食品非營(yíng)養(yǎng)成分發(fā)揮生物學(xué)作用的信號(hào)通路

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

食品非營(yíng)養(yǎng)成分發(fā)揮生物學(xué)作用的信號(hào)通路

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

來自飲食和藥用植物的天然植物非營(yíng)養(yǎng)成分(Phc)具有重要的健康保護(hù)和臨床應(yīng)用潛力，這已經(jīng)得到了全世界的密切關(guān)注。主要來自果蔬的植物非營(yíng)養(yǎng)成分是功能性食品的重要來源，而植物非營(yíng)養(yǎng)成分已經(jīng)證明在健康保護(hù)、抗癌、防癌，特別是預(yù)防現(xiàn)代文明病方面表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。研究證明，Phc可以上調(diào)表達(dá)抗氧化作用的酶類，促進(jìn)癌癥和突變細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)，特別是下調(diào)免疫應(yīng)答，改變細(xì)胞相Ⅰ和相Ⅱ酶的表達(dá)，改變細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而發(fā)揮重要的防病治病作用。大量研究表明，Phc通過和受體相互作用向機(jī)體、組織和細(xì)胞傳遞信號(hào)。其信號(hào)途徑主要涉及：絲裂原-活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Toll樣受體(TLRs)、異常環(huán)氧酶-2(COX-2)、活化因子蛋白-1(AP-1)、核因子κB(NF-κB)等。其中，尤其是NF-κB與AP-1直接和炎癥、免疫調(diào)節(jié)和癌癥相聯(lián)系。細(xì)胞信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大作用及不同信號(hào)途徑之間的交談和相互作用構(gòu)成了一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。MAPK途徑異常，或者其下游轉(zhuǎn)錄因子的異常都會(huì)造成細(xì)胞的異常增殖、免疫功能過頭、慢性炎癥性疾病、現(xiàn)代文明病和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。因此，抑制這些信號(hào)途徑可以提供一個(gè)避免現(xiàn)代文明病、各種慢性病和癌癥的有效戰(zhàn)略。本文就這些信號(hào)途徑進(jìn)行綜述，并提出自己的觀點(diǎn)。

飲食植物非營(yíng)養(yǎng)成分；信號(hào)途徑；功能性食品；核因子κB

Abstract：Natural phytochemicals (Phc) derived from dietary sources or medicinal plants have gained extensive recognition in potential protection and clinical applications for human health. Fruits and vegetables are abundant sources of highly effective phytochemicals for functional foods, which exert anti-cancer functions by inhibiting the process of carcinogenesis through the upregulation of cytoprotective genes encoding carcinogen-detoxifying enzymes, antioxidant enzymes, cytokines and regulation networks of immunity. Plenty of studies have proved that the mechanisms include the induction of cell cycle arrest and apoptosis, or the inhibition of signal transduction pathways such as mitogen-activated protein kinase (MAPK), protein kinase C (PKC), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Toll-like receptors (TLRs), abnormal cyclooxygenase-2 (COX-2), activator protein-1 (AP-1), and nuclear factor-kappa B (NF-κB). Effectiveness of chemopreventive agents can reflect their capability to counteract certain upstream signals that result in genotoxic damage, redox imbalance and cellular stress. NF-κB and AP-1 provide mechanistic links among inflammation, immunity regulation and cancer. Thus, the complexity is due to cell signaling cascades and their cross-talks. Abnormality in MAPK pathway and/or related downstream transcription factors might cause the replication of uncontrolled cells and the transformation of malignant cells. Therefore, the inhibition of these pathways will provide an effective strategy for the prevention and treatment of cancer.

Key words：dietary phytochemicals；signaling pathways；functional foods；nuclear factor-kappa B

主要縮寫：EGFR，epidermal growth factor receptor；RTK，receptor tyrosine kinase；EGCG，(－)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯；EGC，(－)-表沒食子兒茶素；ECG，(－)-表兒茶素沒食子酸酯；EC，(－)-表兒茶素；TGF-α，transforming growth factor α；EGF，epidermal growth factor；PDGF，platelet-derived growth factor；FGF，fibroblast growth factor；HRG，heregulin酪氨酸蛋白激酶受體蛋白；VEGF，vascular endothelial growth factor；TNF，tumor necrosis factor；MAPK，mitogen-activated protein kinase；ERK，extracellular signal-regulated kinase；Grb2，growth factor receptor bound protein 2；Shc，src homology；Sos，son of sevenless(編碼鳥苷釋放蛋白的基因sos的產(chǎn)物)；JNK，c-Jun N-terminal kinase；PLCγ，phospholipase Cγ；PKC，protein k inase C；IP3，inos itol triphos phate；DAG，diac ylglyce rol；PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase；AP-1，activator protein-1；TRE，TPA responsive element；NF-κB，nuclear factor-κB；IKK，I κB kinase；NIK，NF-κB inducing kinase；FKHR，forkhead transcription factor；TPA，12-O-tetra decanoylphobal 13-acetate；UV，ultraviolet；COX-2，cyclooxygenase-2；MMP，matrix metalloproteinase；HNSCC，head and neck squamous(鱗狀上皮細(xì)胞) cell carcinoma；TRAMP，transgenic adenocarcinoma (腺癌) of mouse prostate (前列腺)；IGF-1，insulin-like growth factor-1；CDK，cyclin (細(xì)胞周期) dependent kinase。

營(yíng)養(yǎng)學(xué)家曾說：只要按照營(yíng)養(yǎng)學(xué)所給出的配方平衡膳食，食用足夠的營(yíng)養(yǎng)，就能夠保證人們的身體健康。然而，近年來的研究卻一再顯示：這個(gè)已經(jīng)被廣泛承認(rèn)并由多國(guó)政府所頒布的營(yíng)養(yǎng)配方似乎產(chǎn)生了很大問題：1)不同的人對(duì)同一個(gè)營(yíng)養(yǎng)配方所產(chǎn)生的作用很不相同；2)現(xiàn)代文明病發(fā)病率不斷上升使人們發(fā)現(xiàn)，除傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：蛋白質(zhì)、糖類、脂肪、維生素和微量元素以外，很多食品中的非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)人體健康起關(guān)鍵性作用；3)多種物質(zhì)盡管不參與機(jī)體代謝，甚至不被機(jī)體吸收卻對(duì)機(jī)體的健康發(fā)揮重要作用；4)人們的膳食不可回避地受到胃腸道微生物的作用，而這種復(fù)雜的作用會(huì)對(duì)機(jī)體的健康產(chǎn)生巨大影響。近年來的營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)研究也證明：很多食品非營(yíng)養(yǎng)成分，例如復(fù)雜的果蔬成分，雖然不能為機(jī)體提供基本營(yíng)養(yǎng)，但實(shí)驗(yàn)證明它們具有重要的保健功能。據(jù)推測(cè)，像這樣的成分至少有25000種之多。它們到底如何發(fā)揮其健康作用？在胃腸道中如何代謝？如何與胃腸黏膜之間進(jìn)行相互作用？如何與腸道微生物相互作用？是通過一個(gè)怎樣的信號(hào)通路發(fā)揮作用？已經(jīng)成為醫(yī)藥和食品科學(xué)家研究的焦點(diǎn)。

隨著食品的免疫調(diào)節(jié)作用被不斷揭示，相應(yīng)的保健品也受到了廣大消費(fèi)者的青睞。但是來自對(duì)免疫學(xué)的錯(cuò)誤理解所造成的問題卻隨之不斷增加。特別是在中國(guó)，一個(gè)非常危險(xiǎn)的概念已經(jīng)在廣大老百姓、相關(guān)企業(yè)，甚至所謂“營(yíng)養(yǎng)師(家)”中流行：人之所以得病，甚至得癌癥是因?yàn)槠涿庖吡Φ拖?，所以如果能夠?yàn)槠涮峁┰鰪?qiáng)免疫的藥品、保健品和食品，他(她)就不可能得病，甚至不可能得癌癥！于是可以“包治百病”的“藥”和“保健品”就這樣堂而皇之地招搖過市了！這甚至已經(jīng)成為某些利益熏心的人推銷假藥或保健品的主要理論依據(jù)。然而，大量調(diào)查表明，很多疾病，特別是現(xiàn)代文明病發(fā)病率提高的原因卻恰恰是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)過剩、免疫過強(qiáng)所造成的。越來越多的研究結(jié)果表明：營(yíng)養(yǎng)過剩或免疫過強(qiáng)恰恰是導(dǎo)致疾病，特別是導(dǎo)致癌癥的主要原因。正是由于這種過渡免疫應(yīng)答所造成的疾病的不斷增加，卻又無法將其歸罪于病原體的入侵，才使得西方科學(xué)家想到了中國(guó)和古希臘醫(yī)學(xué)對(duì)機(jī)體內(nèi)部“陰”“陽”平衡的調(diào)節(jié)、治病理論。然而，令人費(fèi)解的是：很多中國(guó)的中醫(yī)藥和食品科學(xué)工作者反而開始盲目地追求“提高免疫力”可以“包治百病”的所謂現(xiàn)代免疫學(xué)理念！

圖1 食品和飲料作為飲食進(jìn)入機(jī)體以后的命運(yùn)Fig.1 Basic fate of nutrients from foods and beverages after ingestion into the human body

食物非營(yíng)養(yǎng)成分主要是指植物非營(yíng)養(yǎng)成分(phytochemical or nonnutrients，Phc)，是具有生物活性的，來自水果、蔬菜、谷物和其他植物性食品的非營(yíng)養(yǎng)化合物。有越來越多的科學(xué)家從事這方面的研究，主要原因是這些化合物往往具有抗氧化、抗雌激素、抗炎癥、降低過頭的免疫應(yīng)答和防癌、抗癌作用。Holst等[1]針對(duì)食品和藥物進(jìn)入體內(nèi)的情況，描述了它們的歷程，如圖1所示。

然而，這些生物活性成分，特別是多酚類化合物發(fā)揮生物功能，很大程度上依賴于腸道微生物的轉(zhuǎn)化作用。植物非營(yíng)養(yǎng)成分及其代謝產(chǎn)物可能也抑制致病菌，刺激有益菌的繁殖，發(fā)揮益生素樣作用(prebiotic-like effects)。因此，腸道菌群和食品營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)具有復(fù)雜的相互作用。從而構(gòu)成對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)作用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Laparra等[2]對(duì)功能性食品的非營(yíng)養(yǎng)成分與腸道微生物之間的相互作用，以及這些相互作用對(duì)機(jī)體的健康保護(hù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和綜述，如圖2所示。

圖2 食品功能性非營(yíng)養(yǎng)成分和腸道微生物之間的相互作用Fig.2 Interaction between functional food components and intestinal microflora

已經(jīng)有大量的研究表明，這些植物非營(yíng)養(yǎng)成分可以大大減少很多慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。不同的化合物可以按照其結(jié)構(gòu)特征分類為：類胡蘿卜素、酚類、生物堿類、含氮化合物以及有機(jī)硫化合物。酚類、黃酮類和植物雌激素的抗氧化、抗雌激素、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)作用、心臟保護(hù)作用和抗癌作用[3]已經(jīng)集中了大量研究工作。其中酚類的作用在很大程度上依賴于腸道微生物通過酯酶、葡萄糖苷酶、脫甲基作用、脫羧酶的轉(zhuǎn)化。很多飲食中的多酚類都是配糖類，可以由共生菌的甘油水解酶轉(zhuǎn)化為苷配基，因此可以改良生物活性及其對(duì)哺乳動(dòng)物組織的作用。多酚類的腸道微生物代謝產(chǎn)物往往更容易被小腸吸收，然后經(jīng)肝臟進(jìn)入循環(huán)，發(fā)揮生物學(xué)作用之后，再通過尿液排出體外。已經(jīng)證明腸道微生物可以激活異黃酮代謝，發(fā)揮雌激素樣作用，而且，這些代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出不同的抗炎癥特性[4]。與此相似，在腸道菌酶系統(tǒng)的作用下，將果蔬中的糖基化成分(槲皮苷或3-鼠李糖基槲皮素)轉(zhuǎn)化成黃酮槲皮素發(fā)揮更高的下調(diào)炎癥免疫應(yīng)答的作用。這些作用通過抑制NF-κB信號(hào)途徑，抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，減少一氧化氮合成酶的表達(dá)。相比之下，作為最有潛力的石榴汁中的鞣花單寧(ellagitanin)或安石榴苷(punicalagin)則可能代謝為羥基-6H-氧雜蒽-6-酮類衍生物，和安石榴苷相比，并未顯現(xiàn)出顯著的抗氧化活性。食品非營(yíng)養(yǎng)成分及其衍生物可能對(duì)腸道微生態(tài)也發(fā)揮重要作用，例如益生元的作用、抗菌作用等。研究證明這些非營(yíng)養(yǎng)成分的代謝可能選擇性地抑制病原菌，刺激益生菌的生長(zhǎng)。來自油橄欖、茶、葡萄酒和櫻桃的酚類化合物就證明具有抑制腸道致病菌：擬桿菌、 生孢梭菌、大腸桿菌和沙門氏菌的作用。

1 維生素的非營(yíng)養(yǎng)作用

值得關(guān)注的是，近年來，有大量研究結(jié)果證明，某些維生素不僅作為營(yíng)養(yǎng)(輔酶或輔基)參與機(jī)體的代謝過程，而且具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。

1.1 VD

這是一種脂溶性維生素，也是一種重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但是最近的研究表明，VD還具有重要的免疫功能。它可以通過結(jié)合到細(xì)胞的VD的受體(VDR)上，而后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中。有多種免疫細(xì)胞都表達(dá)VDR，而且據(jù)調(diào)查，有多種自身免疫性疾病和感染性疾病與VD有關(guān)系[5]。早期的研究證明，加入VD可以中斷T細(xì)胞有絲分裂原的作用，這是由于VD明顯抑制CD41細(xì)胞分化為TH1亞型，隨之，促使CD41細(xì)胞分化為TH2亞型[6-7]，低水平的VD表現(xiàn)出對(duì)多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸病的負(fù)效應(yīng)[8-9]。

1.2 VE

VE也是一種脂溶性維生素，已知其至少有8種不同的異構(gòu)體(α、β、γ和δ-生育酚和α、β、γ、δ-三烯甘油酯)。VE可以將自身插入細(xì)胞質(zhì)膜，從而保護(hù)脂肪分子免受過氧化作用。最近，VE在肥大細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控中的作用已經(jīng)被揭示出來，發(fā)現(xiàn)它可以激活肥大細(xì)胞的蛋白激酶C、蛋白激酶磷酸酶A和蛋白激酶B[10]。在離體條件下，抑制蛋白激酶C可以防止肥大細(xì)胞增生[11]，也有研究表明，它可以抑制腸黏膜表面的嗜曙紅細(xì)胞的滲透作用[12]。

