吳春明 希悅爾包裝(中國)有限公司

如何設計醫(yī)療器械滅菌包裝

吳春明
希悅爾包裝(中國)有限公司

介紹了設計醫(yī)療器械滅菌包裝時需要考慮的不同方面，如對包裝材料、包裝系統(tǒng)的基本要求，包裝系統(tǒng)基本性能實驗和一些有效的設計方法。另外，簡單介紹了醫(yī)療器械滅菌包裝的概念及分類，相關(guān)的法規(guī)標準等。

醫(yī)療器械滅菌包裝 包裝材料 包裝系統(tǒng) 性能實驗

醫(yī)療器械滅菌包裝屬于一個新興的發(fā)展領(lǐng)域，可以說在全世界范圍內(nèi)都屬于新興產(chǎn)業(yè)，并且還處于不斷的累積總結(jié)中，在國內(nèi)的發(fā)展尤其緩慢。本文基于作者的學識和經(jīng)驗總結(jié)，概括了設計醫(yī)療器械滅菌包裝應該注意的方面。

1 醫(yī)療器械滅菌包裝簡介

圖1 軟吸塑成形－填充－熱封包裝設備

醫(yī)療器械滅菌包裝的定義應理解為：用于醫(yī)療器械類產(chǎn)品的包裝，可對其進行滅菌，可進行無菌操作(如潔凈開啟)，能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產(chǎn)品進行保護并且滅菌后能在一定期限內(nèi)(標注的有效期)維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境的包裝系統(tǒng)。因為這個概念通常不包含外面的保護性包裝系統(tǒng)(緩沖包裝和集合包裝等部分)，所以醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)也可稱之為“無菌屏障系統(tǒng)(Sterilization Barrier System, SBS)”(按照ISO11607-2006的標準稱謂)。

關(guān)于醫(yī)療器械滅菌包裝的形式，大致有如下3類：1.1軟吸塑成型－填充－熱封包裝系統(tǒng)(Form-Fill-Seal，F(xiàn)FS)：這類包裝按照成型部分的底材(Bottom Web)厚度又可分為柔韌型(Flexible)和半硬型(Sem i-rigid)兩種，其底材在特定的吸塑包裝設備上通過溫度、吸真空度以及壓力的調(diào)整而熱成型變成預先設計好的形狀，并和相應的頂材(Top Web)熱合，形成符合要求的立體成型包裝系統(tǒng)。這類包裝的特點是：自動化程度高、效率高、單個包裝成本低、包裝系統(tǒng)和內(nèi)容物形狀配合的好等，但涉及到設備和模具投入，對產(chǎn)量有一定要求，通常用在產(chǎn)量規(guī)模很大的一、二類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如各種注射器、紗布片、手術(shù)衣和醫(yī)用導管插管等，以及簡單的三類醫(yī)療器械，典型的如靜脈留置針等。

視所包器械和相應滅菌方式的不同，頂材和底材均有多種選擇，這里不做詳細論述。

1.2 硬吸塑盒－蓋材包裝系統(tǒng)(Tray-Lid System)：這類包裝是采用各類成型吸塑盒直接與各種適合熱封的、形狀按預先裁切好的蓋材(Lid)熱封，而所謂硬吸塑，則更多的是和用于吸塑成型的片材厚度有關(guān)，通常在0.4~1.2mm之間，而所涉及到的材料，從低端到高端主要有PVC、PP、PE、PS、PET、PETG和PC等，其中尤以PS、PET和PETG這3種材料常用；PVC因涉及安全性和環(huán)保問題，有逐漸被淘汰的趨勢；PP和PE這兩種常規(guī)高分子材料，鑒于成型后自身的物理機械性能限制，在這個領(lǐng)域用的也不是很多；PC則因為高昂成本的原因，只在極少數(shù)幾個領(lǐng)域應用，典型的如需要干熱滅菌(Dry Heat Sterilization)的場合。這類硬吸塑盒一般外購，然后在醫(yī)療器械廠家與蓋材進行熱封，普通加熱熱封設備即可。

其典型的應用領(lǐng)域是二、三類高端植入醫(yī)療器械，如骨科產(chǎn)品、心血管介入類產(chǎn)品、外科植入類器械等，也應用在一些綜合類手術(shù)包等。

