馬 剛 綜述 林曉曦 審校

潰瘍性血管瘤的研究進展

馬 剛 綜述 林曉曦 審校

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒期最常見的腫瘤之一，潰瘍是其最常見的并發(fā)癥之一，會導致感染、出血、疼痛、瘢痕、功能障礙以及容貌毀損，嚴重影響患兒的身心健康。本文就潰瘍性血管瘤的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療方面的進展進行綜述。

嬰幼兒血管瘤 潰瘍 診斷 治療

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒期最常見的腫瘤之一，發(fā)病率高達10%[1]，出生后的快速增生和自發(fā)消退是其特征性的臨床表現(xiàn)。由于增生期血管瘤病灶的大小、部位、增生速度的多樣性，因而存在許多并發(fā)癥的風險，其中潰瘍是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率達5%~21%[2－3]。潰瘍會繼發(fā)感染、出血、疼痛、瘢痕、功能障礙以及容貌毀損，嚴重影響患兒的身心健康。國內(nèi)鮮有潰瘍性血管瘤（Ulcerated hemangioma）的文獻報道，本文就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療方面的研究進展進行綜述。

1 病因

血管瘤發(fā)生潰瘍的確切病因不明，浸漬和摩擦是可能的影響因素[2]。Pandey等[5]總結(jié)20年間潰瘍性血管瘤的病例，發(fā)現(xiàn)深在型血管瘤無一例發(fā)生潰瘍，而病灶淺表、面積較大（≥30 cm2）的節(jié)段性血管瘤潰瘍發(fā)生率顯著升高，潰瘍的面積與血管瘤的面積存在顯著相關(guān)性，并與這些部位受到摩擦損傷的機會更高有關(guān)。另外，位于黏膜和皮膚褶皺部位的血管瘤也易發(fā)生潰瘍，與這些部位長期處于濕潤環(huán)境的浸漬有關(guān)。在潰瘍性血管瘤和非潰瘍性血管瘤的比較研究中，發(fā)現(xiàn)增生期血管瘤、面積較大、位于頭頸部和尿布區(qū)域、淺表性、節(jié)段性等特征存在時，發(fā)生潰瘍的可能性較高[4]，也證實了浸漬和摩擦是可能的危險因素。

也有學者認為，血管瘤快速增生時，超出血液供應能力，形成局部缺血、缺氧，導致中心壞死而發(fā)生潰瘍[6]；亦或血管瘤的快速增生、膨脹，超過了表皮的彈性而發(fā)生皮膚潰瘍[7]；另外，血管瘤表皮角質(zhì)細胞凋亡增加，也可能在潰瘍發(fā)病機制中發(fā)揮作用[3]。醫(yī)源性因素也可導致血管瘤發(fā)生潰瘍，如局部藥物（激素、平陽霉素等）注射治療、激光治療、放射治療、冷凍治療、中藥腐蝕等。

2 臨床表現(xiàn)