1.3 VA

VA可以促使Th細(xì)胞分化為TH2而抑制其向TH1分化[13]。VA缺陷具有明顯的改善哮喘的作用，增加VA的供應(yīng)則會(huì)增加支氣管哮喘的敏感性，增加IL-4和IL-5以及肺部嗜曙紅細(xì)胞。VA改變免疫平衡，向TH2表現(xiàn)型轉(zhuǎn)移，以及增加抗體的產(chǎn)生，這已經(jīng)得到了小孩接種疫苗過程中添加VA的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證[14]。VA對(duì)細(xì)胞因子的作用以及促進(jìn)機(jī)體免疫平衡(細(xì)胞免疫和體液免疫)向TH2狀態(tài)移動(dòng)也已經(jīng)得到免疫缺陷研究的證實(shí)。另有兩個(gè)研究也證實(shí)了VA的確可以促進(jìn)抗體的生成[15-16]。

1.4 VC

VC是某些物種抗氧化所必需的，因?yàn)檫@些物種已經(jīng)失去了自己合成VC的能力。研究發(fā)現(xiàn)，VC也具有免疫應(yīng)答介導(dǎo)者的重要作用[17-18]。以前的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，VC可以在感冒的治療中有一定的作用，最近發(fā)現(xiàn)，VC和哮喘之間也具有一定的聯(lián)系。

2 目前研究較為深入的植物非營(yíng)養(yǎng)成分及其生物功能

2.1 表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)[19]

流行病學(xué)研究表明，茶，特別是綠茶的消費(fèi)可以顯著減少患癌癥的比例[20]。大量有關(guān)嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)證明，茶或其組分可以抑制心腦血管疾病的發(fā)生[21]。綠茶含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)和表兒茶素(EC)。EGCG是其主要成分之一，可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[22-23]。它具有各種抗癌作用，包括氧化應(yīng)激、抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生、誘導(dǎo)凋亡和抑制癌癥發(fā)生。EGCG已經(jīng)證明在JB6細(xì)胞系可以抑制EGF或TPA誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化作用。這些作用可能至少部分是通過抑制AP-1或NF-κB的激活實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)镋GCG可以抑制受試細(xì)胞AP-1-依賴性和NF-κB序列特異性DNA結(jié)合活性[24-25]。用EGCG處理人表皮角化細(xì)胞可以顯著性抑制UVB-介導(dǎo)的IKKα的活化、降解和IκBα的磷酸化、以及NF-κB/p65轉(zhuǎn)錄因子向細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)位[26]。在Hras-轉(zhuǎn)化的JB6細(xì)胞中，EGCG也可以產(chǎn)生很強(qiáng)的抑制該細(xì)胞的生長(zhǎng)、MAPK信號(hào)傳遞途徑和AP-1的激活作用[27]。這些結(jié)果表明，EGCG可以抑制AP-1和NF-κB的活化，這顯然為該化合物如何通過抑制這兩種細(xì)胞生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化提供了證據(jù)。Liang等[28]的研究證明：EGCG結(jié)合并直接抑制人類A431表皮癌細(xì)胞的EGFR的酪氨酸激酶的激活作用。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，EGCG的確可以抑制EGFR的激活作用。而且，在人類HNSCC和乳腺癌細(xì)胞系中也抑制HER2以及多條下游信號(hào)途徑[29-30]。因此，EGCG抑制ERK的激活，抑制基礎(chǔ)的和TGFα-刺激的c-fos和cyclin D1啟動(dòng)子活性，產(chǎn)生細(xì)胞水平上的cyclin D1和Bcl-xL蛋白水平的降低。這種cyclin D1的作用也許可以解釋為什么處理的細(xì)胞停留在G1期，對(duì)Bcl-xL的作用可能通過EGCG的凋亡起重要作用。他們還發(fā)現(xiàn)，EGCG對(duì)HT29人結(jié)腸癌細(xì)胞也可以抑制Akt和ERK的活性，抑制AP-1和NF-κB啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，造成Caspases 3和9的激活[31]。另一個(gè)研究者發(fā)現(xiàn)，EGCG在小鼠乳腺瘤細(xì)胞系中可以抑制HER2受體酪氨酸磷酸化作用，從而使這一作用和PI3K/Akt激酶以及NF-κB信號(hào)途徑相聯(lián)系[32]。而且有人發(fā)現(xiàn)，在人類HNSCC和乳腺癌細(xì)胞系中，EGCG抑制轉(zhuǎn)錄因子Stat3的組成性活化作用，該作用也依賴于下游的E G F R。此外，在人HNSCC和乳腺癌細(xì)胞系，EGCG抑制VEGF的合成。顯然這是通過抑制這些細(xì)胞中Stat3和NF-κB的激活作用來實(shí)現(xiàn)的。這一作用可能也對(duì)EGCG抗血管生成有一定的貢獻(xiàn)。在對(duì)永生的人類子宮頸癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，EGCG可以抑制EGFR的激活作用，這可能與Akt和ERK的激活抑制有很緊密的聯(lián)系[33]。此外，它還可以減少下游物質(zhì)，如p90RSK、FKHR和BAD的磷酸化作用；增加p53、p21CIP1和p27KIP1的水平；降低cyclin E和CDK2的水平。用H-ras-轉(zhuǎn)化的小鼠上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，EGCG處理這些細(xì)胞可以降低ERK和MEK1的激活作用，降低Raf-1和MEK1之間的聯(lián)系，抑制AP-1的活性[34]。另外，在亞細(xì)胞水平上，10μmol/L的EGCG可以直接通過磷酸-ERK抑制Elk-1的磷酸化。顯然它是通過干擾Elk-1蛋白底物結(jié)合到磷酸-ERK激酶底物的結(jié)合來發(fā)揮作用?？傊?，上述作用可能解釋了為什么用EGCG處理細(xì)胞可以將細(xì)胞休眠于G1期，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近的研究證明，口服綠茶的多酚類混合物可以抑制轉(zhuǎn)基因模型(TRAMP)小鼠前列腺癌發(fā)育和發(fā)展。而且，這個(gè)過程和IGF-1水平的減少有關(guān)，在這些小鼠背-腹前列腺中，也與減少Akt和ERK的激活，降低VEGF、MMPs 2和9的水平有聯(lián)系[35]。因?yàn)镮GF-1通過結(jié)合，并激活I(lǐng)型IGF受體(IGF-1R)和一系列的RTK受體家族起作用，這些發(fā)現(xiàn)為人們提供了植物非營(yíng)養(yǎng)成分抑制RTK-相關(guān)信號(hào)傳遞途徑的證據(jù)。

2.2 白黎蘆醇(resveratrol)

白藜蘆醇是一種植物抗毒素(phytoalexin)發(fā)現(xiàn)于多種植物中，如中草藥-蓼屬植物和葡萄皮提取物、紅葡萄酒中。白藜蘆醇在植物應(yīng)激、特別是真菌入侵和營(yíng)養(yǎng)損耗殆盡時(shí)合成。特別是1997年，在Science上發(fā)表的論文[36]證明，白藜蘆醇具有很強(qiáng)的癌癥化學(xué)保護(hù)活性，并具有非常高的抑制COX-1和COX-2的作用，因而引起了科學(xué)家的密切關(guān)注。后來的兩個(gè)研究又發(fā)表在Nature上[37-38]，更進(jìn)一步增加了科學(xué)家的興趣，因?yàn)樗麄冏C明了白藜蘆醇可以明顯增加秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅的壽命。2000年，白藜蘆醇對(duì)NF-κB的作用得到證實(shí)，發(fā)現(xiàn)這是通過阻斷p65的磷酸化作用形成對(duì)NF-κB抑制[39]。接下來的研究顯示：白藜蘆醇可以阻斷含TIR-結(jié)構(gòu)域-接頭分子誘導(dǎo)INF-β(TRIF)途徑，不依賴MyD88途徑和Toll-樣受體(TLR)-依賴NF-κB激活作用[40]。

多酚類的化合物白藜蘆醇包括食品，如葡萄和花生，也存在于紅葡萄酒和各種草本植物中[41-42]。先前的研究人員已經(jīng)證明其具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性。它還可以抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄，也可以直接抑制COX-2的酶活性，誘導(dǎo)凋亡。因此，它可以抑制多種細(xì)胞活性，這可能與其抑制癌癥發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)具有某種聯(lián)系。在TPA-處理的人乳腺上皮細(xì)胞中，白藜蘆醇抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄，這顯然是通過抑制PKC的活性以及AP-1的轉(zhuǎn)錄活性[43]。用白藜蘆醇預(yù)處理海拉(HeLa)細(xì)胞，可以抑制TPA和紫外光誘導(dǎo)的AP-1和MAPKs (ERK2、JNK1、p38)的激活作用，這些作用可能與PKC的抑制和c-Src酪氨酸激酶活性有聯(lián)系[44]。白藜蘆醇還抑制TNF-誘導(dǎo)的NF-κB的p65亞基的磷酸化和向核中的轉(zhuǎn)位，以及NF-κB-依賴性報(bào)告基因的的轉(zhuǎn)錄[45]。白藜蘆醇對(duì)NF-κB活性的抑制與TNF-依賴性AP-1的激活作用是相一致的。在人類子宮頸癌細(xì)胞中，白藜蘆醇可以顯著性抑制TPA-誘導(dǎo)的MMP-9表達(dá)和激活作用，已知MMP-9的表達(dá)是由AP-1和NF-κB介導(dǎo)的[46]。在DMBA-誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌癥模型中，通過飲食白藜蘆醇可以抑制乳腺瘤的惡化和多發(fā)；降低COX-2和MMP-9的表達(dá)水平；抑制NF-κB在乳腺組織中的激活作用[47]。在雌激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中，白藜蘆醇可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，以及EGF-和TPA-誘導(dǎo)的ERK的激活作用[48]。在這些細(xì)胞中，白藜蘆醇通過抑制相關(guān)的PKCα和ERK激活抑制相協(xié)調(diào)。

2.3 異黃酮類化合物(genistein)

異黃酮，主要是大豆異黃酮，已經(jīng)在嚙齒類動(dòng)物模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，而且證明其抑制各種類型的癌細(xì)胞是通過一系列的信號(hào)傳遞途徑[49]。例如，異黃酮抑制TPA誘導(dǎo)的c-fos基因表達(dá)的增加、AP-1的激活作用和ERK在人乳腺癌細(xì)胞中的激活作用[50]。在前列腺癌細(xì)胞中，異黃酮也可以減少IκB的磷酸化，并阻斷NF-κB向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，因而抑制其對(duì)DNA的結(jié)合和NF-κB的激活作用。最近的研究表明，在前列腺和乳腺癌細(xì)胞中，異黃酮對(duì)NF-κB激活的抑制是通過抑制Akt信號(hào)傳遞途徑所介導(dǎo)的[51]，在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，異黃酮可以抑制由HRG-β1、HER3和HER4的配體誘導(dǎo)的Akt的磷酸化作用[52]。在前列腺癌TRAMP轉(zhuǎn)基因模型鼠中，含異黃酮的飲食可以顯著下調(diào)RTKs、EGFR和IGF-1R的活性，而且下調(diào)其下游效應(yīng)因子ERK，從而抑制細(xì)胞增殖作用[53]。如上所述，綠茶茶多酚也具有抑制相似的信號(hào)途徑，并在TRAMP小鼠模型中表現(xiàn)出抗腫瘤作用[54]。

2.4 姜黃素(curcumin)

姜黃素，作為一種黃色色素發(fā)現(xiàn)于調(diào)料姜根莖中。其在嚙齒目動(dòng)物的若干動(dòng)物模型中強(qiáng)有力的抗癌植物性保護(hù)素作用已經(jīng)得到了廣泛接受[55]。姜黃素非常重要的作用是其抗炎癥特性。用TNF、TPA和H2O2處理骨髓源細(xì)胞，激活其NF-κB免疫應(yīng)答后，姜黃素表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制這種激活的作用[56]。在這些細(xì)胞中，人們同樣可以觀察到姜黃素對(duì)AP-1結(jié)合因子的下調(diào)作用。它之所以可以抑制人類癌細(xì)胞的NF-κB活性，是由于其抑制了IκB的磷酸化和降解作用，因而阻斷了NF-κB/p65向細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)位作用。姜黃素也可以通過抑制誘導(dǎo)I κB、NIK和IKK磷酸化的上游激酶來抑制NF-κB的激活作用，實(shí)現(xiàn)其生物活性。因此，在人類結(jié)腸上皮細(xì)胞中，姜黃素可以抑制COX-2的活性[57]。姜黃素也可以抑制COX-2在HT29結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)[58]，這些作用和抑制cyclin D1的表達(dá)相關(guān)。在TPA處理雌性ICR小鼠背部皮膚之前，用姜黃素處理，它可以顯著性衰減TPA-誘導(dǎo)的NF-κB和AP-1的激活作用[59]。TPA-誘導(dǎo)髓源白血病細(xì)胞的NF-κB和AP-1結(jié)合到它們相應(yīng)的DNA結(jié)合位點(diǎn)可以由姜黃素有效抑制[60]。姜黃素也表現(xiàn)出RTK的抑制作用，因?yàn)樗梢詫?duì)EGF刺激的NIH3T3細(xì)胞的EGFR的酪氨酸磷酸化作用產(chǎn)生劑量依賴性和時(shí)間依賴性抑制作用。最近的研究表明，姜黃素對(duì)EGF刺激的人類乳腺癌細(xì)胞的EGFR的磷酸化作用也表現(xiàn)出抑制活性，同時(shí)，對(duì)ERK的磷酸化、ERK的激活有抑制作用，還可以降低c-fos的水平。姜黃素在這些細(xì)胞里也可以抑制Akt磷酸化的基礎(chǔ)水平[61]。

2.5 辣椒素(capsaicin)