1.3 各類袋體包裝系統(tǒng)(Pouch/Bag System)：包括各類Pouch，如特衛(wèi)強袋(Tyvek Pouch)、紙塑袋(Paper-Poly Pouch)等、頂頭袋Header Bag、窗口袋Vent Bag、透氣條中封袋Center-seal Pouch 、紙袋、帶Tyvek的鋁箔復合袋等產(chǎn)品，更多的形式，可能就依實際情況來設計生產(chǎn)了，總之很難完整歸納其種類和應用范圍。在國內(nèi)，這些產(chǎn)品中，諸如頂頭袋、窗口袋以及透氣條中封袋等產(chǎn)品由于其對透氣窗口的特殊設計，節(jié)約了材料的成本，受到很多醫(yī)療器械企業(yè)的歡迎。

這里還要特別指出的事，國內(nèi)很多醫(yī)療器械廠商也采用單純的PE袋來包裝環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的注射器及導管類基礎性醫(yī)療器械產(chǎn)品，嚴格的說，這個包裝方式不能歸入到醫(yī)療器械滅菌包裝領(lǐng)域，因為它們存在很大的風險，國家也正在出臺相關(guān)政策來制止這方面的問題。但出于成本的考慮，目前想完全禁絕這方面的應用還是有困難的。

圖2 吸塑熱封機

圖3 各種吸塑盒

圖4 各種袋子

2 醫(yī)療器械滅菌包裝的相關(guān)法規(guī)標準

有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝的法規(guī)標準，目前，值得討論的是下面這兩個：ISO11607和EN868，當然這兩個都屬于通則性標準范疇，它們里面又涵蓋了很多關(guān)于醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)具體測試方法的相關(guān)測試標準，主要是ASTM和ISO等標準。

ISO11607到目前為止共有3個版本，分別是1997版、2003版和2006版，從這里也可以看出醫(yī)療器械滅菌包裝這個領(lǐng)域在全世界范圍內(nèi)都是新的，按照規(guī)劃，下一個版本應該在2006年后的5年內(nèi)推出。

最新的2006版，正式頒布于2006年4月，有兩個部分組成，第一部分主要是關(guān)于包裝材料、無菌阻隔系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的，第二部分則主要講述了有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝的工藝確認(Validation，下同)問題，這樣就把無菌包裝按包裝系統(tǒng)設計和包裝工藝確認這兩大主體內(nèi)容區(qū)分開來了。更為重要的是，在這個版本里，正式吸收合并了歐洲流行的EN868標準系統(tǒng)，既取消了EN868-1這個相互沖突的通則性系統(tǒng)，選擇性吸收合并了EN868-2到-10這9個有關(guān)具體材料和產(chǎn)品的子標準，這也就在事實上宣告了全球統(tǒng)一的醫(yī)療器械滅菌包裝標準終于在2006年誕生了，即ISO11607-2006。

關(guān)于EN868這個標準，其最初的EN868-1這個通則性標準也頒布于1997年，其后的-2到-10則做為附屬標準在其后的幾年時間里慢慢編撰發(fā)展起來，但總的來說這更像一個適合滅菌包裝制造商控制材料和生產(chǎn)的標準，而不是一個為醫(yī)療器械制造商設計的用于指導滅菌包裝系統(tǒng)的檢測標準，而且這個標準一直沒有縱向更新，只是再做些橫向子標準的擴展。

所幸的是，以后當我們討論有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝標準的時候，只需關(guān)注ISO11607這一個標準了。至于我國，在2005年同等引用了ISO11607-2003做為推薦性國標GB/T19633-2005，目前也一直在做將ISO11607-2006轉(zhuǎn)化為更新版GB/T19633的工作。

除了引進ISO11607作為滅菌包裝的總則性指導標準之外，我國在一些滅菌包裝相關(guān)的材料和測試方法的標準建設方面，也取得了實質(zhì)性進展，如關(guān)于“無菌醫(yī)療器械包裝測試方法”的YY/T0681系列標準(初定含10個子標準)和關(guān)于“最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料”的YY/T0698系列標準(初定含10個子標準)已經(jīng)基本準備就緒，只待最終討論和正式頒布了，當然，不得不提的是，這兩個系列標準中的大部分子標準，也基本上是等同引用相關(guān)的ASTM、ISO和EN標準，屬于原創(chuàng)性的子標準只有少數(shù)。

