譚云龍楊甫德

未服藥精神分裂癥患者糖代謝異常分析

陳 松1楊貴剛1王志仁1王玥嬋1周東豐2李 娟1卞清濤1譚云龍1楊甫德1

目的 探討未服藥精神分裂癥患者病理癥狀與糖代謝異常之間的關(guān)系。方法 研究共納入未服用抗精神病藥的精神分裂癥患者73例(從未治療者39例，停藥＞4周者34例），進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT），并檢測(cè)總膽固醇(TC）、三酰甘油(TG）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C）、載脂蛋白A1(ApoA1）、載脂蛋白B(ApoB）濃度，測(cè)量腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比。采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS）評(píng)定患者精神病理癥狀。結(jié)果 73例患者糖代謝異常的構(gòu)成比為28.8%，其中從未治療組患者與停藥組患者的異常構(gòu)成比分別為33.3%和23.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）?；貧w分析發(fā)現(xiàn)年齡(OR=1.069，P=0.015）、陰性分量表總分(OR=1.120，P=0.019）與糖代謝異常的發(fā)生呈正相關(guān)。結(jié)論 未經(jīng)治療的精神分裂癥患者中糖代謝異常的構(gòu)成比高，屬于2型糖尿病的高危人群；在當(dāng)前無(wú)抗精神病藥物影響的前提下，高齡和嚴(yán)重的陰性癥狀可能為精神分裂癥患者發(fā)生血糖代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。

精神分裂癥 精神病理學(xué) 糖代謝異常

研究顯示，精神分裂癥患者中2型糖尿病患病率是普通人群的2～4倍［1，2］，與病程、抗精神病藥物、生活方式、糖尿病家族史等有關(guān)。精神分裂癥和糖尿病間還可能存在某些共同的內(nèi)在缺陷。本研究為排除抗精神病藥物對(duì)血糖代謝的影響，以目前未治療的患者為研究對(duì)象，探討精神分裂癥患者發(fā)生糖代謝異常的可能的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步分析精神病理癥狀與糖代謝異常之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn) 研究樣本來(lái)源于北京回龍觀醫(yī)院2008年5月—2009年3月的住院患者。①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV）的精神分裂癥或精神分裂樣障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～55歲；③為排除當(dāng)前使用的抗精神病藥物對(duì)血糖調(diào)節(jié)的影響，只選擇從未接受抗精神病藥治療或在院外自行停藥≥4周的患者為研究對(duì)象；④獲得受試者和家屬的書面知情同意。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴精神發(fā)育遲滯或腦器質(zhì)性疾??；②酒、藥濫用或依賴；③妊娠期或哺乳期婦女；④伴有高血壓等心血管疾病或心電圖顯著異常者；⑤患有其他嚴(yán)重軀體疾??；糖尿病家族史陽(yáng)性患者。

1.1.3入組患者臨床資料 共入組73例，其中從未治療者39例，停藥者34例，男30例，女43例，年齡16～55歲，平均(35±12）歲，總病程1月～14.7年，中位數(shù)4.9年，因總病程不足6個(gè)月而被診斷為精神分裂樣障礙13例。從未治療組與停藥組患者的年齡分別為(35±13）歲、(36±10）歲；總病程的中位數(shù)(四分位數(shù)間距）分別為33月(69.3月）和82月(96.8月），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01）；男女比例分別為16∶23、14∶20；陽(yáng)性與陰性癥狀量表陽(yáng)性分量表、陰性分量表、一般精神病理癥狀量表及總分分別為［(25.10±5.07）與(22.12±6.79），P＞0.05］、［(21.95±6.40）與(23.38±6.54），P＞0.05］、［(42.31±8.02）與(36.85±7.41），P＜0.01］、［(89.36±15.11）與(82.35±14.97），P＞0.05］。停藥患者組中有10例既往使用過(guò)≥2種抗精神病藥，3例患者既往使用過(guò)氯氮平或奧氮平，29例患者既往使用過(guò)利培酮或喹硫平，10例患者既往使用過(guò)其它抗精神病藥(氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇、阿立哌唑、齊拉西酮）。

1.2 研究方法

篩選合格后的患者禁食12 h于次日清晨行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT），方法如下：空腹抽取肘靜脈抽血5ml置于促凝管中，用300 ml溫開水將75 g葡萄糖溶解給患者服用，測(cè)定空腹血糖(FPG）、總膽固醇(TC）、三酰甘油(TG）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C）、載脂蛋白A1(ApoA1）、載脂蛋白B(ApoB），及服糖后2 h血糖(2 hPG），檢測(cè)設(shè)備為日本奧林巴斯AU 2700全自動(dòng)生化分析儀。當(dāng)日測(cè)量腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比(WHR=腰圍/臀圍），采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)定精神癥狀。