來自辣椒的辛辣化合物-辣椒素對(duì)小鼠上皮細(xì)胞具有抑制TPA-誘導(dǎo)的NF-κB的激活作用。從而阻斷IκB的降解而造成的NF-κB/p65的激活及其向細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)位作用[62]。它還可以抑制TPA-誘導(dǎo)的雌性ICR小鼠背部皮膚中AP-1的激活作用。TPA-刺激的人髓源白血病細(xì)胞NF-κB和AP-1激活作用也可以被辣椒素抑制[63]。慢性骨髓性白血病細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，辣椒素抑制TNFκ-和TPA-誘導(dǎo)的AP-1和NF-κB結(jié)合于它們的靶序列DNA的特異性結(jié)合位點(diǎn)上[64]。ras-轉(zhuǎn)化人乳腺上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，辣椒素可以選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這一過程伴隨著顯著性的JNK1和p38的激活作用，以及ERK的失活作用[65]。已經(jīng)有研究指出，用辣椒素處理人血管上皮細(xì)胞可以抑制VEGF誘導(dǎo)的p38 MAPK和Akt的激活作用，因此，它可以抑制VEGF-刺激的血管生長(zhǎng)作用[66]。

2.6 咖啡酚類化合物(coffee phenolic)

已經(jīng)有研究證明，神經(jīng)退化性紊亂，也就是所謂Alzheimer病(AD)和氧化壓力密切相關(guān)，這主要是由于機(jī)體在和入侵者作戰(zhàn)以及清除自身突變、損傷和衰老細(xì)胞的過程中產(chǎn)生的反應(yīng)性氧(ROS)，包括過氧化氫(H2O2)所形成的，其主要原因是過頭的免疫應(yīng)答。最近的研究發(fā)現(xiàn)，適量的咖啡消費(fèi)可以減少患神經(jīng)退化性紊亂所造成的疾病，如AD，但是，其分子機(jī)制仍然不很清楚。Cho等[67]通過PC12細(xì)胞死亡情況，調(diào)查了綠原酸(chlorogenic acid，5-O-caffeoylquinic acid，CGA)，一種來源于脫咖啡因的咖啡中的多酚類植物非營(yíng)養(yǎng)成分的生理作用機(jī)制。證明CGA可以抑制H2O2-誘導(dǎo)的多聚腺嘌呤(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的切割活性，以及下調(diào)Bcl-xL和Caspase-3活性。用ROS(H2O2)處理PC12細(xì)胞所產(chǎn)生的氧自由基積累可以用CGA產(chǎn)生劑量依賴性消除。而且還證明由H2O2在PC12細(xì)胞中所產(chǎn)生的c-Jun N-terminal protein kinase (JNK)和p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)的激活作用也可以被CGA所抑制。研究結(jié)果還表明：之所以CGA可以保護(hù)PC12細(xì)胞免遭H2O2-誘導(dǎo)的凋亡作用，是因?yàn)镃GA阻斷了ROS在細(xì)胞內(nèi)的積累以及MAPKs的活化。最近的研究已經(jīng)揭示出酚類植物非營(yíng)養(yǎng)成分不僅具有抗氧化活性，而且可以影響基因表達(dá)和細(xì)胞中結(jié)合激酶以后的信號(hào)傳遞，從而幫助機(jī)體對(duì)抗由于氧化壓力所帶來的疾病。Cho等[67]發(fā)現(xiàn)，PC12細(xì)胞里的H2O2可以迅速激活JNK和p38 MAPK，但是如果預(yù)先用CGA處理就可以有效抑制JNK和p38 MAPK的激活作用。JNK和p38 MAPK的激活似乎是抑制凋亡的結(jié)果，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)這些分子涉及Bcl-xL(一種抗凋亡蛋白)的下調(diào)。以前的研究已經(jīng)揭示出JNK在神經(jīng)元中具有在Bcl-xL上游介導(dǎo)其下調(diào)表達(dá)的作用。研究顯示：淀粉狀朊-β-誘導(dǎo)Bcl-xL的下調(diào)可以被SP600125所抑制，表明Bcl-xL的表達(dá)可能還涉及JNK，接下來就是誘導(dǎo)凋亡。p38 MAPK也被鑒定為通過Bcl-xL下調(diào)表達(dá)TNF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的正調(diào)控因子。在該項(xiàng)研究中，他們認(rèn)為，p38 MAPK磷酸化BclxL，導(dǎo)致Bcl-xL蛋白體降解。總之，有很強(qiáng)的證據(jù)表明，JNK和p38 MAPK的確涉及Bcl-xL的調(diào)控和接下來的凋亡。

3 植物非營(yíng)養(yǎng)成分發(fā)揮生物功能的信號(hào)通路

3.1 主要植物非營(yíng)養(yǎng)成分及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑與作用機(jī)制

經(jīng)過大量的研究，科學(xué)家已經(jīng)在植物非營(yíng)養(yǎng)成分的作用受體、作用機(jī)制和信號(hào)通路方面取得了大量成果，這些研究使人們?cè)陲嬍晨刂?、食品加工及其與健康的關(guān)系方面作出了關(guān)鍵性的一步，現(xiàn)總結(jié)見表1～3。

3.2 植物非營(yíng)養(yǎng)成分的抗氧化作用

早在2001年，Surh等[68]就對(duì)具有抗炎癥作用的植物非營(yíng)養(yǎng)成分的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，推測(cè)這些物質(zhì)的抗炎癥作用主要是通過抗氧化并促進(jìn)凋亡，以及抑制炎癥信號(hào)通路(圖3、4)。

圖3 上調(diào)表達(dá)COX-2和/或通過NO與過氧亞硝基陰離子(ONOO－)刺激細(xì)胞凋亡Fig.3 Up-regulation of COX-2 expression and/or its catalytic activity change induced by NO and peroxynitrite (peroxynitrite anion, ONOO－)

圖4 細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大作用導(dǎo)致COX-2和iNOS的誘導(dǎo)作用Fig.4 Proposed intracellular signaling cascades due to the induction of COX-2 and iNOS

Virgili等[69]綜述了遍在的植物次生代謝產(chǎn)物-植物非營(yíng)養(yǎng)成分(Phc)的健康保護(hù)作用。他們認(rèn)為：作為推薦的營(yíng)養(yǎng)膳食，來自水果和蔬菜的這些非營(yíng)養(yǎng)成分可以為人們提供健康保護(hù)，因?yàn)樗鼈兛梢詾槿藗兛寡趸S護(hù)體內(nèi)的氧化還原平衡。這些非營(yíng)養(yǎng)成分可以以多條途徑和極為復(fù)雜的機(jī)制對(duì)人們的健康起保護(hù)作用，并通過飲食降低他們的得病風(fēng)險(xiǎn)。最近的文獻(xiàn)[70]證明，這些分子往往具有某種可以抗氧化的結(jié)構(gòu)，在不同的水平上和細(xì)胞相互作用，例如改變酶活性，或者作為配體(培基)及其類似物，選擇性地結(jié)合到細(xì)胞膜或細(xì)胞核受體上，以很低的濃度誘導(dǎo)或者傳遞信號(hào)，發(fā)揮抗氧化作用。因此，“抗氧化學(xué)說”為人們通過食譜來調(diào)節(jié)機(jī)體健康提供了飲食與健康的分子機(jī)制。在近幾年里，植物多酚類化合物的保健作用機(jī)制得到了較為深入的研究，Virgili等[69]對(duì)這些進(jìn)展進(jìn)行了綜述，提出：這些酚類物質(zhì)在細(xì)胞的應(yīng)答和抗病方面發(fā)揮了重要作用，并綜述了其作用途徑和信號(hào)傳遞機(jī)制(圖5)。

表1 通過體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)證明具有抗炎癥和防止化學(xué)損傷作用的植物非營(yíng)養(yǎng)成分Table 1 List of anti-inflammatory phytochemicals with putative chemopreventive potentialin vitroandin vivo

表2 植物提取物對(duì)癌細(xì)胞系的作用機(jī)制和化學(xué)保護(hù)性作用Table 2 Chemoprotective effect of plant extracts and corresponding mechanisms in cancer cell lines

表3 一些飲食因子對(duì)Nrf2、NFjB、AP1和凋亡生物標(biāo)志的作用Table 3 Effects of some dietary agents on Nrf2, NFjB, AP1 and apoptotic biomarkers

圖5 植物多酚類化合物的作用途徑和信號(hào)傳遞機(jī)制Fig.5 Signaling pathways and corresponding transduction mechanisms for antioxidant effects of plant polyphenols in cells

3.3 兒茶素及其相關(guān)植物非營(yíng)養(yǎng)成分的信號(hào)通路

Shimizu等[71]對(duì)兒茶素及相關(guān)的植物非營(yíng)養(yǎng)成分的作用及信號(hào)通路進(jìn)行了綜述，如圖6所示。

RTKs，就像EGFR一樣，由其特異性配體激活，從而導(dǎo)致內(nèi)生的酪氨酸激酶激活，以及自身的酪氨酸殘基磷酸化。這些激活的了的RTKs接下來磷酸化一些下游的分子，因而激活一系列的信號(hào)途徑。小G蛋白R(shí)as和受動(dòng)器蛋白，如Raf-1和PI3K的激活，刺激一系列的胞內(nèi)過程。其結(jié)果是：活化的Raf-1刺激MAPKK、MEK1/2和MEK1/2的級(jí)聯(lián)放大作用，然后磷酸化MAPK蛋白ERK1/2。另外的MAPKs JNK1/2/3和p38α/β/γ主要被各種應(yīng)激和細(xì)胞因子刺激所激活。一旦被激活，MAPKs就可以激活多種轉(zhuǎn)錄因子，包括ELK和c-Jun。含有Jun和Fos轉(zhuǎn)錄因子家族成員的二聚體復(fù)合物AP-1結(jié)合到各相應(yīng)基因啟動(dòng)子的TRE的DNA序列上，如cyclin D1。PI3Ks是異源二聚體脂肪激酶，它們由一個(gè)調(diào)節(jié)性亞基(p85)和一個(gè)催化亞基(p110)組成。在RTKs中，HER3是最有效的PI3K激活劑，因?yàn)樵撌荏w含有多個(gè)p85結(jié)合位點(diǎn)。PI3K的激活造成脂肪PIP3的合成，它的激活涉及Akt的下游途徑的激活。Akt可以增強(qiáng)細(xì)胞的生存能力，因?yàn)樗鼡碛卸喾N抗凋亡效應(yīng)。Akt和NIK在激酶IKK的激活和磷酸化中起重要作用。激活的IKK磷酸化IκB，啟動(dòng)泛素化(Ub)作用，繼而降解IκB。IκB的丟失可以從其復(fù)合物中釋放rel，rel接下來從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，在那里，它可以激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。NIK，作為一個(gè)MAPKKK，也可以通過MEK1/2和ERK1/2激活，增強(qiáng)NF-κB活性。另外，MAPKKK和MEKK1也可以通過IKKβ的磷酸化和活化激活NF-κ B。EGCG活化的直接細(xì)胞靶點(diǎn)蛋白質(zhì)，用“*”標(biāo)出。這些蛋白質(zhì)包括：EGFR、ERK1/2、Akt和IKK。另外，RTKs及其信號(hào)傳遞也是一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。EGCG的多種生物學(xué)作用導(dǎo)致AP-1和NF-κB的轉(zhuǎn)錄抑制，避免在信號(hào)傳遞和基因表達(dá)中的其他傷害作用，從而抑制細(xì)胞增殖和凋亡。

圖6 RTKs的erbB亞家族如何誘導(dǎo)信號(hào)傳遞途徑激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1 和 NF-κBFig.6 Activation of transcription factors AP-1 and NF-κB for signal transduction induced by erbB subfamily of RTKs

3.4 植物非營(yíng)養(yǎng)成分-姜黃色素的信號(hào)通路

Fong等[19]測(cè)定了姜黃素對(duì)大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的作用。結(jié)果顯示：處理組的C6細(xì)胞群體數(shù)顯著減少。由于這是一種干細(xì)胞癌細(xì)胞，所以它可以排除組織細(xì)胞的污染，推測(cè)飲食姜黃素可能對(duì)靶腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。Fong等[19]還應(yīng)用姜黃素處理CSCs(干細(xì)胞癌細(xì)胞)，第一次證明了飲食植物化學(xué)成分可以對(duì)其有顯著的抑制作用，該技術(shù)對(duì)于其他植物非營(yíng)養(yǎng)成分的抗癌作用檢測(cè)也具有一定的參考價(jià)值。此后，該方法被用于小白菊內(nèi)酯(parthenolide，PTL)對(duì)靶細(xì)胞-骨髓性白血病干細(xì)胞的抑制研究。PTL是一種NF-κB抑制劑，同時(shí)也對(duì)人的乳腺癌MCF-7干細(xì)胞癌細(xì)胞具有抑制作用。使用芯片掃描表明，與其具有相似作用的化合物還有南蛇藤素(celastrol)等。另一種化合物黃連素(berberine)也作用于MCF-7 SP細(xì)胞。來自山藜蘆的環(huán)杷明(cyclopamine)則可以抑制神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤CSCs的增殖。

在各種植物非營(yíng)養(yǎng)成分中，姜黃素可能具有用于腦瘤治療的潛力。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素溶于二甲基亞砜后尾靜脈注射可以穿過血腦屏障進(jìn)入腦，殺死腦中的腫瘤細(xì)胞。在抗氧化方面，姜黃素可以清除自由基、反應(yīng)性氧(ROS)、反應(yīng)性氮(RNS)等。在致癌物解毒方面，姜黃素可以誘導(dǎo)分解代謝，即hase Ⅱ酶(包括UDP葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等)[19]?？偨Y(jié)了姜黃素對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用如圖7所示。

圖7 姜黃素對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用Fig.7 Killing capability of curcumin on cancer cells

3.5 植物非營(yíng)養(yǎng)成分的解毒機(jī)制

圖8 天然植物化學(xué)非營(yíng)養(yǎng)成分所介導(dǎo)的Nrf2(核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系-2p45(NF-E2)相關(guān)因子-2)信號(hào)途徑Fig.8 Regulation of natural phytochemicals on Nrf2-mediated pathways

