孫宏偉，李承德，毛淑梅，宋玉萍，王艷郁

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院心理學(xué)教研室，濰坊 261053;2.濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，濰坊 261053)

研究報(bào)告

支氣管哮喘伴發(fā)抑郁大鼠模型的建立

孫宏偉1，李承德2，毛淑梅2，宋玉萍1，王艷郁1

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院心理學(xué)教研室，濰坊 261053;2.濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，濰坊 261053)

目的探討建立支氣管哮喘伴發(fā)抑郁動(dòng)物模型的方法。方法選擇Wistar大鼠，隨機(jī)分為對(duì)照組與模型組，模型組采用卵蛋白(ovalbumin，OVA)激發(fā)法建立哮喘模型，在此基礎(chǔ)上給予慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)28 d，觀察大鼠體質(zhì)量、體征、肺組織結(jié)構(gòu)、支氣管肺泡灌洗液白細(xì)胞計(jì)數(shù)等變化，并用Open－field實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)大鼠活動(dòng)度和好奇心，通過糖水消耗實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)大鼠快感缺乏與否。結(jié)果與對(duì)照組相比，模型組大鼠體質(zhì)量增長明顯緩慢(P＜0.05);肺組織呈哮喘樣病理改變;支氣管肺泡灌洗液白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多;Open－field實(shí)驗(yàn)，大鼠垂直活動(dòng)得分、水平活動(dòng)得分顯著降低(P＜0.05);糖水消耗量明顯減少(P＜0.05)。結(jié)論OVA激發(fā)復(fù)合CUMS可成功制備支氣管哮喘伴發(fā)抑郁大鼠模型。

支氣管哮喘;抑郁;模型;慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激;大鼠

支氣管哮喘是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，近年發(fā)病率和死亡率持續(xù)增加，全世界至少有3億以上的哮喘病患者。哮喘尚為一種嚴(yán)重的身心疾病，眾多患者伴發(fā)抑郁情緒，而抑郁在哮喘的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮著重要的作用，是使哮喘發(fā)病率和死亡率升高的一個(gè)重要因素［1，2］。鑒于直接進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)的局限性，有關(guān)本病發(fā)病機(jī)制的探索、治療新方法的評(píng)價(jià)、新藥的研究與開發(fā)等深入研究必須通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，但目前支氣管哮喘伴發(fā)抑郁的動(dòng)物模型尚屬空白，本研究擬通過卵蛋白(ovalbum in，OVA)激發(fā)復(fù)合慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredictable m ild stress，CUMS)建立支氣管哮喘伴發(fā)抑郁大鼠模型，為該病的深入研究創(chuàng)造條件。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:選擇SPF級(jí)雄性W istar大鼠22只，體質(zhì)量(200±20)g，來源于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心［SCXK(魯)2003－0004］。標(biāo)準(zhǔn)飼料，恒溫26℃，通風(fēng)，環(huán)境安靜，飼養(yǎng)室及物品消毒等條件下飼養(yǎng)。大鼠適應(yīng)環(huán)境7 d后，隨機(jī)分為對(duì)照組10只、模型組12只，對(duì)照組每籠5只，模型組每只單籠孤養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)照組因撕咬死亡1只;模型組死亡2只，最后納入統(tǒng)計(jì)的大鼠數(shù)量為19只。

1.1.2 藥品:OVA購自美國Sigma公司，氫氧化鋁購于淄博化學(xué)試劑廠。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器:霧化泵(德國PARI公司)，多功能動(dòng)物實(shí)驗(yàn)儀(蚌埠醫(yī)學(xué)院儀器廠)，自制游泳箱，自制大鼠敞箱，自制大鼠束縛盒，自制明暗顛倒裝置。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 模型制備:選擇健康雄性W istar大鼠進(jìn)行open－field實(shí)驗(yàn)，剔除水平及垂直活動(dòng)得分總和低于30分與高于100分者，共納入22只大鼠，隨機(jī)分為對(duì)照組10只、模型組12只。

(1)對(duì)照組:于分組后第1天，每只大鼠腹腔注射生理鹽水1 m L，14 d后，每天霧化吸入生理鹽水20 m in，流量40 m L/20 min，連續(xù)28 d。此后每5 d霧化吸入生理鹽水1次，劑量與持續(xù)時(shí)間同前。

