李 敏，金 真*，李功杰，張 磊，曾亞偉，李 科，崔 彥，張建忠

隨著乳腺磁共振掃描技術(shù)的快速發(fā)展，動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR imaging, DCE-MRI)已成為敏感度最高的檢查手段之一，它不僅能夠提供清晰的圖像，反映乳腺病變的形態(tài)學(xué)特征，而且能夠通過圖像后處理得到多個定量或半定量參數(shù)，用于臨床良、惡性病變的診斷和鑒別診斷[1-3]。而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與腫瘤的血管生成密切相關(guān)，微血管密度(microvessel density,MVD)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是反映腫瘤血管生成最重要的生物因子[4,5]。探討DCE-MRI的各項定量參數(shù)與MVD、VEGF的相關(guān)性，對于深入理解參數(shù)的生物學(xué)基礎(chǔ)和診斷價值，具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2007年12月－2009年4月在解放軍第306醫(yī)院普外科住院治療的女性乳腺疾病患者52例，年齡18～73歲，平均44歲。所有患者術(shù)前接受DCE-MRI檢查，檢查后1周內(nèi)進行手術(shù)治療。對手術(shù)切除組織進行常規(guī)病理和免疫組化檢查，觀察MVD及VEGF的表達(dá)。對DCE-MRI多項參數(shù)與免疫組化結(jié)果進行相關(guān)性分析。病理報告證實52例患者中乳腺癌22例(浸潤性導(dǎo)管癌16例、髓樣癌2例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌1例、浸潤性小葉癌2例、浸潤性微乳頭狀癌1例)，共26個病灶；良性病變30例(纖維腺瘤12例、乳腺炎2例、乳腺囊腫1例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1例、良性葉狀腫瘤1例、脂肪瘤2例、錯構(gòu)瘤1例、乳腺導(dǎo)管內(nèi)瘤變(DIN)Ⅰ～Ⅲ級4例、其他增生類病變6例)，共38個病灶。

1.2 掃描方法

DCE-MRI掃描采用德國SIEMENS公司的3.0 T Trioa Tim 32通道全身磁共振掃描儀，專用乳腺相控陣線圈。患者取頭先進俯臥位，雙側(cè)乳腺充分暴露，自然下垂，雙臂置于頭兩側(cè)。采用快速小角度激發(fā)擾相梯度回波三維成像序列進行軸位掃描，加SPAIR脂肪抑制；TR＝4.26 ms，TE＝1.8 ms，層厚1 mm(連續(xù)無間斷掃描)，視野348 mm×340 mm，矩陣448×318。對比劑采用先靈公司的釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，劑量0.1 mmol/kg，高壓注射器以2 ml/s的速度注入。增強前掃描一次，注入對比劑后20 s連續(xù)掃描5次，共6 min 10 s。

1.3 圖像后處理

通過MEAN CURVE軟件，在病變部位選取適當(dāng)?shù)母信d趣區(qū)(ROI)，ROI不宜過大，選擇病灶最大層面，避開壞死、出血、囊變或鈣化區(qū)域，繪制病灶的TIC曲線，按其形態(tài)分為三型：Ⅰ型：流入型(在動態(tài)觀察時間內(nèi)呈持續(xù)線性上升)；Ⅱ型：平臺型(早期信號強度逐漸增加，中晚期強度變化在10%之內(nèi))：Ⅲ型：流出型(對比劑呈快進快出型，中晚期信號強度明顯減低)。 取注入對比劑后1 min的圖像與增強前圖像做減影和最大強度投影(MIP)三維重建，在MIP圖上計數(shù)腫瘤血管數(shù)目(NTV)：0支，1支，2支 ，3支，≥4支計為4。通過TIC曲線測量計算下列參數(shù)：強化峰值(SImax)、達(dá)峰時間(Tpeak)、早期增強率(early-phase enhancement rate, EER)＝(SI1min－SI0)/SI0×100%、最大線性斜率，即曲線上升階段的線性斜率(slope)＝(SIpost－SI0)×100%/SI0×(Tpost－T0)。SIpost及Tpost指曲線快速上升階段最高點的信號強度及時間。

1.4 病理分析

52例患者均經(jīng)手術(shù)獲得大體標(biāo)本，在標(biāo)本最大層面切開取材，厚3 μm，經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋切片，按即用性快捷免疫組化試劑盒MaxVisionTM說明步驟進行免疫組化。主要試劑：鼠抗人VEGF單克隆抗體(產(chǎn)品編號：MAB-0243，克隆號：VG1)、鼠抗人CD34單克隆抗體(產(chǎn)品編號：MAB-0034，克隆號：QBEnd/10)及即用性快捷免疫組化MaxVisionTM試劑盒，均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