Neergheena等[72]對(duì)飲食來源的植物非營(yíng)養(yǎng)成分進(jìn)行了綜述，指出：來自飲食或者藥用植物的非營(yíng)養(yǎng)成分為人們識(shí)別和開發(fā)保健食品和藥物，并以此來改善健康水平，預(yù)防疾病建立了一個(gè)巨大的數(shù)據(jù)庫(kù)。大量研究表明，這些植物非營(yíng)養(yǎng)成分由于與多種細(xì)胞的多種靶位點(diǎn)起作用，所以可能成為抗癌、防癌，抑制癌癥發(fā)生的重要而高效的藥物來源。這些植物成分主要是通過上調(diào)癌基因的解毒酶(detoxifying enzymes)或者上調(diào)細(xì)胞保護(hù)性基因，如抗癌或抗氧化基因來治療癌癥或者保護(hù)機(jī)體細(xì)胞防止其發(fā)生癌變。這些機(jī)制的深入研究表明，其作用往往是通過使細(xì)胞周期進(jìn)入休眠狀態(tài)、凋亡或者抑制細(xì)胞信號(hào)傳遞，主要包括：絲裂原活化蛋白激酶途徑(mitogen-activated protein kinases，MAPK)、蛋白激酶C途徑(protein kinases C，PKC)、磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、肝糖原合成激酶途徑(glycogen synthase kinase，GSK)這些途徑將導(dǎo)致過頭的(不正常的)環(huán)加氧酶(cyclooxygenase-2，COX-2)產(chǎn)生、活化因子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、核因子-κB(NF-κB)以及c-myc(一個(gè)與胃腸道有關(guān)的癌基因家族)的過量表達(dá)。另一方面就是其趨化抑制作用，表現(xiàn)在它們具有抵消上游基因表達(dá)所造成的毒性損傷、氧化還原不平衡、基因損傷和其他細(xì)胞應(yīng)激。NF-κB和AP-1提供了一個(gè)炎癥和癌癥之間的直接聯(lián)系，而且，控制腫瘤的發(fā)生和蔓延，這表明，介導(dǎo)這些信號(hào)途徑的激活和抑制應(yīng)該成為化學(xué)治療的中心內(nèi)容。這些細(xì)胞信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大及其相互作用因子已經(jīng)成為重要靶標(biāo)，如酚類植物非營(yíng)養(yǎng)成分和植物提取物已經(jīng)成為保健和抗癌研究的焦點(diǎn)。

如圖8所示，Nrf2(核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系-2p45(NF-E2)相關(guān)因子-2)信號(hào)途徑，它提供了多種抗化合物誘導(dǎo)的致癌作用模型。Nrf2是胞漿中KEAP 1的激活結(jié)合蛋白。Nrf2的定位及其功能受多種上游激酶的調(diào)節(jié)(JNK、ERK、PKC、PERK、PI3K)。這些信號(hào)途徑所引起的激活作用提供給Nrf2，它隨之轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合到為很多細(xì)胞保護(hù)性酶編碼的基因上游的啟動(dòng)子區(qū)的ARE序列。

Gopalakrishnan等[73]發(fā)表綜述文章指出：按照美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，腫瘤仍然是威脅人類生命的罪魁禍?zhǔn)?。但是大量研究表明自然界存在各種天然的抗腫瘤物質(zhì)，特別是很多飲食中的化學(xué)成分都可以保護(hù)機(jī)體，避免得癌癥。其中有些成分已經(jīng)公認(rèn)可以保護(hù)細(xì)胞或組織減少癌基因的攻擊，以及(或者)清除內(nèi)源反應(yīng)性氧/氮(RONS)的損傷作用，這些作用是通過誘導(dǎo)一系列解毒/抗氧化的酶，它們?cè)偻ㄟ^調(diào)節(jié)谷胱甘肽、葡萄糖苷或硫甙來實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)作用。這個(gè)過程涉及這些化合物和抗氧化應(yīng)答基因的啟動(dòng)子元件(ARE)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞防御性酶的表達(dá)過程。Nrf2，作為一種氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，在ARE驅(qū)動(dòng)的基因表達(dá)中起中心控制作用。Nrf2，在正常非刺激條件下，一直被Keap1扣留在胞漿中，但是一旦有化學(xué)保護(hù)成分打破Nrf2-Keap1的結(jié)合作用，就會(huì)釋放Nrf2，然后它就轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，驅(qū)動(dòng)解毒酶基因的表達(dá)。其他轉(zhuǎn)錄因子的作用，如NF-κB和AP-1在癌癥發(fā)生中的作用也已經(jīng)得到了深入研究。通過調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)錄因子的活性，及其上游信號(hào)分子的信號(hào)傳遞，飲食中的植物非營(yíng)養(yǎng)成分顯然可以促進(jìn)過度表達(dá)這些因子的異常細(xì)胞的凋亡，從而抑制這些基因的過度表達(dá)及其作用。

圖9 飲食中非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)解毒酶的調(diào)節(jié)—通過此機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用Fig.9 Regulation of dietary phytochemcials on cytoprotection of detoxifying enzymes

如圖9所示，在正常的條件下， Nrf2被Keap-1扣留在胞漿中，在蛋白體被降解后，Nrf2被迅速泛素化。然而這些化學(xué)保護(hù)性成分是如何打斷Keap-1和Nrf2之間的連接，因此釋放磷酸化的Nrf2轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到抗氧化應(yīng)答元件的啟動(dòng)子上，從而啟動(dòng)相Ⅱ(phaseⅡ)解毒酶基因，最后促進(jìn)解毒酶基因表達(dá)的，至今尚需進(jìn)一步研究。作為備選，這些化學(xué)保護(hù)成分和可以通過抑制Nrf2蛋白體的降解，從而增加其半衰期來發(fā)揮作用。同樣，激活其上游的信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)放大作用，如MAPK、PI3K、PKC和PERK也可以成為這些保護(hù)性成分增加Nrf2轉(zhuǎn)入細(xì)胞核增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮作用的途徑[71]。

圖10 化學(xué)保護(hù)成分的AP-1和NF-κB信號(hào)傳遞途徑—誘導(dǎo)不正常的癌細(xì)胞凋亡機(jī)制Fig.10 Aptoptosis mechanism of abnormal cancer cells induced by the intervention of AP-1 and NF-κB signaling from chemopreventive agents

如圖10所示，飲食中的植物非營(yíng)養(yǎng)成分可以調(diào)節(jié)AP-1和NF-κB信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大，最終導(dǎo)致促進(jìn)凋亡基因表達(dá)的增加。它們通過招募Fas配體，激活FADD和Procaspase 8促進(jìn)凋亡。它們還可以通過另一條途徑，即產(chǎn)生線粒體膜的破裂從而釋放細(xì)胞色素C，從而進(jìn)一步激活Caspase 9。這兩條途徑都可以導(dǎo)致Caspase 3的激活，從而造成細(xì)胞凋亡[73]。

Gopalakrishnan等[73]針對(duì)美國(guó)上百億美元的飲食供應(yīng)，提出：這些食品中植物非營(yíng)養(yǎng)成分和國(guó)民健康密切相關(guān)[69]。大量證據(jù)表明，這些飲食中的非營(yíng)養(yǎng)成分可以防止癌癥的發(fā)生和發(fā)展，甚至已經(jīng)證明這些飲食中的植物成分也可以誘導(dǎo)對(duì)正常細(xì)胞的保護(hù)作用。特別是科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，飲食中的這些非營(yíng)養(yǎng)成分可以不同程度地誘導(dǎo)或抑制某些信號(hào)傳遞途徑，調(diào)節(jié)一些防御基因的轉(zhuǎn)錄活性。

Nrf2/ARE對(duì)信號(hào)途徑在誘導(dǎo)細(xì)胞脫毒和抗氧化酶中的作用已經(jīng)得到很好的闡述。幾乎每一種飲食植物非營(yíng)養(yǎng)成分都通過Nrf2/ARE途徑最后誘導(dǎo)ARE-驅(qū)動(dòng)的脫毒基因表達(dá)。所以Gopalakrishnan等[73]發(fā)表綜述性文章對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)述。如表1所示，他們總結(jié)了一些飲食中的植物非營(yíng)養(yǎng)成分通過作用于Nrf2、NF-κB和AP-1所起的保護(hù)性作用。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明植物非營(yíng)養(yǎng)成分可以通過COX-2、Akt、ERK、JNK、cyclin-D1等調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞增殖的作用。已有證據(jù)表明，來自十字花科蔬菜的蘿卜硫素(sulforaphane)和二苯甲酰甲烷兩種成分都可以顯著降低腫瘤的發(fā)病率，其主要作用就是顯著性抑制細(xì)胞的炎癥和增殖，同時(shí)上調(diào)凋亡作用。這些證據(jù)說明了在轉(zhuǎn)錄因子Nrf2、NF-κB、AP-1和凋亡之間存在直接的聯(lián)系。然而，在該信號(hào)途徑的上游，如：MAPK、PI3K和PKC之間的交談(cross-talk)，對(duì)于最終導(dǎo)致的化學(xué)保護(hù)作用起十分復(fù)雜相互協(xié)調(diào)的作用。像這些飲食中的非營(yíng)養(yǎng)成份的作用不只限于離體實(shí)驗(yàn)，在很多動(dòng)物模型，乃至人體中都已經(jīng)得到了證明。其中有少數(shù)化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但是至今尚未進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。但是，無論如何，弄清楚這些化合物的作用機(jī)制不僅對(duì)未來的治療具有重要意義，更重要的還是可以指導(dǎo)我們合理膳食，維護(hù)我們的健康狀況。

3.6 作為雌激素受體配基的植物非營(yíng)養(yǎng)成分及其信號(hào)通路

Virgili等[69]對(duì)植物雌激素及其與受體之間的相互作用進(jìn)行了綜述。因?yàn)橹参锎萍に嘏c健康的關(guān)系研究，已經(jīng)引起了很多科學(xué)家的密切關(guān)注。

雌激素，包括17β-雌二醇(E2)，是一種甾類激素，具有獨(dú)特而復(fù)雜的作用模式。它們對(duì)多種組織都有作用，表現(xiàn)出多效性(pleiotropic effects)，例如卵巢、睪丸、前列腺、乳腺、子宮、骨骼、肝臟、免疫系統(tǒng)、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雌激素可以促進(jìn)乳房和子宮內(nèi)膜癌癥的惡化，也可以促使自身免疫性疾病的惡化。而在更年期雌激素停止分泌后，則會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥、冠狀動(dòng)脈心臟病、憂郁癥和神經(jīng)退化的風(fēng)險(xiǎn)。某些組織中也有雌激素頡抗劑(antagonists)，如乳房、子宮，它們可以在其他組織中發(fā)揮頡抗作用，如骨骼、腦、心血管，也就是已知的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子(SERMs)。

有兩種雌激素受體(ERs)：ERα和ERβ由不同的基因編碼。由于這兩個(gè)基因存在著不同的mRNA剪切方式，從而在病人和正常人的受體間存在多樣性。植物來源的一系列分子也可以與這些受體相互作用，從而對(duì)ERα和ERβ所介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答起作用，現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛稱之為“飲食相關(guān)性植物雌激素”(dietary phytoestrogens)[70]。離體研究表明，ERα和ERβ與SERMs的結(jié)合表現(xiàn)出顯著不同的親和性和激活作用。雖然黃酮類化合物對(duì)ERα和ERβ的親和性比E2要低，但是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合研究表明，不同的黃酮類化合物均表現(xiàn)出不同的親和作用，例如，異黃酮類化合物、香豆雌酚和異黃酮、雌馬酚等都傾向于ERβ。另一方面，和異黃酮類分子相比， 異戊二烯基三羥黃烷酮、異戊烯基查爾酮?jiǎng)t表現(xiàn)出上100倍強(qiáng)度的對(duì)ERα的頡抗作用，而對(duì)ERβ的作用甚微。

已經(jīng)對(duì)異黃酮和ERα的配基與受體和異黃酮-ERβ復(fù)合物的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了晶體X-ray衍射分析證明了這些作用。本課題組研究表明，這可能是到目前為止僅有的關(guān)于PhC與受體之間互作的精確晶體結(jié)構(gòu)分析。與此相似，其他還有固醇受體，和ERs具有同源的結(jié)構(gòu)域，ERα和ERβ是通過結(jié)合到DNA上同源雌激素應(yīng)答元件(ERE)來控制基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子。E2和雌激素類物質(zhì)也可以控制轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)ER結(jié)合到DNA上其他啟動(dòng)子元件上，如AP-1結(jié)合位點(diǎn)，CRE和Sp1應(yīng)答元件，實(shí)際上這些元件也是另外的轉(zhuǎn)錄引子的結(jié)合位點(diǎn)[74]。有趣的是，也有其他的證據(jù)表明，尚有兩個(gè)不同的ERs，和ERE結(jié)合位點(diǎn)有區(qū)別的非-ERE結(jié)合位點(diǎn)[75-76]。SERMs，如枸櫞酸他莫昔芬可以增強(qiáng)AP-1-介導(dǎo)的通過ERα和ERβ的轉(zhuǎn)位作用[77]。提示：所有這些轉(zhuǎn)錄因子都可能受到RONS的調(diào)節(jié)[78]。在兩種，不管是直接還是間接模式中，拮抗劑激活的ER并不是轉(zhuǎn)錄控制子。事實(shí)上，ERs需要和共調(diào)控蛋白復(fù)合物相互作用，作為共激活或者共抑制因子[79]。因此，E2、受體異構(gòu)體、ERE和共激活或者共抑制因子的相互合作都可能對(duì)靶組織或靶器官基因的激活做出貢獻(xiàn)。

研究表明，所報(bào)道的異黃酮、4,5,7-三羥黃烷酮和槲皮素都能夠增加報(bào)告基因ERE-熒光素酶ERα和ERβ在細(xì)胞中的表達(dá)、共表達(dá)，甚至過量表達(dá)，而黃酮類則是完全削弱ERα和Sp1以及AP-1轉(zhuǎn)錄因子的作用[80]。通過應(yīng)用DNA微陣列操作，測(cè)定MCF-7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)用雌激素處理會(huì)使相當(dāng)多的基因系列對(duì)雌激素進(jìn)行應(yīng)答[81]。對(duì)同一細(xì)胞系的聚類分析表明，用10μmol/L 4,5,7-三羥黃烷酮處理可以得到非常相似的結(jié)果。相反，通過異黃酮處理TM4塞爾托利細(xì)胞(sertoli cell)的E2只有5個(gè)基因表達(dá)。這5個(gè)基因與信號(hào)傳遞、細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)，說明異黃酮處理之后可能對(duì)細(xì)胞活性具有抑制作用[82]。