3 醫(yī)療器械滅菌包裝的基本原理

筆者認為，為了設計一個合理的醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)，需遵循以下一些基本原理：

3.1 “包裝”是產(chǎn)品的一部分：這里的包裝是指“無菌屏障系統(tǒng)”，因為無菌屏障系統(tǒng)失效即意味著醫(yī)療器械產(chǎn)品失效，并且潛藏的風險有可能更大，因為這種失效通常更不易被察覺或者更容易被忽視。

當然了，外在的保護性包裝系統(tǒng)(Protective Packaging System)也很重要，只不過其失效相對來說是顯性的，并且不會帶來災難性后果，所以還無法上升到“產(chǎn)品的一部分”這樣的高度。

因此對于醫(yī)療器械行業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)或技術(shù)設計人員來說，要特別注意這點，要重點考慮產(chǎn)品的包裝設計，因為這也是產(chǎn)品自身設計的一部分。

3.2 “初包裝系統(tǒng)”＝“無菌屏障系統(tǒng)”： 這點和第一點是相互呼應的，并且在ISO11607-2006這部目前國際上有關(guān)醫(yī)療器械最權(quán)威的標準里得到了最直接的體現(xiàn)，它直接把在以前版本里的“初包裝系統(tǒng)(Prim ary Packaging)”，重新定義為‘無菌屏障系統(tǒng)(Sterile Barrier System)’，這也是這個概念的最原始出處。

當然，基于描述背景和場合的不同，在很多時候大家還是會把這兩個概念混用或者同時用，但要謹記

的是，在醫(yī)療器械滅菌包裝領(lǐng)域，這兩個概念是相同的、一致的，本文里大部分“包裝”的概念實際上指的就是“無菌屏障系統(tǒng)”。

3.3 強調(diào)包裝的安全性和連續(xù)穩(wěn)定性：因為醫(yī)療器械類產(chǎn)品的特殊性，其包裝的安全與否是直接關(guān)系到使用器械的患者的生命安全的(當然有些低端的醫(yī)療器械產(chǎn)品可能并不會有這么嚴重的后果)，在這個生命至上的年代，沒有人可以忽視這一點。而要實現(xiàn)滅菌包裝的絕對安全性，咨詢業(yè)內(nèi)有經(jīng)驗的專業(yè)公司或人士、選用被證明是合格的包裝材料、充足而有科學依據(jù)的實驗設計和嚴格的實驗操作、參照被認為是正確的歷史經(jīng)驗和實驗數(shù)據(jù)等，都應該被考慮在內(nèi)。

至于強調(diào)包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性，這是在滅菌包裝安全性這個大前提已經(jīng)滿足的條件下，再接下來應該考慮的問題，事實上這也是滿足包裝絕對安全性的一個要求。按照幾十年來國內(nèi)外的行業(yè)經(jīng)驗總結(jié)，除了嚴格遵守ISO13485這套專為醫(yī)療器械行業(yè)設計的質(zhì)量管理體系標準之外，一般來說，科學嚴格的包裝工藝確認也是確保包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定的有效方法。

4 醫(yī)療器械滅菌包裝材料的基本要求

常規(guī)使用的醫(yī)療器械滅菌包裝材料包括醫(yī)療包裝紙、無紡布Tyvek、各類塑料薄膜和硬吸塑盒以及鋁塑復合材料等，雖然材料是多樣性的，但對其的基本要求可以大致歸納為如下幾點：

4.1 基礎性能：包括基本的物理機械性能指標，比如透氣性、阻隔性、各類機械強度等；化學性能如環(huán)境穩(wěn)定性、溶劑耐抗性等；光學性能如透明度和霧度等；還有些其它一些如耐高溫、耐輻照之類的和滅菌工藝有關(guān)的性能等；

4.2 微生物阻隔性：對用于醫(yī)療器械滅菌包裝的材料來說，這點要求是勿庸置疑要被滿足的，因為“無菌屏障系統(tǒng)”成立的前提條件就是包裝材料和不同包裝材料通過特定工藝(通常是熱封)形成的密封系統(tǒng)均要能阻隔微生物。在這個概念上，可以把包裝材料分為多孔型材料(Porous M aterial)和非多孔型材料(Non-Porous Material)，常見的滅菌包裝材料里，醫(yī)用包裝紙和Tyvek等屬于前者，而各類高分子復合薄膜、硬吸塑盒和其它復合材料屬于后者；