潰瘍性血管瘤好發(fā)于黏膜部位（如口周、肛門和生殖器等）和易摩擦部位（如頸部、腋下、會陰等），常發(fā)生在 1歲以內(nèi)特別是3~6個月的快速增生期，潰瘍發(fā)生的平均年齡為4月齡[8－9]， 男/女比例為 1:（2.2~4.5），農(nóng)村/城市分布比例為2.43:1[5]。形態(tài)學分型中，彌漫性節(jié)段性血管瘤比局灶性或次節(jié)段性血管瘤更易發(fā)生潰瘍；臨床分型中，混合型（淺表合并深在型）血管瘤也更易發(fā)生潰瘍[8]。多中心研究顯示，血管瘤潰瘍中有25%發(fā)生于頸部、30%發(fā)生在下唇，50%發(fā)生在肛門生殖器。大多數(shù)病例表現(xiàn)為無創(chuàng)傷誘因下，血管瘤中央部位結(jié)痂或皮膚破潰，少數(shù)潰瘍病例以增生期血管瘤局部顏色灰白為先兆，常發(fā)生于2~3月齡的患兒，應引起臨床重視[10]。罕見有會陰、肛周和唇部潰瘍的發(fā)生先于血管瘤的出現(xiàn)[11－12]，可能與血管瘤先驅(qū)表現(xiàn)局部發(fā)白皮膚的血液灌注不足有關(guān)[13]。潰瘍創(chuàng)面常會導致患兒進食、排尿、排便、洗澡困難。潰瘍性血管瘤患兒可出現(xiàn)難以忍受的疼痛，持續(xù)疼痛可導致患兒煩躁、喂養(yǎng)困難、難以入睡、長時間哭鬧、易怒以及父母－兒童關(guān)系不和睦等。疼痛可先于潰瘍，可能是由血管瘤的局部缺血和壞死所導致。41%的血管瘤潰瘍病灶發(fā)生出血[9]，這是引起患兒家長焦慮的主要原因，通常出血量常為輕度或中度，據(jù)統(tǒng)計僅有約1%的患兒出血嚴重[8]。有16%的血管瘤潰瘍會繼發(fā)感染[5]，病原體包括1/3的需氧菌、1/3的厭氧菌和1/3的混合菌群，其中又以假單胞菌和G+菌最為常見。潰瘍可導致雙重感染，但蜂窩織炎、骨髓炎、敗血癥、死亡的發(fā)生很罕見。潰瘍的平均愈合時間約為（40.06±19.41）d，但如潰瘍面積超過10 cm2，則需要更長的愈合時間[9]。另有統(tǒng)計分析認為，血管瘤潰瘍的平均愈合時間為8周，但仍需前瞻性研究來確認[8]。

3 診斷及鑒別診斷

嬰幼兒血管瘤增生期時，病灶出現(xiàn)潰瘍，可以確診為潰瘍性血管瘤。3個月以內(nèi)的增生期血管瘤病灶表面發(fā)白，預示潰瘍的發(fā)生[10]。但潰瘍先于血管瘤病灶出現(xiàn)的病例，尤其發(fā)生在肛門生殖器和臀部的潰瘍，需與感染性潰瘍（如膿皰瘡、壞疽性膿皮病、先天性梅毒、病毒感染等）、營養(yǎng)不良性潰瘍、免疫性大皰病、朗格漢斯組織細胞增多癥等相鑒別，應密切隨訪，如后續(xù)有血管瘤的出現(xiàn)，即能確診[14]。若活檢組織學檢查證實G+，也可確診[15]。另外，該病還要與嬰幼兒纖維肉瘤相鑒別，該惡性腫瘤為先天性，呈進行性生長，質(zhì)地實，有光澤，向深部組織浸潤生長，常在早期出現(xiàn)表面潰瘍、出血、感染等，組織活檢為梭形細胞惡性腫瘤，G-，ETV6-NTRK3+[16]。

4 治療

盡管預防血管瘤潰瘍的策略仍未確立，避免局部的刺激或摩擦、高危部位潤膚劑的廣泛應用、阻止血管瘤增生的治療，可以幫助減少潰瘍的發(fā)生。目前，對于潰瘍性血管瘤的治療沒有金標準，一些特殊的干預缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，仍以對癥治療為主，目的是控制血管瘤的增生、促進潰瘍愈合以及緩解疼痛。