根據(jù)OGTT的結(jié)果，將患者分為糖代謝正常組［FPG＜6.1mmol/L且2hPG＜7.8mmol/L］和糖代謝異常組［FPG≥6.1 mmol/L和(或）2hPG≥7.8mmol/L］，后者包括空腹血糖受損(IFG，6.1mmol/L≤FPG＜7.0mmol/L）、糖耐量受損(IGT，7.8mmol/L≤2hPG＜11.1mmol/L）以及2型糖尿病。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量在符合正態(tài)分布和方差齊性的基礎(chǔ)上做t檢驗(yàn)，否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量做卡方檢驗(yàn)。在多因素Logistic回歸中，將單因素分析P＜0.1的變量作為協(xié)變量進(jìn)入回歸分析模型，以糖代謝正常與否作為應(yīng)變量，選入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)均為0.10。

2 結(jié)果

2.1 糖代謝異常的發(fā)生率

73例患者中，糖代謝異常的構(gòu)成比為28.8%，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的有5人(6.8%），其中從未治療組與停藥組糖代謝異常的構(gòu)成比分別為33.3%和23.5%(χ2=0.852，P=0.356），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、陰性分量表總分、一般精神病理量表總分是當(dāng)前未服藥精神分裂癥患者發(fā)生糖代謝異常的目標(biāo)危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析

將目標(biāo)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析(α= 0.10），結(jié)果年齡(X1）、陰性分量表總分(X2）進(jìn)入回歸方程。Logistic回歸方程為Y=-5.993 +0.066X1+0.113X2(χ2=11.560，P=0.003），方程分類能力為78.1%，高齡和嚴(yán)重的陰性癥狀是發(fā)生糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 急性發(fā)作未服藥精神分裂癥患者糖代謝異常的單因素分析 ˉx±s

表2 急性發(fā)作未服藥精神分裂癥患者糖代謝異常的多因素Logistic回歸分析

2.4 亞組分析

在未治療組中，糖代謝正常者(n=26）與異常者(n=13）之間在年齡、總病程、性別比例、陽(yáng)性分量表總分、陰性分量表總分、一般精神病理量表總分、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB以及腰臀比方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05）；在停藥組中，糖代謝異常者(n=8）的陰性分量表總分和一般精神病理量表總分高于糖代謝正常者(n=26），［(27.50±9.58）與(22.12±4.86），t=-2.15，P=0.040；(42.25± 7.40）與(35.19±6.70），t=-2.55，P=0.016］，而其他指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05）。

3 討論

IFG和IGT被稱為"糖尿病前期"，是一種正常人向糖尿病過(guò)渡的狀態(tài)，本文將其與2型糖尿病均視為"糖代謝異常"。結(jié)果顯示從未治療的精神分裂癥患者糖代謝異常的構(gòu)成比為33.3%，顯著高于普通人群［3］，這已為多項(xiàng)研究所證實(shí)［4-6］，提示即便排除抗精神病藥物的影響，精神分裂癥患者仍易發(fā)生血糖代謝紊亂，屬于2型糖尿病的高危人群。但本研究患者血糖異常的構(gòu)成比明顯高于Spelman等［5］報(bào)道的10.5%，一方面可能與我們的研究對(duì)象平均年齡偏大及種族差異有關(guān)；另一方面，普通人群中糖尿病的患病率也呈現(xiàn)出急劇增長(zhǎng)趨勢(shì)，最新的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［3］顯示我國(guó)糖尿病和糖尿病前期的總患病率已分別達(dá)9.7%和15.5%，明顯高于往年的流調(diào)結(jié)果，而近兩年國(guó)內(nèi)對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝異常的報(bào)道結(jié)果也較以往高，如陳大春等［7］和于文娟等［8］分別報(bào)告22.2%和48.3%。不同的研究其結(jié)果出入仍較大，所以對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的血糖代謝狀況仍有賴于嚴(yán)格深入的流行病學(xué)調(diào)查。

精神分裂癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如果探索該疾病的整體與糖代謝異常的關(guān)系，可能較為困難，本研究以精神病理癥狀為基礎(chǔ)，探索它們與糖代謝異常之間可能存在的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，在當(dāng)前無(wú)抗精神病藥物影響的前提下，高齡、嚴(yán)重的陰性癥狀是糖代謝紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究均證實(shí)隨著人體逐漸走向衰老，酶、激素等分子活性以及細(xì)胞、器官、機(jī)體對(duì)糖脂的代謝能力均呈現(xiàn)退行性變，故糖尿病有增齡性上升的現(xiàn)象。