結(jié)果判定：VEGF為胞漿表達(dá)，陽性者表現(xiàn)為胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒。陽性細(xì)胞＜50%為(+)；陽性細(xì)胞＞50%為(++)；胞漿不出現(xiàn)棕黃色顆粒者為(－)。MVD計數(shù)：在光學(xué)顯微鏡下先行低倍鏡下(40倍)進行觀察，分別在腫瘤邊緣及中心尋找微血管最多區(qū)域，再在200倍鏡下計數(shù)5個視野的微血管數(shù)，并求其平均數(shù)。分別測量腫瘤邊緣(mMVD)及中心區(qū)(cMVD)的微血管密度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用t檢驗(雙側(cè)α=0.05)，組內(nèi)采用方差分析；兩變量相關(guān)分析用直線相關(guān)分析或Spearman等級相關(guān)分析(雙側(cè)α=0.05)，P＜0.005為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺良、惡性病變各動態(tài)增強參數(shù)及TIC類型比較

由表1可以看出，各組動態(tài)強化參數(shù)中EER、SImax、Tpeak及NTV在良、惡性病變間有顯著差異，惡性病變的EER和NTV顯著高于良性病變，Tpeak及SImax低于良性病變。Slope在良、惡性病變間無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。

由表2可見,乳腺癌的TIC類型為：Ⅱ、Ⅲ型；而乳腺良性病變TIC類型為：Ⅰ、Ⅱ型；其中Ⅰ型均為良性病變，而Ⅲ型均為惡性病變。Ⅱ型曲線中45.5%為惡性病變，54.5%為良性病變。

表1 乳腺良、惡性病變各動態(tài)強化參數(shù)的比較()Tab.1 Comparison of DCE MRI parameters between benign and malignant breast lesions

表1 乳腺良、惡性病變各動態(tài)強化參數(shù)的比較()Tab.1 Comparison of DCE MRI parameters between benign and malignant breast lesions

參數(shù)parameter惡 性(n=22)malignant良 性(n=30)benign t 值t P值P EER 140.35±43.92% 96.08±56.32% 3.06 ＜0.005 Slope 75.99±22.46% 67.33±32.27% 1.08 ＞0.10 SImax 621.95±142.99 744.41+170.74 -2.72 ＜0.005 Tpeak 2.93±1.03 4.66±0.79 -6.78 ＜0.005 NTV 2.23±1.17 0.77±0.68 6.03 ＜0.005

表2 乳腺良惡性病變 TIC曲線類型的比較Tab.2 Comparison of TIC type between benign and malignant breast lesions

表3 乳腺良惡性病變的MVD及VEGF比較()Tab.3 The comparison of MVD and VEGF between benign and malignant breast lesions

表3 乳腺良惡性病變的MVD及VEGF比較()Tab.3 The comparison of MVD and VEGF between benign and malignant breast lesions

注：VEGF為(－)記為0，(+)記為1，(++)記為2Note: VEGF (－) =0, VEGF (+)=1, VEGF (++)=2

參數(shù)parameter惡 性(n=22)malignant良 性(n=30)benign t值t P值P mMVD 92.77±25.58 53.70±34.12 4.516 ＜0.005 cMVD 47.36±19.05 22.40±10.03 6.127 ＜0.005 VEGF 1.82 ±0.39 0.97±0.72 5.023 ＜0.005

2.2 乳腺良、惡性病變的DCE-MRI表現(xiàn)

圖1～3分別為乳腺髓樣癌、乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺纖維腺瘤的DCE-MRI表現(xiàn)。

2.3 乳腺良、惡性病變MVD及VEGF的結(jié)果分析

由表3可見，乳腺癌的mMVD、cMVD、VEGF表達(dá)均明顯高于良性病變，P＜0.005，兩組比較統(tǒng)計學(xué)差異有顯著性。

圖4～7所示為乳腺良、惡性病變的CD34及VEGF免疫組化染色結(jié)果。

2.4 MVD、VEGF與各組動態(tài)強化參數(shù)間的直線回歸分析

由表4可見，乳腺良、惡性病變的mMVD、VEGF與TIC類型、Tpeak、MIP血管計數(shù)有相關(guān)性；其中TIC類型與mMVD的關(guān)系最密切(r=0.669，P＜0.001)；TIC Ⅰ型，mMVD 48.41±20.84；Ⅱ型，mMVD 66.14±26.16；Ⅲ型，mMVD 97.08±28.89；兩兩比較，P＜0.001，均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。1例慢性炎癥及1例纖維腺瘤的mMVD較高(＞100/hp)。而Tpeak與VEGF的關(guān)系最密切(r=0.508，P＜0.001)。乳腺癌中無1例為VEGF陰性；有3例纖維腺瘤、1例錯構(gòu)瘤、1例DIN Ⅲ級的VEGF表達(dá)為(++)。而EER、Slope、SImax與mMVD及VEGF之間無明顯相關(guān)性。各參數(shù)與cMVD之間無線性關(guān)系。

表4 DCE-MRI多參數(shù)與MVD及VEGF的相關(guān)性分析Tab.4 Correlations between DCE MRI parameters and MVD, VEGF.