4.1 局部創(chuàng)面護理

這是潰瘍性血管瘤的首要治療措施，使用生理鹽水或Burrow溶液創(chuàng)面濕敷，減少滲出[17]。血管瘤潰瘍創(chuàng)面的纖維蛋白性或血性痂殼會阻止再上皮化，還會成為細菌性雙重感染的來源，建議使用雙氧水浸泡后去除痂殼。血管瘤病灶表面可以全面應用護膚脂保護表皮，常用的有氧化鋅糊劑、護臀膏、優(yōu)色林萬用修復軟膏等，這些糊劑可以用礦物油浸漬的毛巾或紗布去除。潰瘍創(chuàng)面應用閉合性不黏性敷料，發(fā)揮外源性病原體的屏障作用，能夠減少疼痛，防止創(chuàng)面干燥，但在會陰部位難以應用。常用于會陰部位的生物敷料包括多愛膚敷料、多愛膚超薄敷料、3M透明敷料、液適妥敷料、聚丙烯聚氨酶膠、Vigilon（水凝膠敷料）等[18]，可減少尿液和糞便對潰瘍的污染，但有時很難黏連。多愛膚超薄敷料是一個具有柔韌性的超薄水膠體敷料，尤其適應于會陰部位的病灶，能夠保持數(shù)天的黏附性[19]?？晌詹火し罅习ㄈ追丘ば苑罅虾团菽罅系?，可幫助吸收滲出，以及保護創(chuàng)面免受細小創(chuàng)傷。藻酸鹽敷料（Alginate dressings）偶爾用于滲出性潰瘍，當暴露于血液和創(chuàng)面滲出液時，會轉(zhuǎn)化為可溶性藻酸鹽凝膠，游離鈣離子釋放，提供凝血級聯(lián)反應必需元素，具有很好的止血效果[17]。位于會陰部位的潰瘍性血管瘤患兒，需穿戴超吸水性尿片，并頻繁更換尿片，盡可能地較少尿液和糞便對創(chuàng)面的污染。

4.2 促進創(chuàng)面愈合的治療

4.2.1 藥物

貝卡普勒明（Becaplermin，Regrane）凝膠含有0.01%血小板衍生生長因子BB（PDGF-BB），于1998年在美國上市，主要用于治療壓力性潰瘍和糖尿病患者下肢神經(jīng)性潰瘍[2]。PDGF能有力促進成纖維細胞和平滑肌細胞有絲分裂，也是炎性細胞的趨化因子，從而加速創(chuàng)面愈合。2002年Sugarman等[20]首次報道，將貝卡普勒明用于血管瘤難治性潰瘍的治療，能有效促進潰瘍的愈合。隨后的8例會陰部血管瘤潰瘍應用貝卡普勒明治療后，所有潰瘍均在3~20 d（平均10.25 d）內(nèi)愈合，提示貝卡普勒明能夠減少繼發(fā)的感染、疼痛、住院治療的風險，并降低常規(guī)血管瘤潰瘍長期系列治療的累加費用[21]。2008年，F(xiàn)DA提出“使用Regranex治療的患者較未使用該藥的患者癌癥的發(fā)生率高”，在后續(xù)的研究中又提出Regranex治療不增加癌癥的風險，但增加癌癥的致死率[22]。但是，2011年的一項大樣本配對隊列研究結(jié)果顯示，貝卡普勒明不會增加癌癥的發(fā)生率和死亡率[23]。鑒于以上考慮，許多兒童皮膚科醫(yī)生認為貝卡普勒明仍是難治性血管瘤潰瘍的最有效的治療方法之一[22]。然而，貝卡普勒明具有促進血管生成作用，可能會同時誘發(fā)血管瘤的快速增生。但是，各類報道中均顯示貝卡普勒明能誘導血管瘤潰瘍創(chuàng)面愈合，而不會導致血管瘤的增生，并且還意外發(fā)現(xiàn)在潰瘍周圍正常的血管瘤表面應用貝卡普勒明，能顯著促進血管瘤的消退[21]。貝卡普勒明對血管瘤的生長是促進還是抑制作用仍待進一步證明。使用方法為潰瘍創(chuàng)面涂一薄層凝膠，再覆以一層屏障糊劑或不黏敷料，每日1次。創(chuàng)面的纖維蛋白滲出形成的痂皮會影響療效，保持清潔的潰瘍創(chuàng)面基底是獲得最佳效果的關(guān)鍵[18]。