各種類型的細(xì)胞對(duì)雌激素的應(yīng)答都是很短暫的，這使得經(jīng)典的ER-介導(dǎo)的機(jī)制已經(jīng)顯得不可信。這些E2-誘導(dǎo)的快速信號(hào)需要在質(zhì)膜上存在結(jié)合位點(diǎn)。但是ERα和ERβ及其變化的結(jié)構(gòu)是否存在于細(xì)胞膜上，或者是否還存在著一個(gè)非典型的受體來負(fù)責(zé)快速的E2-信號(hào)傳遞一直存在爭(zhēng)議[83]。其中，E2通過G-蛋白-偶合受體-30(GPR30)激活G蛋白的作用也有報(bào)道[84-85]。GPR30顯示出對(duì)E2較低的結(jié)合能力，支持其作為適度產(chǎn)生cAMP的假說[86]，而5,7,45-三羥(基)異黃酮?jiǎng)t是一種E2結(jié)合GPR30的高效競(jìng)爭(zhēng)者，其IC50只有133nmol/L[87]。最新的研究證明，敲除ERα和ERβ的小鼠(例如DERKO小鼠)細(xì)胞不能進(jìn)行膜內(nèi)或者核內(nèi)ERα或者ERβ的信號(hào)傳遞，也不能進(jìn)行快速的信號(hào)傳遞[88]。支持ER膜定位的觀點(diǎn)認(rèn)為，同樣的的蛋白也存在于細(xì)胞核。最近的研究表明，ERα和ERβ經(jīng)過S-棕櫚?；痆89-90]，從而使得ER拋錨在細(xì)胞質(zhì)膜上，與窖蛋白-1聯(lián)合，負(fù)責(zé)使E2迅速激活不同的信號(hào)途徑(如c-Src、Shc、MNAR)，從而啟動(dòng)非基因組效應(yīng)(nongenomic effects)，導(dǎo)致ERK/MAPK、PI3K/AKT和p38/MAPK途徑的激活。

植物非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)E2的快速激活作用表現(xiàn)在可再生和不可再生地作用于E2靶細(xì)胞兩個(gè)方面。這些作用的強(qiáng)度是如何影響到細(xì)胞的正常發(fā)育和生理特性的，大部分直到最近才得到闡明[91-92]。已經(jīng)有研究證實(shí)了槲皮素和4,5,7-三羥黃烷酮兩者都可以限制ERα-介導(dǎo)的激酶信號(hào)的快速激活(如ERK/MAPK和PI3K/AKT)，以及周期素D1(cyclin-D1)的轉(zhuǎn)錄，只有當(dāng)HeLa細(xì)胞缺乏任何一種ER異構(gòu)體的時(shí)候，才能用人類ERα表達(dá)載體進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在同一個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)，4,5,7-三羥黃烷酮和槲皮黃酮可以快速使p38/MAPK磷酸化激活，接下來誘導(dǎo)凋亡的級(jí)聯(lián)系統(tǒng)(如caspase-3激活和PARP裂開)。因此，4,5,7-三羥黃烷酮削弱ERα的激活機(jī)制，阻止ERK/MAPK激活，PI3K/AKT信號(hào)傳遞途徑以及促使細(xì)胞凋亡。類黃酮有可能具有較強(qiáng)對(duì)蛋白結(jié)合的親和性，可以誘導(dǎo)ER的構(gòu)象變化，阻止快速凋亡信號(hào)的激活與級(jí)聯(lián)放大。作為該假說的支持性證據(jù)證明，4,5,7-三羥黃烷酮可以阻止ERα的棕櫚?；饔茫瑴p少其與膜窖蛋白-1(caveolin-1)的聯(lián)系，因此削弱快速信號(hào)激活作用。另一方面，4,5,7-三羥黃烷酮不能抑制ERα-介導(dǎo)的含有ERE啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性[93]。

圖11 4,5,7-三羥黃烷酮(Nar)通過雌激素受體(ERα)作用于細(xì)胞信號(hào)傳遞的模型Fig.11 Model for cellular signaling transduction of naringenin (Nar)through estrogen receptorα(ERα)

總之，這些材料表明，4,5,7-三羥黃烷酮的作用機(jī)制和活性非常復(fù)雜。不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為它就是一種天然的雌激素調(diào)節(jié)因子(SERM)，在某些組織中，它可以作為ER的拮抗劑，而在另外的組織中有可能發(fā)揮非拮抗劑的作用。應(yīng)該說，4,5,7-三羥黃烷酮可以作為一種ERα拮抗劑在所有的組織中拮抗某些途徑，引起這些途徑的下游效應(yīng)。盡管可用的材料還很有限，但是作為PhC抗癌癥提供基本的證據(jù)和機(jī)制還是比較清楚的。這些機(jī)制與營(yíng)養(yǎng)分子密切相關(guān)，在5,7,45-三羥(基)異黃酮可以抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶激活作用的早期報(bào)道[94]以后，很多研究人員都發(fā)現(xiàn)5,7,45-三羥(基)異黃酮還具有抑制其它酪氨酸激酶的各種生物活性。然而在多數(shù)報(bào)道中，都沒有直接抑制的證據(jù)。的確，雖然在前列腺和乳腺癌細(xì)胞中，EGF可以刺激其受體(EGFR)酪氨酸的自身磷酸化，而且，這種磷酸化可以被酪氨酸磷酸激酶抑制劑(a synthetic tyrosine kinase inhibitor)阻斷。用5,7,45-三羥(基)異黃酮處理大鼠顯示出EGFR與抗磷酸化抗體反應(yīng)的降低，但是，EGFR蛋白的量并未降低[95]，這說明5,7,45-三羥(基)異黃酮作用于轉(zhuǎn)錄過程而不是直接抑制酪氨酸激酶。作為一個(gè)備選機(jī)制，植物雌激素(phytoestrogen)可能具有抑制和/或保護(hù)機(jī)體防止乳腺癌的作用，其作用機(jī)制是通過抑制局域的雌激素前體，通過循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用。事實(shí)上，已經(jīng)有證據(jù)表明，類黃酮，特別是黃酮和二氫黃酮在離體條件下的確可以抑制關(guān)鍵性類固醇酶(如芳香酶、17β-羥基固醇脫氫酶)的活性。涉及從循環(huán)中的雄激素和雌激素硫酸鹽合成雌二醇[96]。

顯然，有必要評(píng)價(jià)植物雌激素在多種水平上的作用，離體的和在體的，也要對(duì)應(yīng)于不同的生理和病理狀況(如更年期、絕經(jīng)期和癌癥)，以便得出一個(gè)總體評(píng)述。

作為其他受體配基的植物非營(yíng)養(yǎng)成分：雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)植物非營(yíng)養(yǎng)成分作為植物雌激素已經(jīng)有很多年，但是，卻很少真正對(duì)黃酮，特別是異黃酮激活其他核受體(NRs)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，NRs是一種配基(體)活化型轉(zhuǎn)錄因子，具有很長(zhǎng)的進(jìn)化歷史，在蛋白水平上也具有相似的序列。但對(duì)有些NRs，其特異性內(nèi)源性配體(配基)尚屬未知。因此，這些受體被稱為孤兒受體(orphan receptors)。但是，其中的有些受體已經(jīng)得到識(shí)別，一旦配體(基)得到識(shí)別，就成為“被收養(yǎng)的”孤兒受體組。這組受體包括：脂調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖因子激活受體(the lipid-regulating peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、肝臟X 受體(the liver X receptor)、法呢醇X受體(the farnesoid X receptor)、孕甾烷核受體(the pregnane nuclear receptor, PXR)。氯貝特(fibrate)或噻唑烷二酮、氧固醇(oxysterols)、膽汁酸和賓主共棲生物(xenobiotics)可以激活睪丸激素受體(the orphan receptors)的NR1和NR3亞家族，并產(chǎn)生相似于PhC的一些作用，表明非營(yíng)養(yǎng)成分可以激活孤兒受體(NRs)[97]。

過氧化物酶體增殖因子激活受體和能量自平衡調(diào)節(jié)相似于核激素受體，也受PhC的調(diào)節(jié)，PPARs作為配體可以激活轉(zhuǎn)錄因子。PPARs(NR1C、α、γ和δ)對(duì)不同的組織起不同的作用，亦有研究表明，它在肝臟、肌肉、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其它組織中的脂代謝和能量的動(dòng)態(tài)平衡中起作用[98]。PPARs由飲食中的脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸(FAs)激活，從而控制代謝過程的各個(gè)方面。PPAR信號(hào)傳遞的調(diào)節(jié)因子控制著代謝開關(guān)，通過非細(xì)胞核受體和其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)節(jié)代謝途徑[99]。因此，過氧化酶體增殖因子激活因子受體γ共刺激因子1(the peroxisome proliferator activator receptor-γ coactivator 1，PGC-1)是糖尿病相關(guān)代謝表型主要的操縱者，對(duì)于減少肌肉和脂肪組織中核編碼的線粒體基因的表達(dá)有重要作用。最近的研究表明，肥胖和飲食因子，例如飽和脂肪酸，可以降低PGC-1、線粒體基因表達(dá)以及通過p38 MAPK-依賴性轉(zhuǎn)錄途徑起作用[100]。事實(shí)上，已經(jīng)有報(bào)道稱，PGC-1α和β對(duì)遺傳性肥胖(Lep(ob)/Lep(ob))和高脂飲食所誘導(dǎo)的肥胖起重要作用。

白藜蘆醇(resveratrol)，作為一種多酚類的植物抗毒素，已經(jīng)證明其具有選擇性激活PPARα和PPARγ轉(zhuǎn)錄活性的作用，而且，實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組相比高出15～30倍。這些激活作用在內(nèi)皮細(xì)胞中表現(xiàn)出很高的敏感性和劑量依賴性(10、50、100μmol/L)。據(jù)報(bào)道，在小鼠動(dòng)物模型中，用白藜蘆醇和PPARα拮抗劑處理，可以減少腦梗死。這種減少作用在PPARα基因敲除小鼠中用相同的處理就沒有觀察到，證明白藜蘆醇的保護(hù)作用可能涉及到PPARα[101]。白藜蘆醇作用于其他生物模型，如啤酒酵母、秀麗新小桿線蟲和黑腹果蠅則產(chǎn)生了可以延長(zhǎng)生命的分子變化，包括：增加了胰島素的敏感性、減少胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的水平、增加了AMP-活化蛋白激酶和PGC-1α的活性、以及增加線粒體的數(shù)目和生理活性打分[102]。這些作用至少部分地依賴于脫乙酰化酶(一種蛋白脫乙酰酶家族)的活性，并可以在高膽固醇飲食的情況下恢復(fù)到正常水平。

3.6.1 孕甾烷X受體(the pregnane X receptor)

核受體PXR(the nuclear receptor PXR)，即NR1I2，已經(jīng)報(bào)道可以由多種化合物和多種結(jié)構(gòu)的異型生物質(zhì)(xenobiotic)以及內(nèi)生化合物激活。PXR控制基因表達(dá)的途徑涉及代謝這些化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)[103-104]。特別是，PXR已經(jīng)證明可以直接調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P4503A基因，也就是相Ⅰ(phaseⅠ)藥劑代謝基因，其產(chǎn)物主要負(fù)責(zé)所有藥劑中50%的氧化代謝。和PXR作為異型生物質(zhì)的傳感器的功能一樣，到目前為止，所有的PXR配基都有其同源性拮抗劑。PXR介導(dǎo)貫葉金絲桃素(一種植物活性成分)對(duì)細(xì)胞色素P4503A的活性誘導(dǎo)作用，這一誘導(dǎo)作用和藥劑相互作用的臨床診斷有密切聯(lián)系。對(duì)于有些物質(zhì)，這些相互作用是有生命危險(xiǎn)的，甚至是致命的。已經(jīng)報(bào)道，異黃酮及其混合物可以誘導(dǎo)PXR的轉(zhuǎn)錄活性。也有報(bào)道說：黃酮、芒柄花黃素、三奈酚和芹菜素沒有表現(xiàn)出PXR配基的激活作用[105]。因此，目前PXR對(duì)于PhC在人類健康作用的信號(hào)傳遞仍然不十分清晰。

3.6.2 雌激素相關(guān)受體(the estrogen related receptors)

雖然雌激素相關(guān)受體(ERR)家族的3個(gè)成員：ERRα(如 NR3B1)、ERRβ(如 NR3B2)和 ERRγ(如 NR3B3)并不結(jié)合雌激素，但是，它們具有與ERs重要的同源序列，特別是在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)位點(diǎn)。ERRα幾乎發(fā)現(xiàn)于所有的成年組織，最初認(rèn)為它是一種脂肪酸氧化、線粒體生物合成和氧化磷酸化的控制因子[106]，但是研究表明，它可能對(duì)ERRα發(fā)揮ER傳遞信號(hào)調(diào)節(jié)因子的作用[107]。ERRβ是專門用于生殖的，發(fā)現(xiàn)它存在于胚外外胚層的細(xì)胞亞群中，主要是用來在胎盤發(fā)育早期制造平滑絨(毛)膜。在小鼠中，缺少ERRβ，滋養(yǎng)層干細(xì)胞發(fā)育受損，胎盤不能正常發(fā)育。ERRβ的合成是嚴(yán)格限制在產(chǎn)后的，在小鼠的肝臟、胃、骨骼肌、心臟和腎臟中只測(cè)定到很低的水平。人類ERRγ的轉(zhuǎn)錄在胎兒腦中水平很高，而在腎、肺和肝中則水平很低。在成年人的組織中，編碼ERRγ的基因廣泛表達(dá)，并可以在腦、肺、骨髓中測(cè)定到。盡管它們和ERs在LBD具有重要的同源性，但是，ERRs并不(或者非常弱)對(duì)E2做出應(yīng)答。而相反地，ERs是作為一種配體激活性受體，和ERRs發(fā)揮共刺激激活作用[108]。E2識(shí)別的關(guān)鍵氨基酸殘基在ER和ERR家族中具有很強(qiáng)的保守性，說明ER和ERR配體(配基)可能具有結(jié)構(gòu)相關(guān)性。計(jì)算機(jī)分析和哺乳動(dòng)物雙雜交實(shí)驗(yàn)表明，異黃酮(如5,7,45-三羥(基)異黃酮、大豆異黃酮和鷹嘴豆芽素A)以及單黃酮(one flavone) (如4,5,7-三羥基黃酮) 則很少和ERRγ配基(體)相關(guān)，但是它們可以作為ERRα和ERRβ活性的拮抗劑[109]。當(dāng)PhC作用于ERs引起ERα或ERβ激活時(shí)，植物雌激素對(duì)ERRα的作用可以很容易觀察到，因此，植物雌激素的作用的確可以通過在女人的乳腺及骨骼中，當(dāng)用抗雌激素試劑抑制ERs時(shí)，通過和ERRα相互配合發(fā)揮作用。