MVD、VEGF與TIC、Tpeak的相關(guān)性見圖8。

3 討論

3.1 DCE-MRI診斷乳腺良、惡性病變的多參數(shù)比較分析

動態(tài)增強成像是是一種結(jié)合形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)改變的檢查方法。應(yīng)用的基礎(chǔ)主要為：乳腺癌新生的腫瘤血管、微血管密度增加，腫瘤血管對大分子對比劑通透性增加和乳腺癌組織內(nèi)增大的細(xì)胞外間隙[1-5]。而TIC曲線反映了病灶血液灌注和廓清情況，是對比劑在病變組織內(nèi)分布變化的直觀描述，可間接揭示病變組織的血流動力學(xué)情況。普遍認(rèn)為對比劑快進快出是惡性病變的顯著特征，呈現(xiàn)出Ⅲ型曲線；而良性病變則主要呈逐漸流入的Ⅰ型曲線；還有部分良惡性病變呈無明顯流入或流出趨勢的Ⅱ型平臺曲線。在本組研究中：Ⅰ型均為良性病變，Ⅲ型均為乳腺癌；Ⅱ型曲線：乳腺癌10/22，良性病變12/22。因此Ⅱ型曲線需進一步結(jié)合其他動態(tài)掃描參數(shù)進行鑒別診斷。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[6,7]。因惡性腫瘤生長快，通常有多支供血血管，血管粗大或多支密集供血，因此對比劑可以快速到達(dá)高峰，支持本組的研究結(jié)果，即乳腺癌的EER及MIP血管計數(shù)明顯高于良性病變；而Tpeak明顯低于良性病變。但少數(shù)學(xué)者的研究表明EER的特異性較差[8]。惡性腫瘤血供豐富，但毛細(xì)血管增生不良，存在大量動靜脈吻合，因此對比劑不能持續(xù)充盈，會很快開始廓清，由此可以解釋乳腺癌組的最大強化率SImax小于良性病變組的原因。

3.2 乳腺良、惡性病變間MVD及VEGF的分析比較

乳腺癌瘤體的生長與癌組織內(nèi)的血管生長密切相關(guān)。豐富的血管為其快速的細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移提供必要的物質(zhì)條件。腫瘤內(nèi)的MVD是影響腫瘤生物學(xué)的一個重要因素。Tse[9]等發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的加速與腫瘤的MVD值增高密切相關(guān)，血管密度最高區(qū)可見于腫瘤組織內(nèi)的任何區(qū)域，但以腫瘤組織與正常組織交界處最多見。本組研究中腫瘤邊緣MVD(70.23±36.21)明顯高于腫瘤中心區(qū)MVD(32.96±19.02)，惡性組不論邊緣或中心區(qū)的MVD均顯著高于良性組；因此可以解釋惡性腫瘤邊緣血供豐富，但由于其血管生長快且結(jié)構(gòu)不成熟，造成毛細(xì)血管滲透性強，增加其侵襲性，在動態(tài)強化中出現(xiàn)向周邊浸潤的毛刺征和環(huán)形強化；而瘤體中心的血管生成不能滿足其快速生長的需要，往往形成中心區(qū)壞死；因此研究腫瘤邊緣MVD更有價值。

腫瘤血管的生成依賴于多種相關(guān)因子的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)，其中VEGF被認(rèn)為是促進血管生成的主要因素之一[10]，它是一種分子量為34～50 kDa的蛋白，廣泛分布于各種組織中的血管內(nèi)皮中，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，并誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子來促進血管形成，同時還可提高血管通透性，促進纖維蛋白原外滲導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)水腫，為腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移提供合適的基礎(chǔ)。許羽[11]等的研究認(rèn)為VEGF的表達(dá)與腫塊大小有關(guān)，VEGF的高表達(dá)可以促使腫瘤快速生長，腫塊變大。本組研究中VEGF的陽性表達(dá)率為84.6%，強陽性率為48.1%，惡性組內(nèi)未出現(xiàn)陰性表達(dá)，而良性組中有3例纖維腺瘤、1例錯構(gòu)瘤、1例DIN Ⅲ級、2例增生性病變的VEGF表達(dá)為(++)，其中2例腫塊直徑＞40 mm。經(jīng)統(tǒng)計，病變的VEGF表達(dá)與患者年齡及腫塊大小無顯著相關(guān)性。