伊紅是一種三苯甲烷染料，已被用于治療尿布皮炎和作為局部抗生素應用。Lapidoth等[24]利用2%伊紅溶液治療18例血管瘤潰瘍，4周后有16例潰瘍愈合，并通過實驗證實伊紅能夠下調(diào)內(nèi)皮細胞Ang-2的mRNA表達，從而促進潰瘍愈合。伊紅在嬰幼兒中應用的安全性已得到長期肯定。伊紅除了具有抗血管生成作用外，還具有抗菌特性，與其他治療方法相比，價格更為低廉。但其臨床應用效果還需要大規(guī)模的臨床實驗來驗證。

4.2.2 激光治療

激光主要用于治療清潔、淺表的血管瘤潰瘍創(chuàng)面，其中以脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）最為常用，組織穿透深度達0.3～1.2 mm[2]。1991年，Thomas等[7]首次報道PDL能夠幫助緩解潰瘍性血管瘤的疼痛，促進潰瘍創(chuàng)面愈合，加速血管瘤的消退。但PDL在潰瘍性血管瘤中的應用一直存在爭議，其確切的作用機制不明。PDL主要用于局灶性血管瘤的潰瘍創(chuàng)面。Morelli等[25]使用PDL治療37例潰瘍性血管瘤，治療間隔2周，3次治療后潰瘍均愈合，68%的潰瘍在1次治療后2周內(nèi)愈合，疼痛也在治療后2～3 d內(nèi)減輕。另一項前瞻性研究中應用PDL治療78例潰瘍性血管瘤，治療間隔3～4周，91%的潰瘍僅需2次治療就能愈合形成表皮[26]。另有報道應用 PDL治療 16例血管瘤潰瘍，經(jīng) 1～3次治療后 15例（94%）潰瘍愈合。也有一些報道中并沒有這么高的有效率。一項回顧性研究中，22例潰瘍性血管瘤經(jīng) PDL治療后，僅有50%的有效率，甚至有1例出現(xiàn)潰瘍加重[17]。而且皮膚完整的血管瘤接受PDL治療后也存在發(fā)生潰瘍的風險，因此仍需要嚴格的隨機對照研究來進一步證實PDL在該疾病治療中的地位。還有學者建議，潰瘍性血管瘤經(jīng)過1周積極的保守治療無效后，可考慮選擇PDL治療，能夠促進潰瘍在1～4周內(nèi)愈合[27]。值得注意的是，PDL治療潰瘍時，創(chuàng)面基底的清潔至關(guān)重要，簡單地使用激光照射痂皮是無效的[18]。

其他治療血管性疾病的各類激光，也有用于潰瘍性血管瘤的治療，最早使用的氬激光因?qū)ζつw損傷較大，極易形成瘢痕和皮膚結(jié)構(gòu)改變，已不再用于血管瘤的治療。Nd:YAG激光的組織凝固深度達5～6 mm，可以治療深在的廣泛出血的血管瘤潰瘍，但也存在很高的瘢痕形成風險[19]。Jorge等[28]報道，IPL治療血管瘤潰瘍，能緩解疼痛，1～2個月內(nèi)促進潰瘍愈合。但該報道的結(jié)果需要大樣本研究加以證實。

4.3 抗感染治療

血管瘤潰瘍不應視為真正的感染，常經(jīng)驗性使用外用抗生素來預防局部潰瘍的繼發(fā)感染，臨床上常規(guī)應用甲硝唑凝膠作為有效的輔助治療，尤其應用于口周、頸部褶皺和肛周潰瘍。盡管在兒童中外用甲硝唑凝膠的安全性尚未明確，但可將口服甲硝唑治療厭氧菌感染和阿米巴的兒童劑量折算成外用最大劑量，應＜30 g/d[17]。明顯的細菌性感染并不常見，但如果出現(xiàn)大量的或帶惡臭的滲出、膿皰、紅斑以及周圍皮膚的硬化，需進行細菌培養(yǎng)，選擇合適的抗生素?？删植客庥每股剀浉?，包括甲硝唑和莫匹羅星（百多邦）乳膏?？诜股匾砸淮^孢菌素類或者阿莫西林/克拉維酸最為常用。如微生物對紅霉素敏感，可口服阿奇霉素，因其在組織中的藥物濃度是血清濃度的10～100倍，并能夠維持數(shù)天[17]。