4.3 與滅菌過程相適應性：之所以一直強度醫(yī)療器械滅菌包裝和其它包裝的不同之處，就在于其包裝系統(tǒng)在完成密封工藝后還要經(jīng)過一個預先設計好的滅菌工藝，這當然也要考慮所用包裝材料本身對滅菌工藝的適應性，常見的幾種滅菌工藝對材料的要求并不相同，比如環(huán)氧乙烷蒸汽(EO)滅菌要求構(gòu)成包裝系統(tǒng)的材料中最起碼有一種具備一定的透氣性；輻照滅菌(Gamma)和電子束滅菌(E-Beam)則要求構(gòu)成包裝系統(tǒng)的所有包裝材料都能夠耐抗輻照射線的處理而不至于老化脆裂；而更常見于醫(yī)院的高溫蒸汽滅菌(Steam)則要求所有構(gòu)成包裝系統(tǒng)的所有包裝材料都能夠耐抗適當?shù)母邷兀ǔＪ?21~136?C的環(huán)境下放置15~30m in。當然還有一些其它的滅菌方式，這里不做過多討論。

4.4 無毒性：對于醫(yī)療領(lǐng)域應用的材料，無毒性似乎應該是最基本的了，這種無毒性可以表現(xiàn)兩個方面，第一個方面是微生物和醫(yī)學領(lǐng)域的，諸如微生物相容性、細胞毒性之類的，需要相關(guān)的微生物和醫(yī)學實驗來證明，這點更多的是針對一些包裝材料的表面涂膠成份，如常用于Tyvek和醫(yī)療包裝紙的涂膠成份需要證明這點。

第二個方面是工程學領(lǐng)域的，更多的表現(xiàn)為材料本身成份簡單，不含有任何有潛在風險的成份，在常規(guī)和指定滅菌環(huán)境下材料穩(wěn)定、不分解不分裂、不轉(zhuǎn)移潛在有害物質(zhì)到被包裝的器械表面等，這點則更多的針對材料母體本身。

5 醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)的基本要求

前面一段論述的是對醫(yī)療器械滅菌包裝材料的基本要求，下面這段論述則是對醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)，或無菌屏障系統(tǒng)的基本要求，兩者的區(qū)別是前者針對的是的包裝材料，而后者則針對的是由前者構(gòu)成封閉的包裝系統(tǒng)。

5.1 與滅菌過程相適應

前面講包裝材料基本要求的時候，提到材料要有滅菌過程相容性，毫無疑問，由材料構(gòu)成的滅菌包裝系統(tǒng)，也是要與預期的滅菌方式相適應的，這是這種包裝方式的獨特性和特殊性，因為包裝工藝和滅菌工藝的完美組合才是構(gòu)成這種滅菌包裝工藝的全部，這在其專業(yè)名稱上也得到了體現(xiàn)，所以在設計包裝系統(tǒng)時一定要考慮到預期滅菌工藝對其的要求，避免出現(xiàn)任何潛在的問題。5.2包裝工藝確認(Validation)

在前面第3.3條我們提到醫(yī)療器械滅菌包裝的一個基本原理是強調(diào)安全性和連續(xù)穩(wěn)定性，而包裝工藝確認則正是為了這個目的而進行的。

關(guān)于包裝工藝確認的具體定義，并不是那么容易能夠描述清楚的，在參考了很多文獻資料后，寬泛的說，工藝驗證被解釋成一個文件化的過程，就是把那些任何和產(chǎn)品包裝工藝安全性和質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性有關(guān)系的因素和信息文件化并形成驗證報告的這么一個過程。

因此這里又引申出了包裝工藝確認方案(Validation Protocol)和包裝工藝確認報告(Validation Report)這兩個概念，這又是個對醫(yī)療器械滅菌包裝非常重要但又很復雜的話題，本文不做展開討論。

5.3 包裝系統(tǒng)的老化實驗(Aging Testing)

老化實驗又可稱為穩(wěn)定性實驗或有效期實驗，老化試驗是醫(yī)療器械滅菌包裝設計中要考慮的一個重要項目，因為對于醫(yī)療器械這類安全性要求很高的產(chǎn)品，事關(guān)產(chǎn)品有效期保證的老化實驗是無法被忽視的，而老化實驗的結(jié)論性報告也可以作為提交給相關(guān)審核機構(gòu)，以此來做為對產(chǎn)品有效期聲明的一個支持性文件。