(2)模型組:于分組后第1天，每只大鼠腹腔注射致敏液1 m L(含OVA 100 mg，氫氧化鋁200 mg)，14 d后，每天霧化吸入1%OVA 20 min，流量40 mL /20 min，連續(xù)28 d(此后每5 d霧化吸入OVA 1次，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，劑量與持續(xù)時(shí)間同前)。連續(xù)28 d霧化吸入1%OVA后，大鼠繼續(xù)接受28 d CUMS，包括禁水(48 h)，禁食(48 h)，夾尾(180 s)，束縛(1 h)，冷水游泳(4℃，5 min)，熱環(huán)境(45℃)，電擊足底(電壓30 V，電擊15 s，間歇5 s，共進(jìn)行120 s)，晝夜節(jié)律的重新調(diào)整和光照性質(zhì)的改變(閃光刺激、晝夜顛倒、間斷光照)，噪音干擾(2 h)，居住環(huán)境的改變(單籠飼養(yǎng)、鼠籠傾斜、潮濕墊料)等。

1.2.2 模型評(píng)價(jià)

(1)大鼠體征變化:自實(shí)驗(yàn)開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，每周測(cè)量1次兩組大鼠體質(zhì)量;觀察大鼠呼吸、運(yùn)動(dòng)、毛發(fā)等全身體征變化。

(2)支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類:分離左肺，向左支氣管注入生理鹽水3 m L，然后吸出，重復(fù)灌洗5次。將灌洗液2500 r/m in離心，回收細(xì)胞進(jìn)行涂片并瑞氏染色，計(jì)數(shù)白細(xì)胞數(shù)量并分類。

(3)HE染色:處死動(dòng)物后，取兩組大鼠右肺組織塊置于4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色光鏡下觀察肺組織變化。

(4)電鏡:處死動(dòng)物后，取兩組大鼠右肺組織塊各1 mm3置于1%鋨酸固定，超薄切片，電鏡下觀察肺組織變化。

(5)糖水消耗實(shí)驗(yàn):兩組大鼠在模型制備前后分別進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)1次。先訓(xùn)練動(dòng)物適應(yīng)含糖飲水，所有大鼠單籠飼養(yǎng)，每籠同時(shí)放置兩個(gè)水瓶，第1個(gè)24 h，兩瓶均裝有1%蔗糖水，隨后的24 h，1瓶裝1%蔗糖水，1瓶裝純水。在24 h的禁食禁水后，進(jìn)行糖水消耗實(shí)驗(yàn):同時(shí)給予每只大鼠事先定量好的兩瓶水，1瓶1%蔗糖水，1瓶純水，60 min后，取走兩瓶并稱重。計(jì)算動(dòng)物的糖水及純水?dāng)z取量。

(6)Open－field實(shí)驗(yàn):自制敞箱，大小為100 cm ×100 cm×80 cm，底面均分為25格，裝置由黑色漆料涂滿。此實(shí)驗(yàn)于模型制備前后分別各進(jìn)行1次，在8:00～10:00之間在安靜的房間內(nèi)、對(duì)所有大鼠平行進(jìn)行，每只大鼠觀察3 min。先將大鼠置于敞箱中心方格內(nèi)，觀察記錄大鼠水平運(yùn)動(dòng)及及垂直運(yùn)動(dòng)得分:以動(dòng)物穿越方格數(shù)為水平活動(dòng)得分，穿越1格(四爪均進(jìn)入方格方可記數(shù))為1次，如動(dòng)物沿線行走，以每10 cm為1次;以后肢直立次數(shù)為垂直活動(dòng)得分:動(dòng)物兩前爪騰空或攀附墻壁，離開底面1 cm為標(biāo)志，無論動(dòng)物站立多長時(shí)間直至放下雙足為1次活動(dòng)。徹底清潔敞箱后再進(jìn)行下1只大鼠的觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組大鼠實(shí)驗(yàn)過程中體重變化