4.4 疼痛的治療

潰瘍創(chuàng)面的局部缺血和組織壞死是引起疼痛的主要原因。治療時可局部外用利多卡因乳膏，使用時應密切監(jiān)測可能的毒副作用（如嗜睡或睡眠增加、易怒、肌肉抽搐、神經(jīng)性興奮或抑制、癲癇等），有心功能不全的患兒應慎用，每3小時的最大劑量不超過3 mg/Kg。在實際應用中，使用量要少于豌豆大小，1 d使用不超過4次。但若同時應用封閉敷料，應減少劑量。因局部利多卡因外用后止痛效果非常明顯，應特別告知家長避免過度使用。值得注意的是，外用混合局麻乳膏EMLA不能用于潰瘍性血管瘤，該藥推薦應用于完整皮膚，而且其中含有丙胺卡因，可導致嬰幼兒高鐵血紅蛋白血癥，并且在服用對乙酰氨基酚時會加劇該風險[17]。口服鎮(zhèn)痛藥物[18]包括口服撲熱息痛，如特別疼痛時可口服對乙酰氨基酚聯(lián)合可待因鎮(zhèn)痛?？纱蛲扑]劑量為0.5～1 mg/Kg，每天2～4次。如可待因無效，可短期應用嗎啡。這些口服阿片類藥物可在換藥時同步應用， 鎮(zhèn)痛效果更好。 多聚氨酯膜（Polyurethane Film）具有防水、透氣、創(chuàng)面機械保護的優(yōu)點，外用于血管瘤潰瘍創(chuàng)面，能迅速緩解疼痛，減少創(chuàng)面滲出、加速潰瘍在1～2個月內(nèi)愈合，并在后續(xù)的2～4個月內(nèi)加快血管瘤的消退，可能的機制是抑制增生期血管瘤的血流[29]。在各類藥物治療的同時，潰瘍位于肛周和泌尿生殖器周圍，尿液和糞便也會刺激創(chuàng)面產(chǎn)生疼痛，因此保持局部的清潔是減少疼痛的有效措施。

4.5 控制血管瘤生長的治療

4.5.1 激素治療

應用口服類固醇激素治療潰瘍性血管瘤存在爭議。反對者認為，類固醇激素可增加局部感染的發(fā)生機會，建議在潰瘍愈合后開始應用[5]；贊成者認為，類固醇激素能夠很好地控制潰瘍性血管瘤的增生，促進潰瘍愈合?？诜惞檀技に貢r應密切隨訪，隨時調(diào)整劑量，減少對下丘腦－垂體－腎上腺軸的抑制和生長停滯等并發(fā)癥的發(fā)生。不推薦局部激素注射治療潰瘍性血管瘤，該方法存在加重潰瘍的可能。

4.5.2 口服普萘洛爾

普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，在臨床上用于治療高血壓、肥厚性心肌病、心律失常等疾病已有數(shù)十年。2008年，Leaute-Labreze等[30]首次報道，將該藥物用于重癥血管瘤，獲得了良好的效果。其可能的作用機制是導致直接的血管收縮、通過Raf/MAPK途徑下調(diào)VEGF和bFGF來抑制血管生成以及誘導凋亡[31]。通過近3年來的臨床驗證，普萘洛爾在歐美等國家已經(jīng)逐漸成為嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物，尤其是對一些其他治療措施無效，對激素抵抗或是口服激素后出現(xiàn)嚴重不良反應的嚴重血管瘤患兒。另外，針對血管瘤累及氣道危及生命的患兒，普萘洛爾表現(xiàn)出了很好的治療效果和較少的不良反應[32]，但仍需要多中心的隨機雙盲對照實驗來證明普萘洛爾治療血管瘤的有效性和安全性。Michel等[33]認為，普萘洛爾能有效治療潰瘍性血管瘤，并在促進潰瘍愈合的同時，加速血管瘤病灶的消退。多中心研究顯示，普萘洛爾治療潰瘍性血管瘤，潰瘍的平均愈合時間為4.3周，疼痛完全控制的平均時間為14.5 d[34]。上述研究均為普萘洛爾聯(lián)合治療潰瘍性血管瘤。為此，Hermans等[35]進行了一項配對對照研究，旨在評價普萘洛爾單一療法治療潰瘍性血管瘤的療效。結(jié)果顯示，口服普萘洛爾組潰瘍平均愈合時間（8.7周）顯著短于對照組（22.4周），對照組中口服激素病例平均愈合時間為28.4周，對照組中支持治療（口服抗生素和創(chuàng)面敷料）病例平均愈合時間為20.4周。該研究還發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾早期應用（＜3.5個月）有縮短潰瘍愈合時間的趨勢，建議口服普萘洛爾作為潰瘍性血管瘤的首選治療方法。