在ISO 11607標準的前后幾個版本里，一直有這樣一段表述的非常明確的話：“制造商應該負責證明，產(chǎn)品的最終包裝在經(jīng)受長時間流通和貯存過程中，只要包裝是未損壞或未打開的，并且是在制造商指定的儲存條件下，在產(chǎn)品標注的有效期其包裝應維持完整”，這也是進行老化試驗的法規(guī)依據(jù)。

其實以非?？茖W的角度來分析老化實驗，不難發(fā)現(xiàn)這個實驗事實上是一個系統(tǒng)的、復雜的并且長時間的樣品環(huán)境調(diào)節(jié)過程，這和那些簡單的實驗樣品調(diào)節(jié)過程在本質(zhì)上是一致的，就是讓樣品在設計好的特定的環(huán)境下經(jīng)過一定時間的調(diào)節(jié)，然后再對這些經(jīng)過特定環(huán)境調(diào)節(jié)的樣品進行必要的物理、化學、生物和機械性能等方面的實驗，用以證明樣品經(jīng)過環(huán)境調(diào)節(jié)前后的是否存在各類性能上的差距。如果用一句簡單的話來總結(jié)老化實驗的化，那應該是：老化實驗是一個長時間的、系統(tǒng)的的環(huán)境調(diào)節(jié)過程。

老化實驗按照性質(zhì)不同可以分為真實老化試驗(Real Time Aging Testing)和加速老化實驗(Accelerated Aging Testing)，顧名思義，前者就是在常溫環(huán)境下，或者說是在產(chǎn)品預期的流通倉儲環(huán)境下放置，直到設計的有效期期滿為止，在將包裝完整的產(chǎn)品拿出來做相關(guān)的性能實驗，并以這個性能實驗的結(jié)果和進行老化試驗前的樣品性能實驗結(jié)果進行對比，以此來判斷產(chǎn)品的有效期是否設計的合理。而加速老化試驗則是設計一個特定的老化實驗環(huán)境，從而達到大大縮短通常都是非常漫長的老化實驗持續(xù)時間的目的，這個特定的環(huán)境及縮短時間的比例之間存在關(guān)聯(lián)性。

由此可以看出，真實老化試驗是非常簡單，但需要的時間非常長，可能并不適合激烈的市場競爭對在時效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化試驗，因為它可以縮短實驗所需的時間，加速產(chǎn)品上市，更重要的是，法規(guī)上也認可這種操作方式和實驗結(jié)果，當然，真實老化實驗也是必不可少的。

加速老化實驗本身是一門模糊科學，因為實驗本身涉及的化學反應過于復雜化，并且其理論依據(jù)直到目前為止還無法得到科學權(quán)威的證實。ASTM F1980是加速老化實驗的參考標準，它的主要內(nèi)容包括指導如何準備包裝加速老化實驗方案以及一些關(guān)聯(lián)性的信息表述和聲明等，但不涉及真實老化實驗方案和一些具體的判斷產(chǎn)品包裝性能的實驗方法。

5.4 包裝系統(tǒng)環(huán)境模擬實驗

環(huán)境模擬實驗又稱為模擬運輸實驗，這是為了檢測包裝系統(tǒng)是否可以經(jīng)受住各種預先想到或沒有想到的流通倉儲環(huán)境條件的考驗直到它們被安全的送達到最終消費者手中，當然，這里的包裝系統(tǒng)，通常是指適合于流通周轉(zhuǎn)搬運操作的集合包裝系統(tǒng)，比如瓦楞紙箱、托盤等，這其中當然也包括了做為內(nèi)包裝系統(tǒng)存在的無菌屏障系統(tǒng)了。

至于參考標準，在ISO 11607里推薦的有ISTA系列模擬運輸實驗測試標準，ISTA是International Safety Transit Association的縮寫，中文翻譯為國際安全運輸協(xié)會。我們希悅爾公司是該協(xié)會的重要會員之一，我們在國內(nèi)上海的工廠里也有一個被ISTA認證過的實驗室，可以從事這方面的實驗設計和支持工作。