模型制備前模型組大鼠體質(zhì)量與對(duì)照組比較差異無顯著性(P＞0.05);模型制備過程中模型組大鼠體質(zhì)量增長緩慢，模型制備后，其體質(zhì)量顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，見圖1。

圖1 兩組大鼠體重變化趨勢(shì)折線圖Fig.1 Changes of body weight curves of the rats

2.2 大鼠體征變化

與對(duì)照組大鼠比較，模型組大鼠卵蛋白激發(fā)后呼吸加深加快、節(jié)律不齊、呈點(diǎn)頭呼吸，咳嗽，口周輕度發(fā)紺，部分煩躁不安、不停走動(dòng)，部分安靜不動(dòng)，其毛發(fā)無光澤、豎立。接受CUMS后，大鼠活動(dòng)明顯減少。

2.3 肺組織HE染色

對(duì)照組大鼠支氣管管壁無增厚現(xiàn)象，周圍無明顯炎癥細(xì)胞浸潤，支氣管上皮細(xì)胞完整，管腔光滑，無閉塞，肺泡壁清晰完整，間隔形態(tài)正常。模型組大鼠支氣管管壁內(nèi)及周圍組織可見嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，并有大量炎性細(xì)胞浸潤，上皮細(xì)胞水腫、脫落，支氣管黏膜皺襞以及平滑肌增生，部分區(qū)域可見平滑肌破壞斷裂，部分管腔內(nèi)有分泌物。肺泡壁炎癥細(xì)胞浸潤、增厚，肺泡內(nèi)見滲出物，部分肺泡呈擴(kuò)張狀態(tài)。見圖2(彩插11)。

2.4 電鏡觀察

正常組肺組織未見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，I型肺泡細(xì)胞、II型肺泡細(xì)胞、正常內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常。模型組可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，肺泡周圍局部毛細(xì)血管斷裂，血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體空泡樣變，髓樣變，嵴斷裂，細(xì)胞核周隙局部增寬;I型肺泡細(xì)胞內(nèi)高爾基復(fù)合體不發(fā)達(dá)，線粒體髓樣變，嵴模糊;II型細(xì)胞線粒體空泡樣變，顆粒排空現(xiàn)象明顯，細(xì)胞核周隙局部增寬。見圖3。

2.5 支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類

模型組大鼠支氣管肺泡灌洗液可見多類白細(xì)胞，其中白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。

2.6 糖水消耗實(shí)驗(yàn)

模型制備前，模型組大鼠糖水消耗量與對(duì)照組比較無顯著差異(P＞0.05);模型制備后，其糖水消耗量顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表2。

2.7 Open-field test

模型制備前模型組大鼠水平活動(dòng)得分及垂直活動(dòng)得分與對(duì)照組比較差異均無顯著性(P＞0.05);模型制備后，其水平活動(dòng)得分及垂直活動(dòng)得分均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，表3。

表1 支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)(±s)Tab.1 The white blood cell counts in the BALF(±s)

表1 支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)(±s)Tab.1 The white blood cell counts in the BALF(±s)

注:與對(duì)照組比較，△P＜0.05。Note:compared with the control group，△P＜0.05

組別Group n白細(xì)胞總數(shù)Total white cells×105/L嗜酸粒細(xì)胞Eosinophils×105/L淋巴細(xì)胞Lymphocytes×105/L對(duì)照組Control group 9 40.22±6.95 7.29±0.96 13.34±2.44模型組Model group 10 78.65±8.41△16.88±1.65△20.71±4.53△

表2 應(yīng)激前后兩組大鼠糖水消耗情況變化((±s)Tab.2 The changes of sucrose consumption of the rats before and after CUMS treatment(±s)

表2 應(yīng)激前后兩組大鼠糖水消耗情況變化((±s)Tab.2 The changes of sucrose consumption of the rats before and after CUMS treatment(±s)

注:與對(duì)照組比較，△P＜0.05。Note:compared with the control group，△P＜0.05

組別Group n總液體消耗Total water consumption(m L )糖水消耗Sucrose solution consumption(m L)應(yīng)激前Before CUMS應(yīng)激后After CUMS應(yīng)激前Before CUMS應(yīng)激后After CUMS對(duì)照組Control group 9 22.9±6.4 20.7±5.6 17.2±6.5 16.2±5.9模型組Model group 10 19.4±5.7 18.4±7.5 15.7±4.2 9.7±6.8△

