甾體-17-酮肟的Beckmann裂解反應(yīng)研究*

晏昶皓, 祝曙英, 林成剛, 杲 婷, 史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 江蘇 南京 210009)

在甾體激素研究中發(fā)現(xiàn)，分子結(jié)構(gòu)的改變可以大大增加療效，減少副作用，并能改變作用的專(zhuān)屬性[1]。對(duì)于甾體化合物的合成，改變和修飾A, D環(huán)上的官能團(tuán)非常重要，在D環(huán)導(dǎo)入氮原子[2～7]、去除18-甲基、改變18-甲基的立體構(gòu)型、改變C, D環(huán)稠合方式[8～10]等的研究帶來(lái)了許多重要結(jié)果。

18-甲基為惰性官能團(tuán),若能將其轉(zhuǎn)變成活性較高的官能團(tuán),對(duì)D環(huán)的修飾會(huì)變得更容易。Wang[11]利用Beckmann裂解反應(yīng)使得18-去甲甾體-17-酮類(lèi)化合物的合成變得非常方便和高產(chǎn)率。我們[12]曾在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2體系中研究了手性多環(huán)化合物的Beckmann裂解反應(yīng),得到環(huán)外雙鍵產(chǎn)物。本文在此基礎(chǔ)上，將底物擴(kuò)展為甾體-17-酮肟化合物(1a～1i)，通過(guò)Beckmann裂解反應(yīng)合成了環(huán)外雙鍵的17-腈基-13,17-5α-開(kāi)環(huán)雄(雌)甾-13(18)-烯衍生物(2a～2i, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, MS和元素分析表征。2是制備18-去甲基甾體的重要中間體。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Perkin Elmer-343型旋光儀(鈉光源，ν= 598 cm-1);Bruker MD 300, 400, 或500 MHz型核磁共振儀(CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Shimider 1DP440型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜);雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀(70 eV); Perkin Elmer-241 C型元素分析儀。

Scheme1

1, 17-腈基-13,17-5α-開(kāi)環(huán)雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2a)[12，14]和17-腈基-13,17-5β-開(kāi)環(huán)雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2b)[14]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 2的合成(以2c為例)

在反應(yīng)瓶中加入五氯化磷680 mg(4.9 mmol)和2,6-二甲基吡啶0.69 mL(10 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，N2保護(hù)，攪拌下于-10 ℃滴加1c1.0 g(3 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)10 min(TLC跟蹤)。加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，分液,水層用CH2Cl2(2×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(20 mL), 5%碳酸氫鈉溶液(20 mL)和水(20 mL)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥；減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得白色晶體2c。

用類(lèi)似方法合成白色晶體2b～2h和無(wú)色黏稠液體2i。

2 結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，九個(gè)含不同取代基的甾體酮肟(1)經(jīng)Beckmann裂解反應(yīng),順利地將18-甲基轉(zhuǎn)變?yōu)橄┗铣闪?，產(chǎn)率均在90%左右;產(chǎn)物中未發(fā)現(xiàn)內(nèi)酰胺。 這說(shuō)明A, B環(huán)上的基團(tuán)不同, 或構(gòu)型不同對(duì)Beckmann裂解反應(yīng)的影響不大。即在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2體系中的的Beckmann裂解反應(yīng)可以在甾體化合物中廣泛應(yīng)用。

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