陰性癥狀嚴(yán)重的患者常常自我忽視，缺乏合理飲食并且久坐少動(dòng)，換言之，是不良的生活方式導(dǎo)致了血糖代謝紊亂的發(fā)生。另外，有研究結(jié)果表明神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫紊亂與患者的陰性癥狀相關(guān)，而這種紊亂同時(shí)會(huì)造成胰島素抵抗。如陰性癥狀嚴(yán)重程度與可的松、腫瘤壞死因子(TNF-α）呈正相關(guān)［9，10］，與血漿腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF）濃度呈負(fù)相關(guān)［11］，而可的松是一種升糖激素，TNF-α則影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止脂肪細(xì)胞、肌纖維對(duì)葡萄糖的攝取［12］；BDNF同樣參與胰島素抵抗的調(diào)節(jié)，研究顯示低水平BDNF與葡萄糖代謝紊亂相關(guān)，可能參與了2型糖尿病的病理生理過(guò)程［13］。由此可見(jiàn)，可能是精神分裂癥患者固有的神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫紊亂搭建了陰性癥狀與糖代謝異常之間的橋梁。但Kirkpatrick等［14］的研究結(jié)果卻顯示缺陷型精神分裂癥患者(存在嚴(yán)重的原發(fā)性陰性癥狀而缺乏病理性心境惡劣）的2小時(shí)血糖濃度低于非缺陷型患者，這可能歸因于研究方法的不同，特別是陰性癥狀與缺陷型精神分裂癥并非等同的概念。但我們和Kirkpatrick的結(jié)果均提示血糖代謝紊亂與精神病理癥狀之間存在一定的關(guān)系，而目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，其中機(jī)制也尚未明確，是否具有特定臨床病理癥狀的精神分裂癥患者對(duì)糖尿病更為易感值得進(jìn)一步探討。

我們的研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)血脂、腰臀比等其他指標(biāo)與糖代謝異常相關(guān)，進(jìn)一步的亞組分析也僅在停藥組中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的陰性癥狀可能為糖代謝異常的目標(biāo)危險(xiǎn)因素。但鑒于本研究樣本量較小，分組后檢驗(yàn)效能進(jìn)一步降低，故未服藥的精神分裂癥患者還存在哪些糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，以及未經(jīng)治療者和停藥復(fù)發(fā)者之間除抗精神病藥物之外，是否存在其他導(dǎo)致糖代謝異常的不同危險(xiǎn)因素，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。另外，本研究難以完全排除停藥組患者既往所用抗精神病藥對(duì)目前代謝狀態(tài)的影響，尚缺乏患者的生活方式，如飲食、運(yùn)動(dòng)量等更為詳盡的資料。今后將進(jìn)一步設(shè)立年齡、性別匹配的健康對(duì)照，全面探討精神分裂癥患者發(fā)生糖代謝異常的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

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Disorders of glucose metabolism in medication-free patients with schizophrenia

Chen Song1，Yang Guigang1，Wang Zhiren1，Wang Yuechan1，Zhou Dongfeng2，Li Juan1，Bian Qingtao1，Tan Yunlong1，Yang Fude1.1.Psychiatric Research Center，Beijing Huilongguan Hospital，Beijing，100096，2.Psychiatriy Institute，Beijing Univeristy，Beijing 100191

Objective：Assess the relationship of psychopathological symptoms and glucose metabolism in schizophrenia.Methods：Thirty-nine medication-naive schizophrenic patients and 34 schizophrenic patients who had been medication-free for at least one month were administered the oral glucose tolerance test；their waist-to-hip ratio was measured；their clinical symptoms were evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS）；and their bloods were drawn to assess total cholesterol，high-density lipoprotein cholesterol，low-density lipoprotein cholesterol，triglycerides，and apolipoprotein A1 and B.Results：The prevalence of dysglycemia in all 73 patients was 28.8%；33.3%for medication-naive patients and 23.5%for patients who had been medication-free for one month，respectively(P＞0.05）.Multivariate logistic regression analysis indicated that dysglycemia was positively associated with age(OR=1.069，P=0.015）and with the score of the negative symptom subscale of PANSS(OR=1.120，P=0.019）.Conclusion：The relatively high rate of abnormal glucose metabolism in drug-naive patients with schizophrenia suggests that schizophrenic patients are at high risk of developing type 2 diabetes mellitus，and that this risk is not related to their medication usage history.Among patients with schizophrenia who are not currently using medication (including medication-naive and medication-free patients），older age and more severe negative symptoms are predictors of dysglycemia.

Schizophrenia Psychopathology Glucose metabolism disorders

2010-04-19）

(本文編輯：武春艷）

北京市自然科學(xué)基金(7092047）

1、北京回龍觀醫(yī)院 100096；2、北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 100191。通信作者：楊甫德，電子信箱yangfd200@126.com