表3 Open－field test兩組大鼠活動(dòng)情況比較(±s)Tab.3 The changes of behavior of the rats in open－field test(±s)

表3 Open－field test兩組大鼠活動(dòng)情況比較(±s)Tab.3 The changes of behavior of the rats in open－field test(±s)

注:與對(duì)照組比較，△P＜0.05。Note:compared with the control group，△P＜0.05

組別Group n 水平活動(dòng)得分Crossing垂直活動(dòng)得分Rearing應(yīng)激前Before CUMS應(yīng)激后After CUMS應(yīng)激前Before CUMS應(yīng)激后After CUMS對(duì)照組Control group 9 67.23±12.67 71.54±10.85 21.36±4.76 23.95±3.68模型組Model group 10 70.35±7.82 39.64±17.52△18.54±5.36 10.34±6.40△

注:A.正常組內(nèi)皮細(xì)胞;B.正常組I型肺泡細(xì)胞;C.正常組II型肺泡細(xì)胞;D.模型組血管內(nèi)皮細(xì)胞;E.模型組血管內(nèi)皮細(xì)胞;F.模型組I型肺泡細(xì)胞;G.模型組II型肺泡細(xì)胞;H.模型組嗜酸粒細(xì)胞。圖3大鼠肺組織超微結(jié)構(gòu)Note:A.An endothelial cell of the control group;B.A normal type I epithelial cell of the control group;C.Normal type II epithelial cells of the control group;D.An endothelial cell of the model group;E.An endothelial cell of the model group;F.A type I epithelial cell of the model group; G.A type II epithelial cell of the model group;H.An eosinophil in the model group.Fig.3 Electron m icroscopic micrographs of the lung tissues

3 討論

目前采用復(fù)合處理，制備在一種疾病基礎(chǔ)上伴發(fā)抑郁的動(dòng)物模型已有報(bào)道，如洪華等［3］成功制備了腦卒中后抑郁模型，邢東明等［4］成功制備了缺血再灌注卒中后抑郁的動(dòng)物模型。目前，制備單純哮喘及單純抑郁模型的方法均有多種，但制備哮喘伴發(fā)抑郁的動(dòng)物模型的方法尚未見報(bào)道，我們擬參考制備單純哮喘及單純抑郁動(dòng)物模型的方法為基礎(chǔ)，制備哮喘伴發(fā)抑郁動(dòng)物模型。

目前，建立哮喘模型及抑郁模型的常用動(dòng)物有大鼠、豚鼠、小鼠、貓、狗等，而W istar大鼠可較好的模擬人類哮喘和抑郁的特征，且價(jià)格便宜，故本實(shí)驗(yàn)選擇W istar大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

制備哮喘模型所用方法較多，如Sakai等［5］、Schwarre等［6］、Temelkovski等［7］以不同的方法制備了哮喘模型。其中Temelkovski等以O(shè)VA(OVA作為一種免疫原性強(qiáng)的變應(yīng)原，經(jīng)常在變態(tài)反應(yīng)性疾病的動(dòng)物模型中應(yīng)用［8］)腹腔注射致敏動(dòng)物，然后再經(jīng)過反復(fù)多次抗原微粒激發(fā)獲得模型，該模型較好的模擬了人哮喘時(shí)的多種特征，在近期的研究中被廣泛應(yīng)用［9－11］。本實(shí)驗(yàn)參考了Temelkovski等所用的方法略加改進(jìn)，以O(shè)VA致敏大鼠，14 d后，每天霧化吸入OVA溶液，連續(xù)28 d激發(fā)動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠出現(xiàn)了典型的哮喘樣呼吸變化，肺組織出現(xiàn)了明顯的哮喘樣氣道損傷，肺灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞增多，反映了該模型較好地模擬了人類慢性持續(xù)哮喘時(shí)的特征。