總之，飲食與健康的關(guān)系顯然是非常復(fù)雜的，食譜可能通過多條途徑起作用，單一化合物的功能鑒定也是非常難的，甚至實(shí)際上是不可能的。飲食和細(xì)胞信號(hào)傳遞之間的相互作用甚至更加復(fù)雜。但特別需要注意的是，在特殊食譜的消費(fèi)(一般是指水果和蔬菜)和病變性疾病之間的聯(lián)系幾乎是毫無爭(zhēng)議地歸因于它們是否可以為機(jī)體提供的高水平抗氧化性化合物。所以最重要的是必需真正懂得這些來自不同食譜的化合物的作用機(jī)制。通過食品，可以為人們提供一個(gè)非常廣泛，具有抗氧化特性的食譜，但需要認(rèn)識(shí)到：1)食品中的抗氧化成分會(huì)隨著消化、吸收和代謝而破壞和改變。2)這些化合物必需和很多其他化合物混合在一起起作用，這可能跟人們所預(yù)想的情況截然不同，而且它們起作用還需要細(xì)胞之間的相互作用，作用的水平也有多個(gè)層次，例如作用于酶，結(jié)合到質(zhì)膜或者細(xì)胞核膜的受體上，是否有選擇性的配體或配體類似物等。3)另一個(gè)值得注意的問題是，同一個(gè)化合物可能在不同的介質(zhì)中發(fā)揮的作用根本不同，相反，不同的化合物也可能起相似的作用。為了簡(jiǎn)化這些復(fù)雜的問題，科學(xué)家試圖建立一個(gè)方法，就是將單一的飲食成分提取分離出來。4)“組學(xué)水平”和高通量的方法顯然可以提供一個(gè)有力的工具，以便進(jìn)行系統(tǒng)研究，獲得人類復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)和基因組之間的復(fù)雜關(guān)系。

進(jìn)一步調(diào)查營(yíng)養(yǎng)分子和細(xì)胞信號(hào)通路之間的互作是如何改善人體健康的問題是十分必要的，但是，要想真正弄清楚其復(fù)雜的相互作用，又離不開對(duì)每一種成分的分離、純化及其和健康的關(guān)系研究。事實(shí)上，中國(guó)陰陽平衡的飲食理論，以及關(guān)于食品屬性的經(jīng)驗(yàn)積累，為人們提供了一種新的分析方法和哲學(xué)，應(yīng)用現(xiàn)代“組學(xué)”方法和中國(guó)的飲食以及中醫(yī)藥理論相結(jié)合，有可能在解決這些復(fù)雜問題中發(fā)揮巨大作用，迎來一個(gè)中國(guó)式食品科學(xué)-人本的食品科學(xué)時(shí)代。

3.7 植物非營(yíng)養(yǎng)成分的氧化還原應(yīng)激、防癌和抗癌機(jī)制

植物非營(yíng)養(yǎng)成分的抗氧化應(yīng)激，抗癌、防癌作用已經(jīng)有大量報(bào)道，但是直接的證據(jù)并沒有多少。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，科學(xué)家已經(jīng)不只停留在對(duì)其清除自由基或者簡(jiǎn)單的抗氧化體外測(cè)試的水平上，而是聚焦在深入研究其抗氧化和抗癌作用的信號(hào)傳遞和生理機(jī)制。Loo[110]對(duì)這些進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并總結(jié)了PhC的信號(hào)通路和生理作用機(jī)制，如圖12～14所示。

癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激是由于其產(chǎn)生過量的H2O2，從而過度激活絲裂原蛋白激酶信號(hào)途徑(MAPK)所造成的，其結(jié)果是激活氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子和應(yīng)答基因，從而刺激并增強(qiáng)了癌細(xì)胞的生存能力。酚類化合物可以清除H2O2或抑制蛋白磷酸化，從而抑制細(xì)胞周期的改變和癌細(xì)胞的增殖。

圖12 過氧化氫(H2O2)在癌細(xì)胞增殖中的作用，以及酚類植物非營(yíng)養(yǎng)成分的潛在影響Fig.12 Role of hydrogen peroxide (H2O2) in the proliferation of cancer cells and potential impact of phenolic phytochemicals

圖13 酚類植物非營(yíng)養(yǎng)成分和異硫氰酸酯如何在誘導(dǎo)形成難以容忍量的反應(yīng)性氧(ROS)時(shí)抑制癌細(xì)胞增殖的原理Fig.13 Inhibition mechanism of phenolic phytochemicals and isothiocyanates on the proliferation of cancer cells induced by intolerable amounts of reactive oxygen species (ROS)

圖14 癌癥發(fā)生作用是一個(gè)復(fù)雜的多步驟的過程Fig. 14 Complex multistep process of carcinogenesis

一個(gè)致癌物往往經(jīng)過代謝作用活化為激活的致癌物，可能進(jìn)一步產(chǎn)生最終的致癌物。而脫毒作用則可能發(fā)生在活化的致癌物或者致癌物的活化期間，從而導(dǎo)致致癌物的中和以及其后的消除。癌基因的激活和腫瘤抑制基因抑制作用的消除，導(dǎo)致腫瘤的形成和惡化。另一條誘導(dǎo)致癌作用的途徑包括MAPK信號(hào)途徑的激活以及核因子κB誘導(dǎo)激酶導(dǎo)致的κB激酶抑制因子的激活(IKK)。IKK磷酸化IκB導(dǎo)致NF-κB的釋放，激活相應(yīng)的靶基因。AP-1，是一種由c-fos和c-jun組成的異源二聚體，和NF-κB共享很多靶基因。它也可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)的表達(dá)，在癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用?；瘜W(xué)保護(hù)性成分可以干擾前面所說的途徑中的任何一步，導(dǎo)致癌癥發(fā)生的抑制作用[111]。

4 植物非營(yíng)養(yǎng)成分的相Ⅰ和相Ⅱ酶調(diào)節(jié)作用

Issaa等[111]應(yīng)邀發(fā)表了一篇關(guān)鍵性綜述，對(duì)植物非營(yíng)養(yǎng)成分的抗癌和抗炎癥作用進(jìn)行了分析和評(píng)述，特別對(duì)植物非營(yíng)養(yǎng)成分誘導(dǎo)相Ⅰ和相Ⅱ酶所產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了綜述。

賓主共棲生物的代謝(外源的化合物進(jìn)入機(jī)體)一般分為相Ⅰ和相Ⅱ代謝。該代謝主要發(fā)生在肝臟中。相Ⅰ代謝結(jié)果產(chǎn)生化合物的分解、改變現(xiàn)有的功能基團(tuán)，或者引入新的功能基團(tuán)等結(jié)構(gòu)上的修飾和改良。相Ⅰ代謝涉及到加工，例如：水解、氧化、還原和脫氨基作用。賓主共棲生物本質(zhì)上依賴于相I代謝，這些外來的化合物經(jīng)過相I代謝，其結(jié)果可能會(huì)促進(jìn)其生物活性，或者抑制其生物活性，或者代謝為另一種活性中間代謝物。相I代謝，主要是由一個(gè)細(xì)胞色素P450超家族(CYP450)的酶系來完成的。這些酶具有多種不同的豐度，底物特異性和誘導(dǎo)作用/抑制作用。相Ⅱ代謝則涉及糖的重新排布、硫酸化、乙?；图谆?。一系列的植物非營(yíng)養(yǎng)成分都顯示出誘導(dǎo)或者抑制相Ⅰ或相Ⅱ代謝酶的作用[112]?；瘜W(xué)致癌物可能通過激活相Ⅰ代謝，或通過相Ⅱ酶進(jìn)行脫毒。因此，通過植物非營(yíng)養(yǎng)成分調(diào)節(jié)相Ⅰ或相Ⅱ酶活性可能是其發(fā)揮保護(hù)作用或抗癌作用的一條重要途徑。例如，植物非營(yíng)養(yǎng)成分所誘導(dǎo)的抑制癌基因激活或脫毒作用。4,5,7-三羥黃烷酮和氯化黃連素，來自柚子汁的植物非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是已知的CYP3A4的抑制劑，在賓主共棲生物相Ⅰ酶所催化的代謝中占主導(dǎo)地位。辣椒素，是辣椒中所含的一種物質(zhì)；鞣花酸，則是櫻桃中所含的物質(zhì)，它們都在離體實(shí)驗(yàn)中顯示出對(duì)Cyp2A2、3A1、2B2和2C6的抑制作用[113]。人參皂甙也顯示出具有誘導(dǎo)CYP3A4和CYP2C9的功能。姜黃素，作為姜黃的一種主要成分，有機(jī)硫化合物作為大蒜的一種成分，以及異硫氰酸酯作為十字花科蔬菜的一種多酚類成分(例如洋菜、青芥等)都具有誘導(dǎo)相Ⅱ酶的活性[114-117]。很多中草藥也是作用于CYP450酶，這可能也是其臨床應(yīng)用的一個(gè)基礎(chǔ)。然而，這些化學(xué)成分之間的相互作用可能造成其有效作用的逐漸消弱。來自體內(nèi)外的研究證明，St John’s氏麥芽汁也具有誘導(dǎo)系列CYP450酶，包括：3A4、2B6和2E1的作用[118]。一般來講，很有可能我們的飲食都具有誘導(dǎo)或者抑制肝臟CYP450酶的作用。或者可以說，人們的飲食其實(shí)也正是健康的維護(hù)者、監(jiān)督者和教育者。也有研究表明，十字花科蔬菜吸收(卷心菜、花椰菜和菜花)對(duì)一些類型的癌癥，如肺、前列腺、結(jié)腸、甲狀腺、皮膚和膀胱癌有一定的抑制作用。甘藍(lán)的化學(xué)保護(hù)機(jī)制仍然在積極地調(diào)查之中，積累的證據(jù)表明，其生物學(xué)活性可能部分是由于產(chǎn)生相Ⅰ和相Ⅱ酶[119]。十字花科蔬菜含有硫代葡萄糖苷類次生代謝產(chǎn)物，也就是芥子油苷，沒有任何酶的調(diào)節(jié)活性，而甘藍(lán)，經(jīng)過咀嚼后可以釋放一種酶(黑芥子硫苷酸酶)就可以水解硫代葡萄糖苷，從而釋放出有活性的化合物，如：蘿卜硫素和苯異硫氰酸酯。這些化合物可以很強(qiáng)地誘導(dǎo)相Ⅰ和相Ⅱ酶。事實(shí)上，異硫氰酸酯可能是另外一類抗氧化的植物非營(yíng)養(yǎng)成份。它已經(jīng)引起了人們的關(guān)注，因?yàn)樗梢酝ㄟ^誘導(dǎo)相Ⅰ和相Ⅱ酶的脫毒作用，介導(dǎo)抗氧化活性。了解這些酶的誘導(dǎo)作用機(jī)制，關(guān)鍵是抗氧化應(yīng)答元件(the antioxidant response element，ARE)，也就是已知的親電性物質(zhì)反應(yīng)元件(electrophile response element，EpRE)。這是一段短的DNA序列，存在于一些基因的啟動(dòng)子中，包括相Ⅰ或相Ⅱ酶的基因。一些抗氧化和親電性激活作用于某些轉(zhuǎn)錄因子的抗氧化應(yīng)答元件，從而激活其下游區(qū)域的基因轉(zhuǎn)錄?；谶@些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，有人提出了一個(gè)酶的誘導(dǎo)假說[120-122]。按照這個(gè)假說，酶誘導(dǎo)劑(如異硫氰酸酯)可能首先激活一個(gè)蛋白信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大，包括p38、蛋白激酶C(PKC)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)、c-jun N-末端激酶(JNK)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)。信號(hào)傳遞蛋白接著就會(huì)從束縛蛋白-KEAP1，亦即Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keapl)釋放，被稱為紅細(xì)胞派生核因子2 P45-相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2 p45-related factors，Nrf2)(偶爾也可能是Nrf1)。這種釋放顯示出更有利于前面提到的激酶對(duì)Nrf2的磷酸化作用。另一個(gè)選擇是，異硫氰酸酯可以直接與KEAP1相互作用，干擾其與Nrf2的作用。其他植物非營(yíng)養(yǎng)成分，如姜黃素和咖啡酸苯乙酯(CAPE)已經(jīng)證明可以降低Nrf2-KEAP1復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致Nrf2釋放到細(xì)胞質(zhì)中。游離的Nrf2接著轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，結(jié)合到與已知的所謂小Maf(禽肌恥骨孔纖維肉瘤)蛋白的ARE上，從而導(dǎo)致該ARE下游基因的上調(diào)轉(zhuǎn)錄。含有該ARE序列的基因就包括：γ-谷胱甘肽合成酶、GSH轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)酮醇酶、單胺氧化酶, 醛酮還原酶和UDP-葡萄糖脫氫酶。異硫氰酸酯和其他植物非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)相II解毒酶的誘導(dǎo)作用，在為機(jī)體提供化學(xué)保護(hù)，避免癌癥方面發(fā)揮有益功能。但是值得注意的是，一些相Ⅰ酶也可以受到同一種植物非營(yíng)養(yǎng)成分的誘導(dǎo)，從而引起相Ⅱ酶的變化。相Ⅰ酶的這一誘導(dǎo)作用可能造成氧化應(yīng)激或一系列致癌物的代謝活化作用。事實(shí)上，已經(jīng)有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，重復(fù)劑量的異硫氰酸酯可以誘導(dǎo)CYP1A2、2B1和2B2[123]。相同的研究還證明，異硫氰酸酯可以顯著增強(qiáng)苯并(a)芘轉(zhuǎn)化為其致癌形式。另一方面，癌細(xì)胞系，包括：HepG2肝細(xì)胞瘤和HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，異硫氰酸酯可以誘導(dǎo)DNA損傷，使其細(xì)胞周期進(jìn)入休眠狀態(tài)和凋亡[124]。事實(shí)上，異硫氰酸酯對(duì)相I和相II兩者都有誘導(dǎo)作用，可見這兩種功能之間的卻可能具有相互作用。還不知道是否這種誘導(dǎo)作用具有細(xì)胞類型特異性或者具有時(shí)間和濃度上的依賴性。異硫氰酸酯抑制ROS的產(chǎn)生直接用于癌細(xì)胞的選擇性治療也已經(jīng)有過嘗試。但是更多的研究仍然需要剖析這些植物非營(yíng)養(yǎng)成分的整體治療效果。PhC對(duì)相Ⅰ和相Ⅱ酶的作用總結(jié)如圖15、16所示。