還有ASTM D4169，這也是一個經(jīng)常被推薦參考的模擬運輸實驗標準。

6 醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)基本性能實驗

這里的滅菌包裝系統(tǒng)就專指“無菌屏障系統(tǒng)”或SBS了，作者認為，在功能性方面無菌屏障系統(tǒng)有3個必須要滿足的要求，分別是包裝完整性(Packaging Integrity)、包裝保護性(Packaging Protection)和便捷/潔凈開啟性(Easy/Cleaning Peel)。

6.1 包裝完整性

對于醫(yī)療器械滅菌包裝來說，構(gòu)成一個密封系統(tǒng)來保證對各類有害微生物的阻隔是基礎的，也是必須的。這種阻隔性在由紙鋁塑構(gòu)成為主的復合材料軟包裝領(lǐng)域也許非常普遍，但對于需要滅菌的醫(yī)療器械包裝來說，當結(jié)合預期的滅菌方法來考慮，往往會面臨矛盾的選擇，因為在國內(nèi)現(xiàn)有流行的滅菌方法里，環(huán)氧乙烷(EtO)氣體滅菌因其成本和對材料的普遍適應性而最受歡迎的，但這種滅菌方法卻對包裝完整性提出了一個挑戰(zhàn)：它要求包裝必須透氣，因為EtO也要穿過這個密封的包裝系統(tǒng)進入到里面去殺滅包裝系統(tǒng)內(nèi)部微生物。

圖6 包裝完整性要求

由此可知，為了滿足EtO類需透氣的滅菌方式的需要，我們現(xiàn)在選擇構(gòu)成醫(yī)療器械滅菌包裝內(nèi)包裝系統(tǒng)的材料必須滿足透氣但同時又要阻菌的功能，所以必須選擇帶足夠小孔隙的并且具有一定機械強度的材料，既所謂的多孔性材料，當然它們的孔隙要略小于有害微生物的直徑這樣才能有效阻止微生物的進入。目前這種常用的多孔性材料有包括來自Dupont公司的無紡布材料Tyvek、來自O liver-Tolas公司的Ovantex和對衛(wèi)生潔凈性和孔徑大小有嚴格要求的醫(yī)療級包裝用紙等，這種醫(yī)用包裝紙有多家公司可以提供。而值得注意的是這些多孔性材料自身并不具備很好的直接加工性能來構(gòu)成一個完整的內(nèi)包裝阻隔系統(tǒng)，它們需要經(jīng)過諸如涂膠等表面加工手段從而獲取和其它材料一起被加工成包裝阻隔系統(tǒng)的性能。

另一方面，多孔性透氣材料只是構(gòu)成內(nèi)包裝系統(tǒng)的一部分，另一部分視包裝形式不同可以是各類不同結(jié)構(gòu)的高分子薄膜、吸塑盒等，它們通過常用的各種類型的熱合方式被加工成一個完整的內(nèi)包裝系統(tǒng)以實現(xiàn)阻隔微生物進入包裝內(nèi)部的功能。

而檢驗這個內(nèi)包裝系統(tǒng)是否完整，按照現(xiàn)有的標準規(guī)范，一般是參照ASTM F1929-1998，既“甲苯胺蘭染色溶液滲透檢驗方法”，甲苯胺蘭溶液的配方在ASTM F1929里有給出，但具體的實驗操作方法在這個標準里沒有給出，而不得不指出的是，這個實驗操作方法還是很有技巧性的，需要經(jīng)過簡單培訓才可以，但實驗的整體難度不大。

對于為滿足Gamm a、E-Beam之類的高能射線滅菌方式而設計的內(nèi)包裝無菌系統(tǒng)，因其沒有透氣性要求，也就無需再使用多孔性包裝材料了，但對內(nèi)包裝系統(tǒng)的完整性要求還是一樣的，這時可以使用壓差法之類的適用于密封性包裝系統(tǒng)的檢漏方法來檢查，國內(nèi)外也有很多非指定性標準來參考，相對來說操作上要容易點。當然有利的是，一般這類密封性材料均為高分子塑料材料，它們之間的熔融熱合出現(xiàn)滲漏的概率要比靠涂膠粘合的方式要低的多。

6.2 包裝保護性

保護性要求相對于完整性要求來說是很容易被理解的，包裝最原始的功能就是為了保護產(chǎn)品并進而演化成促進銷售和便捷使用等附加性功能，所以不管是內(nèi)包裝系統(tǒng)還是外包裝系統(tǒng)，其保護性要求在本質(zhì)上是一樣的，只不過在構(gòu)成形式上有所差異。