目前制備抑郁模型的方法很多［12］。本實(shí)驗(yàn)參考W illner等［13］提出的CUMS法略加改進(jìn)建立模型，在復(fù)制哮喘模型后，對(duì)大鼠予以多種CUMS。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過干預(yù)模型組大鼠糖水消耗量顯著下降，反映了經(jīng)過CUMS后，動(dòng)物快感下降，興趣喪失，表明其對(duì)獎(jiǎng)賞的反應(yīng)性下降。此外，大鼠水平、垂直活動(dòng)次數(shù)是其自主活動(dòng)度常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)［14］，本研究中Open－field實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組大鼠水平、垂直活動(dòng)次數(shù)減少，反映了動(dòng)物的活動(dòng)度的降低、對(duì)新鮮環(huán)境的好奇程度降低。此外，大鼠尚出現(xiàn)體質(zhì)量下降，毛發(fā)無光澤、豎立等變化。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠具備了抑郁的特征。

哮喘后抑郁大鼠模型的建立不同于內(nèi)源性抑郁的動(dòng)物模型，必須具備與臨床相類似的哮喘病理基礎(chǔ)，同時(shí)又較好地模擬抑郁癥的臨床表現(xiàn)，并且能利于觀察。本實(shí)驗(yàn)中大鼠哮喘后予以孤養(yǎng)，與臨床上患者哮喘反復(fù)發(fā)作住院期間遠(yuǎn)離家庭和社會(huì)，缺少關(guān)懷的心理狀態(tài)較為相似;同時(shí)實(shí)驗(yàn)中對(duì)大鼠予以了多種慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激，與臨床上哮喘患者因哮喘反復(fù)發(fā)作而經(jīng)歷呼吸困難、劇烈咳嗽、恐懼、治療失敗導(dǎo)致絕望等多種應(yīng)激過程較為相似。本實(shí)驗(yàn)首次將哮喘與抑郁有機(jī)結(jié)臺(tái)起來，既兼?zhèn)淞讼c抑郁的特征，同時(shí)也較好地模擬了其臨床發(fā)病過程。與普通大鼠抑郁模型相比，更適合用于哮喘伴發(fā)抑郁的相關(guān)問題研究。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)制備的動(dòng)物模型兼?zhèn)淞艘韵聨讉€(gè)特點(diǎn):①動(dòng)物同時(shí)具備了哮喘及抑郁的雙重特性;②具備與臨床相似的病理過程;③制備方法可靠、成功率較高。④操作簡單、耗資少。

(本文圖2見彩插11。)

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Estab lishm ent of a Rat M odel of Bronchial Asthm a Com bined w ith Dep ression

SUN Hong－wei1，LI Cheng－de2，MAO Shu－mei2，SONG Yu－ping1，WANG Yan－yu1
(1.Department of App lied Psychology，2.Department of Pharmacology，Weifang Medical College，Weifang 261053，China)

ObjectiveTo establish a rat model of bronchial asthma combined with depression.M ethods Twenty－two W istar rats were random ly divided into control group and model group.The latter were sensitized with ovalbumin for 4 weeks and followed by CUMS for 4 weeks.Pathological changes of the lung tissue were observed by light m icroscopy and transmission electron microscopy.Eosinophil count and other inflammatory cell count in bronchoalveolar lavage fluid (BALF)were performed.The changes of behavior were detected by open－field test and sucrose solution consumption test. Results Compared with the control group，the body weight of the rats of model group was significantly lower(P＜0.05)，and the lung tissues were altered，the total cellular score，EOS count and lymphocyte count were significantly increased(P＜0.05).The vertical scores，horizontal scores in open－field test decreased significantly(P＜0.05).The intake of 1% sucrose solution was significantly decreased(P＜0.05).Conlusions This experimental model，established by sensitizing with ovalbumin and followed by CUMS，replicates many of the features of human asthma and depression，and should facilitate studies of pathogenetic mechanisms and potential therapeutic agents.So，it is an appropriate animal model of bronchial asthma combined with depression.

Bronchial asthma;Depression;Model;Chronic unpredictable mild stress(CUMS);Rat

R562.25

A

1005－4847(2010)02－0156－05

2009－09－01

山東省教育廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):J07YE03);山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):ZR2009CL045)。

孫宏偉(1962年－)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:臨床心理學(xué)。