圖15 相Ⅰ和相Ⅱ酶的激活作用Fig.15 Activation of phase I and phase II enzymes

圖16 炎癥的信號(hào)途徑Fig.16 Signaling pathways of inflammation

酶誘導(dǎo)物(例如異硫氰酸酯)可以誘導(dǎo)DNA的氧化損傷作用和潛在的抑制或誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化作用。作為一種選擇，它們誘導(dǎo)蛋白質(zhì)活化激酶級(jí)聯(lián)信號(hào)放大作用，如PI3K、PKC、ERK和JNK。這些激酶將磷酸化Nrf2，促使其從扣留它的蛋白KEAP1解脫出來。另一種選擇是，酶誘導(dǎo)物可以直接和KEAP1相互作用，并干擾KEAP1-Nrf2復(fù)合物的形成。游離的Nrf2接著就可以轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，在那里和小MAF蛋白家族相互作用，結(jié)合到抗氧化應(yīng)答元件(ARE)上。已經(jīng)有報(bào)道證明，小MAF蛋白可能起轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用，而且它們與Nrf2相互作用，解除抑制，允許靶基因的轉(zhuǎn)錄[111]。

炎癥的細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑可以按機(jī)制分為花生四烯酸依賴途徑和非依賴途徑。15-羥化二十烷四烯酸(15-HETE) 和NSAID激活基因-1(NAG-1)的產(chǎn)物是一種抗炎癥的介導(dǎo)物。另一方面，5-HETE、12-HETE、前列腺E2 (PGE2)和氧化一氮(NO)是促所有炎癥的介導(dǎo)物。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(proliferators activated receptor-γ，PPARγ)和核因子κB(NK-κB)激活促炎癥基因的表達(dá)[111]。

5 植物非營(yíng)養(yǎng)成分、食品保健和中醫(yī)藥

5.1 Phc的治療作用越來越受人關(guān)注

圖17 在過敏和免疫性疾病方面公布的年度CAMFig.17 Yearly CAM publications related to allergy and immunology

Mainardi等[125]總結(jié)了植物非營(yíng)養(yǎng)成分和維生素的免疫調(diào)節(jié)作用提出：互補(bǔ)的或者備選藥物(complementary and alternative medicine，CAMs)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)有超過80%人群使用(圖17)，而且即使在美國(guó)，健康關(guān)懷系統(tǒng)中使用CAMs的人群也在迅速增加，至少超過70%，每年這方面花費(fèi)在340億美元。而且，由于過敏和免疫失調(diào)在很多地區(qū)的不斷增加，CAM顯示出巨大的應(yīng)用和發(fā)展空間。最近的研究揭示出：潛在的生物化學(xué)機(jī)制涉及多種維生素(A、D和E)的免疫調(diào)節(jié)作用和途徑。這些維生素作用于CD41細(xì)胞、TH1和TH2亞群的調(diào)節(jié)作用。其他研究還證明，草本中的化學(xué)成分，如白藜蘆醇、櫟精和木蘭醇可以作用于轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB、信號(hào)傳遞體以及轉(zhuǎn)錄激活因子/兩面神激酶(Janus kinase)途徑，其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)和變化。在臨床上，已經(jīng)有千百種疾病治療看好CAM的作用，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏性皮炎等。

圖18 CAM分類Fig.18 CAM classification

如圖18所示，在整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)中涉及的輔助醫(yī)療系統(tǒng)包括：針刺療法、印度草醫(yī)學(xué)、順勢(shì)療法、物理療法；操作療法：按摩療法、按摩；心理治療：生物反饋法、意念、想象指導(dǎo)、促進(jìn)放松、深呼吸、催眠、瑜伽、泰拳、氣功、靈氣、祈禱。這些治療在不同的國(guó)家和地區(qū)自然存在和發(fā)展，如草藥、大劑量的維生素、以各種飲食為基礎(chǔ)的治療、民間醫(yī)學(xué)、復(fù)合治療、草藥、能量治療等[125]。

由于果蔬和中草藥的確對(duì)遺傳過敏性疾病具有重要的治療和預(yù)防作用，而且對(duì)于藥物篩選也提供了重要的治療性藥物篩選資源庫(kù)，所以CAM得到了過敏臨床治療的高度重視。

圖19 草藥及其潛在的作用機(jī)制Fig.19 Potential action mechanisms of medicinal herbs

如圖19所示，NF-κB在促進(jìn)炎癥發(fā)生的級(jí)聯(lián)放大中起到了核心作用[125]。NF-κB系統(tǒng)的激活始于若干細(xì)胞受體，如TNF-α和TLR4。無活性的NF-κB與其抑制蛋白，IκB形成復(fù)合物，當(dāng)細(xì)胞膜受體被激活后，IκB就會(huì)被磷酸化和泛素化。其結(jié)果是釋放出NF-κB，使其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并結(jié)合到DNA上，從而促使促炎癥的蛋白轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，這些蛋白包括：TNF-α、IL-1、MMP-9、IL-8、單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)以及誘導(dǎo)NOS。JAK途徑起始于細(xì)胞因子與其受體的結(jié)合，特別是IFN-γ細(xì)胞因子。這些受體接下來就進(jìn)行二聚體化，開啟STAT家族成員的“開關(guān)”。該家族在人類中有7個(gè)成員。這些成員在被激活后，即刻轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)，包括：IFNs、IL-2、IL-4和IL-12。有趣的是，STAT途徑中的一個(gè)控制因子就是細(xì)胞因子信號(hào)家族(cytokine signaling family，SOCS)的一個(gè)抑制因子。而且，SOCS3酶的表達(dá)可以增加變應(yīng)原應(yīng)答，從而導(dǎo)致更多TH2的分化[126-128]。一個(gè)確定的生物化學(xué)途徑就是JAK/STAT途徑，它誘導(dǎo)GATA家族的轉(zhuǎn)錄。STAT6的活化導(dǎo)致GATA-3的表達(dá)，接下來它再轉(zhuǎn)化原態(tài)CD41T細(xì)胞轉(zhuǎn)型為TH2亞型。GATA-3途徑的這些激活作用已經(jīng)成功用于對(duì)SOCS的非依賴性途徑所產(chǎn)生的過敏紊亂和哮喘進(jìn)行干預(yù)[129-130]。一種抗哮喘的草藥，ASHMI；表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)則涉及到TRAD、TNF-α受體死亡結(jié)構(gòu)域、TRAF、TNF-α受體相關(guān)因子、RelA(禽網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖病病毒癌基因同源A)、STAT(signal transducers and activators of transcription protein)和NOS(nitric oxide synthase)。

5.2 已經(jīng)有越來越多的人從作物、果蔬和草藥中尋找Phc

黃芩屬植物，包含了大約350種植物，分布于歐洲、美國(guó)和東亞。其中有些種具有清熱、解毒作用，是傳統(tǒng)的中草藥(traditional Chinese medicine，TCM)。Shang等[131]綜述了黃芩的民族藥藥理學(xué)、生物活性和相關(guān)化合物的相互作用。已經(jīng)有295種化合物得到分離與純化，其中主要是黃酮類和二萜烯類。發(fā)現(xiàn)這些化合物的確具有很好的藥用開發(fā)前景，如抗腫瘤、抗血管發(fā)生、護(hù)肝作用、抗氧化作用、抗痙攣、抗菌和抗病毒作用等。最近，單體的化合物或者活性組分已經(jīng)得到藥物活性篩選，顯示出其極具藥用開發(fā)價(jià)值。

Gachet等[132]報(bào)道了紫薇科蘭花楹屬植物(Jacaranda)中12種生物活性成分，其中經(jīng)過植物非營(yíng)養(yǎng)成分調(diào)查的只有6種。苯醌類似乎是這一種屬的典型化合物。其中植物醒(JacaranoneI，1-羥基-4-氧代-2,5-環(huán)己二烯-1-醋酸甲酯)是最引人注目的，因?yàn)樗哂锌鼓[瘤潛力。其他成分如石竹酸(oleanolic acid)被證明對(duì)損傷具有愈合作用，同時(shí)還具有抗利什曼原蟲的活性。毛地黃黃酮(luteolin)也被證明通過誘導(dǎo)原鞭毛體和無鞭毛體凋亡樣死亡而發(fā)揮抗利什曼原蟲的作用。

Hushmendy等[133]分離并篩選了多種植物化學(xué)非營(yíng)養(yǎng)成分。研究表明，其中有很多對(duì)人類T細(xì)胞和小鼠B細(xì)胞具有顯著性抑制作用，他們推測(cè)這些植物非營(yíng)養(yǎng)成分可以用于輔助治療自身免疫性疾病和移植病人。過去很多人一直以為提高免疫的植物化學(xué)成分中可以促進(jìn)免疫的具有開發(fā)為佐劑的潛力，但是大量的研究發(fā)現(xiàn)恰恰是這些下調(diào)免疫的成分，同時(shí)具有抗腫瘤、減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)的活性。所以這些下調(diào)免疫制劑作用的本質(zhì)恰恰正是由于其降低了機(jī)體對(duì)感染的過頭的免疫敏感性。蘿卜硫素(sulforaphaneis)是椰菜和其他十字花科蔬菜的一種非營(yíng)養(yǎng)成分，它具有抗腫瘤活性主要是因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)相Ⅱ酶。莓類水果的提取物，如：純化的黃酮類化合物-櫟精(也稱為槲皮黃酮，quercetin)、茶葉中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)都是很好抗癌、防癌的免疫抑制劑。姜黃色素(curcumin)是一種公認(rèn)的健康保護(hù)型植物非營(yíng)養(yǎng)成分，具有顯著的抗炎癥和抗腫瘤活性，同時(shí)也被證明具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的活性。為了排除這種抗氧化作用可能是由于VC或者VE的抗氧化作用引起的，Hushmendy等[133]進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，證明這兩種抗氧化維生素起的作用似乎是相反的，證明主要是植物非營(yíng)養(yǎng)成分起抑制T細(xì)胞活化的作用。為了推測(cè)其作用機(jī)制，他們又研究了這些非營(yíng)養(yǎng)素是否通過IL-2發(fā)揮作用。結(jié)果證明，這些植物非營(yíng)養(yǎng)成分的確是，至少很可能正是通過降低IL-2的水平來抑制T-細(xì)胞分裂。除此以外，也有證據(jù)表明，這些細(xì)胞增殖的抑制作用可能還由于IL-2受體、γ-干擾素、NF-κB和NF-AT信號(hào)途徑的調(diào)控作用。

高粱屬是一種富含丹寧、石炭酸類、花青素、植物甾醇類和二十八烷醇等植物非營(yíng)養(yǎng)成分的糧食作物。高粱屬的種子中具有比其他禾本科植物或水果更高的PhC含量。食用這些食品可能和食用水果和蔬菜一樣為我們提供健康保護(hù)作用。調(diào)查表明，食用高粱屬作物的食品和其他禾本科作物相比的確可以大大降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能正是由于其含有較高的單寧類化合物，而這恰恰可以減少能量攝入，幫助避免過度肥胖。高粱屬作物糧食的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明可以減少其心臟病的發(fā)生率，由于心腦血管疾病已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的第一號(hào)殺手，所以有必要對(duì)高粱糧食在這方面的作用進(jìn)行調(diào)查。Awika等[134]專門發(fā)表綜述文章，對(duì)高粱屬作物中所含植物非營(yíng)養(yǎng)成分、有關(guān)的研究及其如何防御營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性疾病，包括癌癥、心腦血管疾病和肥胖病等進(jìn)行了綜述。

Meléndez-Martí nez等[135]針對(duì)植物非營(yíng)養(yǎng)成分進(jìn)行了天然變種的選育，主要是滿足消費(fèi)者對(duì)食品非營(yíng)養(yǎng)成分的需求，選育出有利健康的高類胡蘿卜素、生育酚和酚類含量的西紅柿，而且這些成分是在成熟發(fā)育中合成的。

Zhou等[136]研究了飲食中的黃酮類對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療作用。他們針對(duì)飲食中黃酮類化合物可以減少心腦血管疾病的作用機(jī)制，對(duì)蜜橘黃素(nobiletin，氨基二甲基聚硅氧烷)，飲食中的聚甲氧基縮醛黃酮(polymethoxy flavonoid)等植物非營(yíng)養(yǎng)成分，及其對(duì)脈管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖作用及其機(jī)制進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(signal-regulated kinases 1/2，ERK1/2)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38有絲分裂原蛋白激酶(M A P K)都被激活。證明血管緊張素-Ⅱ(angiotensin Ⅱ)-誘導(dǎo)VSMCs增殖可以被川陳皮素(nobiletin)抑制。而對(duì)ERK1/2和p38 MAPK則無作用。川陳皮素還可以顯著抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的JNK激活作用。吡唑蒽酮(SP600125)，一種JNK的抑制劑，可以降低血管緊張素Ⅱ所誘導(dǎo)的胸腺嘧啶的整合作用。蜜橘黃素也可以衰減血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動(dòng)員和細(xì)胞間Ca2+流入。這些結(jié)果表明，蜜橘黃素的確有阻止血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的VSMCs增殖作用，這部分歸因于VSMCs細(xì)胞Ca2+依賴性JNK的激活抑制作用。因此蜜橘黃素對(duì)JNK的抑制可能對(duì)心腦血管疾病發(fā)揮作用。

Ngueyema等[137]對(duì)廣泛分布在亞洲、非洲熱帶和亞熱帶的60多種葉下珠科(Bridelia)植物的非營(yíng)養(yǎng)成分、生物活性及其作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。因?yàn)檫@些植物中含有豐富的沒食子兒茶素-表沒食子兒茶素、櫟精、楊梅酮糖苷、異黃酮等，并證明這些成分可以用于抗炎癥。例如，巴豆油在耳浮腫小鼠中表現(xiàn)出非常強(qiáng)的典型的抗炎癥作用；在佐劑誘導(dǎo)的炎癥模型大鼠中，經(jīng)過口服可以表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎癥作用，并有劑量依賴性(10、20、40mg/kg 或 80mg/kg)。

蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)使人們獲得了一種可以系統(tǒng)性測(cè)定phC和受體之間；蛋白和蛋白之間，DNA和蛋白之間；酶與底物之間相互作用的有力武器。Kim等[138]建立了一種新型EGF受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor)作為蛋白質(zhì)芯片系統(tǒng)，對(duì)植物非營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了篩選和分析。蛋白激酶的微陣列技術(shù)首先應(yīng)用于酵母菌激酶活性研究[139]。緊接著，Shien等[140]用這一技術(shù)研究了EGFR激酶為靶點(diǎn)的抗癌藥物的篩選研究。證明EGFR激酶在PLC和PI3K途徑中具有重要作用。