對于內(nèi)包裝系統(tǒng)的保護性要求來說，既要求包裝材料自身要有一定的機械強度，又要求構(gòu)成這個內(nèi)包裝系統(tǒng)的不同材料的結(jié)合處也要有一定的強度，而通常這種結(jié)合是通過各種熱合手段來實現(xiàn)的，常常被用到的熱合方式包括普通熱合、高頻熱合和超聲波熱合等。

圖7 材料機械強度檢測

材料自身的機械強度是很容易被確定的，一般來說只要檢測材料的拉伸強度、戳穿強度、缺口撕裂強度、耐破強度等常規(guī)機械性能指標即可得到大概的數(shù)據(jù)，而目前常用的材料，比如各類復合薄膜、Tyvek和醫(yī)用包裝紙，它們的這些機械性能指標也是很容易從各種途徑查詢到的。

復雜的情況是材料結(jié)合處的熱合強度大小的控制，因為要考慮材料自身機械性能、涂膠成份和性質(zhì)、熱合方式以及熱合設備等因素，所以想要直接給出一個普遍適用的熱合強度范圍是很有挑戰(zhàn)的，這必須結(jié)合被包裝的產(chǎn)品及參考以往的歷史經(jīng)驗數(shù)據(jù)才可以。

熱合強度過大或過小都會帶來問題。熱合強度過大的話會有兩個問題，一是不能潔凈開啟，因為過度的熱合強度很容易會造成材料在熱封區(qū)域撕裂，特別是當熱封強度大于材料自身的內(nèi)部粘結(jié)強度并且材料微觀構(gòu)成又比較脆弱時，比如醫(yī)用包裝紙類材料；二是不能便捷開啟使用，包裝便捷開啟對于醫(yī)療器械類產(chǎn)品的潛在客戶，即處于手術(shù)中的壓力非常大的醫(yī)生或身體很虛弱又沒有人照顧的病人來說，是非常能吸引他們購買的關(guān)鍵點之一，而過大的熱合強度會讓打開一個產(chǎn)品包裝變得十分的困難或者是不能以正確的方式打開它。熱合強度過小的話很明顯會造成保護性不足，產(chǎn)品會從內(nèi)包裝系統(tǒng)中掉落從而在實際流通運輸中不能得到充足的保護。

6.3 便捷/潔凈開啟性

便捷/潔凈開啟性要求是個比較主觀同時又有一定難度達到的要求，說它主觀是因為在判斷的時候沒有量化的指標可以參考，而且打開內(nèi)包裝系統(tǒng)的標準到現(xiàn)在也無法甚至是定性的給出，所以就會有不同的人打開同一批產(chǎn)品的包裝而得出不同的結(jié)果。

圖8 便捷/潔凈開啟性對比

便捷/潔凈開啟性要求對組成包裝系統(tǒng)的材料本身及不同材料之間的熱合處都有很高的要求，所以材料自身的機械強度要合格，材料熱封處熱合強度要適中，不能太高。

7 醫(yī)療器械滅菌包裝中一些有效的設計方法

這些設計方法均來自實踐，并且已經(jīng)被證明是切實有效的能為醫(yī)療器械滅菌包裝設計帶來價值的一些思維方式和實踐操作方法，當然這些方法都已經(jīng)得到了承認并寫進了ISO 11607里面作為標準的一部分供業(yè)界參考。

7.1 最壞情況(Worst Case)

本質(zhì)上來說，“最壞情況”也即運用科學合理的篩選手段，在保證結(jié)果準確的前提的下，進行最少次數(shù)的實踐或?qū)嶒瀲L試。而其理論支持，其實也非常簡單，通俗的說，可能就是假設A大于B，B又大于C，則可以得出A大于C的結(jié)論。

“最壞情況”的范疇可以包括在做包裝工藝驗證和滅菌工藝驗證時的各種工藝參數(shù)極限值的選取，然后把經(jīng)受過這些工藝參數(shù)的樣品去進行預定的性能實驗，如果這樣的樣品都可以通過這些性能實驗，那么也可以合理的推斷那些只是經(jīng)過合理參數(shù)的正常樣品更有理由通過預期的性能實驗，這樣不僅在實驗次數(shù)方面有所減少，更多的是在安全性方面有所提高。

“最壞情況”的另一種形式則體現(xiàn)在接下來的“產(chǎn)品家族”這個內(nèi)容里。

7.2 產(chǎn)品家族(Product Family)