3.3 動態(tài)強化參數(shù)與MVD、VEGF的相關(guān)性分析

DCE-MRI不僅可以顯示乳腺腫瘤的形態(tài)學(xué)變化，如環(huán)形強化及毛刺征，還可以通過TIC曲線、EER、MIP血管計數(shù)及Tpeak等參數(shù)客觀地反映病變的血流動力學(xué)改變。動態(tài)增強掃描時，病灶強化的時間和程度主要取決于腫瘤的血管化程度、血管壁對對比劑的滲透性及腫瘤間質(zhì)內(nèi)壓力三方面的因素，影響對比劑攝取的主要因素是腫瘤血管發(fā)生，不僅與腫瘤血管的灌注和血流量相關(guān)，血管內(nèi)皮通透性也很重要。前者通過MVD衡量，后者與VEGF相關(guān)。Gilles[12]等研究了34例呈早期快速強化的乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)，病理組織學(xué)顯示在病變導(dǎo)管的周圍有豐富的微血管，而未強化的2例DCIS則微血管稀少。Buadu[13]等發(fā)現(xiàn)乳腺病變的MRI動態(tài)強化特征與MVD明顯相關(guān)。筆者研究發(fā)現(xiàn)乳腺病變的Tpeak、MIP血管計數(shù)及TIC曲線類型與mMVD相關(guān)，即病變邊緣微血管越豐富，病變強化越快、越早，減影后可見的血管也越多。其中TIC曲線類型與mMVD關(guān)系最密切，隨著mMVD的增高，TIC曲線由流入型(Ⅰ型) 逐漸向平臺型(Ⅱ型)至流出型(Ⅲ型)過渡，這表明乳腺病變的強化方式與血管生長程度有關(guān)，根據(jù)病變的動態(tài)強化參數(shù)及TIC曲線類型，可以評估乳腺病變邊緣的微血管生成情況。

VEGF的作用主要表現(xiàn)在刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和增加血管通透性兩方面，Knopp[14]等認(rèn)為VEGF的表達(dá)是MR強化的基礎(chǔ)。本組研究結(jié)果顯示，乳腺病變的Tpeak、MIP血管計數(shù)及TIC曲線類型與VEGF的表達(dá)有線性關(guān)系，即VEGF表達(dá)越高，腫瘤血管越豐富，強化后更容易表現(xiàn)為快進快出的流出型曲線。而其中Tpeak與VEGF關(guān)系最密切，本組中VEGF(－)的患者Tpeak為4.59±0.75 min，明顯長于VEGF(++)的患者3.34±1.18 min；可以推斷VEGF高表達(dá)的病灶，在VEGF作用下的腫瘤血管通透性強且灌注迅速，攝取對比劑較快，故峰值時間較短，與Learn[15]等的研究相符。

很多研究表明MVD及VEGF是預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的可靠指標(biāo)[16-18]。 Coskun[19]等研究發(fā)現(xiàn)，VEGF高表達(dá)的乳腺癌易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后差。

綜上，MVD及VEGF不僅作為促腫瘤血管生成的重要生物學(xué)因子，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，還可以作為可靠的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)；而DCE-MRI作為有效的影像檢查手段，其提供的多項參數(shù)：TIC曲線、MIP血管計數(shù)、Tpeak可以不同程度地反映乳腺病變的MVD和VEGF，幫助我們通過影像檢查客觀地揭示腫瘤內(nèi)部的血管生成情況，預(yù)測其可能的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，進而為個性化治療提供病理依據(jù)。作為無創(chuàng)性的檢查，通過觀察DCE-MRI多項參數(shù)(達(dá)峰時間、MIP血管計數(shù)及TIC曲線類型等)的變化來監(jiān)測及評估目前臨床上開展的乳腺癌新輔助化療[20]及生物靶向治療的療效，DCE-MRI必然能夠提供其他檢查手段無法替代的更科學(xué)、可靠的判斷依據(jù)。

4 存在的問題

乳腺病變病理類型多樣，而本組研究樣本量較小，未能包含全部乳腺病變，且忽略了女性生理周期對各項數(shù)據(jù)的影響，有待進一步深入研究。另外，雖然在研究中對選擇ROI以及免疫組織化學(xué)標(biāo)本取材部位等因素給予了足夠的注意，但仍難免存在操作誤差。本組中，少數(shù)良、惡性病變的DCEMRI參數(shù)及MVD、VEGF有部分重疊性，表明多血管學(xué)說尚不能完全解釋乳腺病變的信號改變。Kuhl[21]等的研究發(fā)現(xiàn)病變的早期快速強化不但與MVD有關(guān)，還與血管大小、通透性、血流及間質(zhì)的多少有關(guān)，但目前尚沒有方法來區(qū)分這些因素的作用。這有待更多學(xué)者作進一步的研究。

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