4.5.3 化療藥物

IFN-α、長春新堿、平陽霉素等化療藥物可作為血管瘤的二、三線治療藥物，用于治療少數(shù)嚴重的危及生命的血管瘤，在潰瘍性血管瘤中的應用較少見。由于該類藥物存在不可逆的系統(tǒng)損傷風險，目前僅應用于嚴重的或危及生命的，并對激素或心得安無效，且有手術(shù)禁忌癥的血管瘤[36]。

4.5.4 手術(shù)治療

潰瘍性血管瘤伴疼痛、大出血以及瘢痕不可避免的情況下，應考慮早期手術(shù)切除。對于血管瘤潰瘍并發(fā)嚴重的大出血，迅速的手術(shù)切除能有效阻止臨床病情的惡化[37]。另外，對于面積較小的潰瘍性血管瘤，血管瘤成蒂狀，遮擋視力或影響呼吸功能等，局部或口服用藥無效時，也可考慮手術(shù)切除。

4.5.5 其他

1983年，Kim等[17]曾報道一組（230例）潰瘍性血管瘤患者，采用聚焦X線治療，劑量0.5～1.0 Gy，隨訪3～10年后，結(jié)果顯示皮膚萎縮、瘢痕、外觀不良是由血管瘤早期發(fā)生潰瘍導致，未出現(xiàn)局部放射反應以及皮膚軟組織改變。但放射治療的惡變風險，對胸腺、骨、乳房、性腺的影響，阻止了它的臨床應用。

4.6 隨訪和心理輔導

潰瘍的平均愈合時間為2～3個月，愈合后仍有可能復發(fā)，或在其他部位出現(xiàn)潰瘍。因此，在整個治療過程和治療后的血管瘤增生期，需要密切隨訪，既可監(jiān)測病情變化，又可以給家長提供社會心理輔導，加強治療的依從性，減輕家長的精神心理壓力。

總之，潰瘍是嬰幼兒血管瘤最常見的并發(fā)癥，相關(guān)醫(yī)學文獻報道較少。目前，該疾病的治療方法尚未達成共識，常需采取個性化的多手段聯(lián)合治療。

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Research Progress of Ulcerated Hemangioma in Infancy

MA Gang,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and

Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People′s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:Lin Xiaoxi(E-mai1:linxiaoxi@126.com).

【Summary】Infantile hemangioma (IH)is one of the most common vascular tumor in infants.Ulceration is one of the frequent complications of IH.Secondary sequelae such as infection,bleeding,pain,scar,dysfunction,and even disfigurement may occur followed with ulcerated hemangioma.Physical and psychological health of these patients will be affected.This study was aim to review the update of etiology,clinical manifestation,diagnosis,differentiation and treatment of ulcerated hemangioma.

Infantile hemangioma;Ulceration;Diagnosis;Treatment

R732.2

B

1673－0364（2011）06－0350－05

2011年8月6日；

2011年9月12日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2011.06.016

國家衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項（200802097）。

200011 上海市 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。