從本質(zhì)上來說，“產(chǎn)品家族”是“最壞情況”的一種表現(xiàn)形式，具體到實踐運用，對“產(chǎn)品家族”而言，比如某公司開發(fā)了一個系列的某類醫(yī)療器械產(chǎn)品，它們又都采用相同的包裝方式，那么依據(jù)“產(chǎn)品家族”這種理論，可以在這個系列中找到一個最有代表性的產(chǎn)品，這種代表性體現(xiàn)在諸如尺寸最大、硬度最高、零部件最多或結(jié)構(gòu)最復雜、產(chǎn)品最脆等一系列看起來是最容易出問題的地方，這樣可以減少需要測試產(chǎn)品的數(shù)量，減少實驗次數(shù)和工作量，從而達到合理節(jié)約成本和時間的目的。

不難看出，在引用上述“產(chǎn)品家族”概念時，當談到如何選擇代表性產(chǎn)品的時候，也自然而然的就引用了“最壞情況”這個概念，因為選擇出來的那個代表性產(chǎn)品，也同時就是這個“最壞情況”的代表，這種思維在開發(fā)系列產(chǎn)品時設計包裝會非常有價值。

7.3 歷史經(jīng)驗和數(shù)據(jù)(Experience and Data)

無論從哪個方面考量，醫(yī)療器械滅菌包裝都算是個非常綜合性的學科，并且在世界范圍內(nèi)都非常的新穎，很多有關(guān)的理論認識都沒有定論，甚至很多專業(yè)名稱的稱謂也還沒有很好的固定和統(tǒng)一。

基于這些現(xiàn)實的問題，以及醫(yī)療行業(yè)注重安全性和連續(xù)穩(wěn)定性的天然傳統(tǒng)，顯而易見的是，參考歷史經(jīng)驗和數(shù)據(jù)是十分必要的，也是非?？煽康?，所以這點可以被寫進相關(guān)理論書籍或參考標準里，作為滅菌包裝工藝設計時的準則之一。

7.4 檢測方法確認(Testing Method Validation)

這點的出現(xiàn)事實上也是因為醫(yī)療器械滅菌包裝在全世界范圍內(nèi)來說都是一門比較新的科學，業(yè)內(nèi)對其很多東西目前都還在探討中，國際主導標準ISO11607近十幾年來的頻繁更新就充分說明了這點，這就導致了很多針對性的實驗方法并不是久經(jīng)考驗或絕對正確的，而很多目前在企業(yè)界自己“發(fā)明創(chuàng)造”的實驗方法，雖然目前還不被正式收錄在標準之類，但其實驗結(jié)果卻也一樣，可以通過實驗的使用者來自我或?qū)ふ业谌姜毩嶒炇襾泶_認實驗方法的有效性，來得到最終的認同。

而事實上每個ISO 11607版本后面所附錄的參考實驗標準都不一致，并且數(shù)量和內(nèi)容相差很大。

那么該如何進行實驗方法的確認呢？其實主要的途徑還是通過和現(xiàn)有類似的標準實驗方法來對比，看看兩者對同一批樣品的實驗結(jié)果是否一致；若是實驗結(jié)果有差距，這個差距是否在可以被接受的范圍內(nèi)等。

上述的過程應當用文字記錄下來，作為相關(guān)報告的附錄，這或許可以稱為一份等效性實驗報告，用以代替某些標準測試方法進行測試。

當然要想謀求自己設計的實驗方法成為行業(yè)測試標準，那么委托權(quán)威的第三方實驗室來進行測試并對比實驗結(jié)果數(shù)據(jù)并分析該實驗有效性是必不可少的，而這怎么看都是一件費錢費力費時的工作，所以，也許，只有大公司才會這么做吧。

醫(yī)療器械滅菌包裝是個綜合課題，目前看來，至少需要考慮包括材料學、微生物學和機械自動化等領(lǐng)域?qū)W科的知識，并且非常注重實踐，可供參考的理論文獻不多，而且在國內(nèi)外均非常新穎，所以有些內(nèi)容并沒有完全確定性，寫出來更多是為了拋磚引玉，供業(yè)界和學界參考討論，并把該領(lǐng)域的理論漸漸完善化，進而反過來指導業(yè)界的發(fā)展。 ■

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2010-07-20