Benherlal等[141]的離體實(shí)驗(yàn)表明：長(zhǎng)期處于氧應(yīng)激的下細(xì)胞和組織會(huì)受到反應(yīng)性氧的傷害，特別是可能會(huì)造成DNA的損傷，從而造成細(xì)胞的突變，甚至癌變。而幾種典型的植物非營(yíng)養(yǎng)成分，如：沒食子酸、兒茶素、芹菜素、4,5,7-三羥黃烷酮、柚皮苷；和植物提取物，如俄羅斯丘依斯克大果沙棘、海南蒲桃、石榴具有重要的保護(hù)DNA免受反應(yīng)性氧損傷的作用。

Fawole等[142]報(bào)道說，有7種南非藥用植物提取物，傳統(tǒng)上常常用來治療疼痛相關(guān)的疾病。研究表明，這些提取物的確具有抗炎癥和抗氧化活性。其主要成分有酚類、單寧酸、黃酮類和五倍子鞣質(zhì)等成分。

Yadav等[143]研究了一年生或多年生豆科植物-望江南(Cassia occidentalisL.)的藥用價(jià)值。發(fā)現(xiàn)它具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗糖尿病、抗炎癥、抗腫瘤、抗突變和保肝護(hù)肝作用。這些作用與其所含的化合物有關(guān)，這些化合物包括：蘆薈、大黃素、蒽醌、蒽酮、芹菜素、菜油甾醇、大黃酚、黃決明素、大黃酚、柯椏素、大黃酚、香葉木素等。

Yang等[144]研究了葡萄的抗氧化作用發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激主要來源于人類和疾病，特別是慢性疾病作斗爭(zhēng)所產(chǎn)生的失衡。除內(nèi)生的防御作用之外，來自水果和蔬菜飲食的酚類抗氧化化合物也在這個(gè)過程中發(fā)揮重要作用。先前，人們已經(jīng)對(duì)具有抗氧化作用的維生素給予了高度關(guān)注，如抗壞血酸、生育酚、β-胡蘿卜素等。但是，近年來植物非營(yíng)養(yǎng)成分，特別是酚類物質(zhì)的抗氧化作用已經(jīng)吸引了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。葡萄可以提供很多酚類抗氧化物質(zhì)，這些物質(zhì)具有潛在的健康保護(hù)作用。Yang等[144]的研究還表明，存在于葡萄中的植物非營(yíng)養(yǎng)成分具有重要的抗氧化和抗細(xì)胞增生作用，并證明其抗氧化作用和總酚類物質(zhì)的含量有關(guān)，不同的葡萄品種的植物非營(yíng)養(yǎng)成分不同，但是，其在體內(nèi)的代謝情況如何則很少，因此需要進(jìn)一步深入探討。

最近，Teel等[145]研究了植物非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)細(xì)胞色素P450-相關(guān)酶活性的作用，結(jié)果表明，植物非營(yíng)養(yǎng)成分：苯異硫氰酸苯甲酯、苯乙基異硫氰酸鹽、咖啡酸、綠原酸、地奧明、橙皮苷、阿魏酸、吲哚-3-甲醇和白藜蘆醇均可以抑制細(xì)胞色素P450的異構(gòu)體。雖然溴氰菊酯(alkoxyresorufins)并不是細(xì)胞色素P450的特異性異構(gòu)體的底物，但是，其異構(gòu)體與脫烷烴，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2B1、CYP2C6和CYP2C11密切相關(guān)，存在于未誘導(dǎo)的大鼠細(xì)胞微體中?？梢?，植物非營(yíng)養(yǎng)成分的各種代謝產(chǎn)物可能就是這些細(xì)胞色素連接酶的底物，因此通過激活或者脫毒來發(fā)揮作用。

Nabekuraa等[146]研究了迷迭香的非營(yíng)養(yǎng)成分抑制癌癥細(xì)胞及其對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P-蛋白的作用，指出餐飲中的植物非營(yíng)養(yǎng)成分抗氧化和化學(xué)保護(hù)作用可以作為人類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P-糖蛋白(MDR1，ABCB1)和多種藥物抗性蛋白1(MRP1，ABCC1)的底物抑制劑。Nabekuraa等[146]還調(diào)查了應(yīng)用P-糖蛋白在人癌癥細(xì)胞KB-C2和MRP1基因-轉(zhuǎn)染KB/MRP細(xì)胞中進(jìn)行過量表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)迷迭香植物的非營(yíng)養(yǎng)成分，如鼠尾草酸、鼠尾草粉、迷迭香酸和熊果酸都是P-糖蛋白的底物。迷迭香植物的非營(yíng)養(yǎng)成分，如鼠尾草酸、鼠尾草粉、迷迭香酸和熊果酸具有抑制P-糖蛋白的作用。這些化合物可能用于進(jìn)一步研究食品和藥物之間的相互作用，從而發(fā)揮增強(qiáng)或者延長(zhǎng)P-糖蛋白作為底物-藥物運(yùn)載體的作用。

Liu[147]研究了谷物的非養(yǎng)成分及其抗氧化作用，結(jié)果表明：完整的谷物顆粒中不僅含有水果和蔬菜中引人注目的非營(yíng)養(yǎng)成分，而且完整籽粒消費(fèi)可以減少很多慢性病，如心腦血管疾病、Ⅱ型糖尿病、某些癌癥和疾病的死亡率。研究還表明，完整谷粒中所含的植物非營(yíng)養(yǎng)成分高于以前的報(bào)道，主要是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這些成分往往在谷粒中以結(jié)合狀態(tài)存在，例如，在玉米中85%，水稻中76%，燕麥中75% 都是以結(jié)合狀態(tài)存在。而且，完整的谷粒中還含有獨(dú)特的植物非營(yíng)養(yǎng)成分，可以補(bǔ)充果蔬中這些成分的不足和缺陷。研究表明，這些非營(yíng)養(yǎng)成分往往存在于谷物的糠和胚中，在全麥面粉中，糠和胚的含量占總酚類的83%，占總黃酮類的79%，玉米黃質(zhì)的78%，葉黃素的51%，以及總β玉米黃質(zhì)的42%。所以人們應(yīng)該提倡完整的谷粒消費(fèi)，可以幫助減少慢性病的得病率。

Barros等[148]對(duì)楊梅、李子和玫瑰等水果消費(fèi)中營(yíng)養(yǎng)和植物非營(yíng)養(yǎng)成分與健康的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)，分析了這些水果所含有的功能性成分，如酚類、維生素(抗壞血酸和生育酚)和類胡蘿卜素。結(jié)果表明，所有樣品都具有抗氧化作用。這些水果中含有生物活性物質(zhì)和富營(yíng)養(yǎng)成分(高的糖類含量，低脂肪，高不飽和脂肪酸，ω-3和ω-6的前體)。

Yang等[149]研究了葡萄提取物和非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)Hepa1c1c7小鼠肝癌細(xì)胞相Ⅱ酶和醌還原酶(QR)的誘導(dǎo)作用。結(jié)果表明，Cabernet Franc紅葡萄酒顯示出最高的誘導(dǎo)QR活性和最小誘導(dǎo)劑量。槲皮素、5,7,45-三羥(基)異黃酮和白藜蘆醇表現(xiàn)出最強(qiáng)的QR誘導(dǎo)活性。葡萄提取物和部分植物非營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)Hepa1c1c7細(xì)胞的增殖抑制具有劑量依賴性。同時(shí)他們還對(duì)葡萄和一些植物非營(yíng)養(yǎng)成分抗癌癥發(fā)生作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

Mcginley等[150]研究了土豆中的功能性成分對(duì)1-甲基-1-亞硝基脲誘導(dǎo)的乳腺癌小鼠的作用，證明土豆不僅是重要的能源食品，而且也具有健康保護(hù)性化學(xué)成分。因此他們提出：為了使土豆能夠更好地發(fā)揮作用，需要鑒定其中的健康保護(hù)性功能性成分；減少采后加工過程中這些生物活性成分的丟失；盡量減少對(duì)健康不利的化合物，如脂肪和丙烯酰胺的生成。

6 結(jié) 語

綜上所述，對(duì)植物非營(yíng)養(yǎng)成分的研究結(jié)果證明：1)這些化學(xué)成分雖然不屬于真正意義上的營(yíng)養(yǎng)成分，但是可以調(diào)節(jié)機(jī)體的各種生理、病理和免疫信號(hào)傳遞過程。2)在機(jī)體的各種組織中，特別是肝臟和胃腸道中，都存在復(fù)雜的受體系統(tǒng)，包括質(zhì)膜受體和細(xì)胞核受體，Phc正是通過這些和這些受體相互作用發(fā)揮調(diào)節(jié)和信號(hào)傳導(dǎo)作用。3)植物非營(yíng)養(yǎng)成分的作用主要是消除細(xì)胞氧化應(yīng)激所帶來的損傷，同時(shí)也可以消除自發(fā)突變、清除細(xì)胞垃圾所產(chǎn)生的反應(yīng)性氧。4)大量研究證明，機(jī)體在發(fā)揮體內(nèi)外生命活動(dòng)，特別是免疫活動(dòng)的同時(shí)，往往會(huì)不可避免地造成免疫過頭現(xiàn)象，這可能也正是現(xiàn)代文明病的主要病因。所以幾乎所有Phc都表現(xiàn)出抑制炎癥，下調(diào)先天和獲得性免疫的功能。5)大多數(shù)癌癥都和過高的免疫狀態(tài)和細(xì)胞增殖有關(guān)，所以下調(diào)其中的任何一條信號(hào)途徑都有可能發(fā)揮防癌和抗癌作用。Phc不僅可以發(fā)揮保健和預(yù)防疾病的作用，同時(shí)也可以作為藥物，特別是抗癌藥物篩選庫(kù)。6)目前的研究結(jié)果證明，Phc主要通過：絲裂原-活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Toll樣受體(TLRs)、異常環(huán)氧酶-2(COX-2)、活化因子蛋白-1(AP-1)、核因子κB(NF-κB)、孕甾烷X受體(the pregnane X receptor，PXR)和雌激素相關(guān)受體(ERR)家族等相互作用，從而發(fā)揮信號(hào)傳遞功能。其中，尤其是NF-κB與AP-1直接和炎癥、免疫調(diào)節(jié)和癌癥密切相關(guān)。細(xì)胞信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大作用及不同信號(hào)途徑之間的交談和相互作用構(gòu)成了一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這些研究成果值得我們食品科學(xué)界的高度重視，因?yàn)楹芏嗖?，包括癌癥都是吃出來的，如何吃好，吃健康，吃出好心情是我們永恒的責(zé)任。

根據(jù)目前的研究成果，尚存在不少問題：1)這些研究大多數(shù)都是通過體外實(shí)驗(yàn)作出的，即使有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也是使用動(dòng)物模型。首先動(dòng)物模型一般都是一種病理模型，而食品是用來防病的，不是用來治病的，所以用致病動(dòng)物模型來研究食品的治療作用似乎不大符合食品科學(xué)研究的目標(biāo)。而且，動(dòng)物永遠(yuǎn)不能代替人類，人類飲食也不僅僅是為了長(zhǎng)肉，動(dòng)物不會(huì)代替人的感受，也不能體現(xiàn)心情。事實(shí)上，不同的食物結(jié)構(gòu)對(duì)不同的人會(huì)具有不同的作用和結(jié)果，所以 “人本的食品科學(xué)”才是我們食品科學(xué)的努力方向。2)食品是用來吃的，而不是注射或者通過打點(diǎn)滴來輸入，因此這些食物食入機(jī)體后要經(jīng)過了一個(gè)非常復(fù)雜的過程，包括人們對(duì)其色香味的體驗(yàn)，飽腹感的控制，消化和吸收，營(yíng)養(yǎng)控制和食欲控制等復(fù)雜的過程。除基本營(yíng)養(yǎng)：氨基酸、脂肪酸、葡萄糖、維生素、微量元素等可以直接被機(jī)體吸收(也需要各種蛋白和通道的輔助作用)，其他化合物，包括多糖、多肽、各種有機(jī)物，特別是Phc是如何發(fā)揮作用的則研究甚少，甚至至今幾乎沒有見到有關(guān)食品在胃腸道里是如好發(fā)揮作用的報(bào)道。作者認(rèn)為，這恰恰是食品科學(xué)家最最應(yīng)該研究的，因?yàn)槭称繁匦柰ㄟ^食入胃腸道，和胃腸道中復(fù)雜的微生物、環(huán)境和各種各樣的受體相互作用才能行使功能，包括營(yíng)養(yǎng)、生理調(diào)節(jié)、飽腹感控制、神經(jīng)控制、代謝控制和免疫調(diào)節(jié)等功能，這是包括最原始的動(dòng)物-腔腸動(dòng)物都必須面對(duì)的最重要的生命活動(dòng)。3)如此廣泛的受體系統(tǒng)，最終都是通過細(xì)胞信號(hào)傳遞和不同的基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)的。不同的信號(hào)途徑之間具有復(fù)雜的相互作用(亦即交談)，共同交織成一個(gè)定量調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，這還僅僅是建立在細(xì)胞層次上，細(xì)胞所形成的這些信號(hào)還可以互相通過受體系統(tǒng)傳遞信號(hào)，包括內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝控制系統(tǒng)，從而形成細(xì)胞之間復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)，這是在細(xì)胞之間相互作用層次上的網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)再交織在一起，形成內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)則進(jìn)一步和神經(jīng)系統(tǒng)一起形成機(jī)體的一個(gè)復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)。而這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)則是由食品基礎(chǔ)搭建起來的，最初和最終都必然受食品控制。只有不斷探索并弄清楚這些問題，才能夠真正實(shí)現(xiàn)健康和科學(xué)飲食。

雖然離這一目標(biāo)還很遠(yuǎn)，但是畢竟已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Phc對(duì)很多細(xì)胞受體和信號(hào)傳遞、機(jī)體代謝調(diào)控、生理調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)作用的分子過程，已經(jīng)邁出了關(guān)鍵的一步，這一步定將為食品科學(xué)的基礎(chǔ)理論研究開辟更為廣闊的領(lǐng)域和空間。為了大眾健康，讓我們共同努力攻克食品科學(xué)難題，擁抱“人本化的食品科學(xué)”的春天！

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Signaling Pathways of Dietary Phytochemicals for Health

PANG Guang-chang，CHEN Qing-sen，HU Zhi-he，XIE Jun-bo
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

R151.41

A

1002-6630(2010)19-0001-24

2010-08-03

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30871951)

龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，主要從事食品生物技術(shù)和免疫信號(hào)通路研究。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn