吉西他濱固定劑量率給藥聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期胰腺癌臨床觀察

李長生 張莞萍 薛永飛 任中海

目前手術(shù)是唯一可能治愈胰腺癌的治療手段，但是在診斷時已有80%的患者已無法進行手術(shù)根治性治療［1］。為此，全身化療就顯得十分必要。吉西他濱單藥化療仍是目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療［2］，但療效仍不理想。近年的多個臨床研究發(fā)現(xiàn)以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌具有較高的臨床緩解率，較長的無進展生存時間，而且對一般狀況較好的患者有明顯的生存優(yōu)勢［3］。為此，我們于2007年1月份至2010年6月份采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌26例患者，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2007年1月份至2010年6月份共入組26例，其中男19例，女7例。年齡40～71歲，中位62歲。所有病例均有病理學(xué)確診，其中彩超引導(dǎo)下細針穿刺活檢確診11例，剖腹術(shù)后病理確診11例，肝臟轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢2例，其他轉(zhuǎn)移病灶確診2例。所有患者Karnofsky評分≥60分，化療前均常規(guī)進行肝腎功、血常規(guī)、心電圖、腫瘤標(biāo)志(CA199、CA129、CA25、CEA 等)檢查，無化療禁忌證，既往未用過其他化療藥物。所有病例在化療前均已取得患者或家屬的同意，并簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2d1、8，以10 mg/m2·min的速度ivgtt，奧沙利鉑100 mg/m2d1 ivgtt，21 d一周期。同時給予常規(guī)止吐及對癥治療，并告知患者嚴格避免接觸冷的物體及進食冷食、冷飲等，以減輕奧沙利鉑的末梢神經(jīng)毒性。電話方式進行隨訪觀察。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 每2個周期后復(fù)查CT(包括腹部、盆腔、胸部)對腫瘤可測量及不可測量病灶進行評估，并在四周后復(fù)查進行療效確認，按照RECIST實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)［4］進行評價，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partia remission，PR)、無變化(no change，NC)和疾病進展(progressive disease，PD)，以CR+PR率合計為有效率(RR)，以PR+CR+SD率合計為疾病控制率(disease control rate DCR)。

1.3.2 生存期 按月記錄，以確診之日到患者死亡或末次隨訪時間為生存期限，隨訪截止時間2010年10月1日，隨訪率100%。疾病進展時間(TTP)為化療開始至疾病進展時間;中位生存期(median survival time，MST)為當(dāng)累積生存率為0.5時所對應(yīng)的生存時間。應(yīng)用壽命表法進行生存分析。

1.3.3 生活質(zhì)量 觀察化療前后KPS評分之變化，評分提高10即有意義，判定為生活質(zhì)量提高。

1.3.4 毒性反應(yīng) 按照美國NCI化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)［5］進行評估，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 26例患者均接受2個周期以上治療，共化療116個周期，最多8個周期，最少2個周期。均可評價療效，按照RECIST療效評定標(biāo)準(zhǔn)，其中CR 0例，占0%;PR 10例，占38.46%;SD 5例，占 19.23%;PD 11例，占42.3%;客觀有效率(PR+CR)為38.46%;臨床獲益率(PR+CR+SD)為57.69%。

2.2 生存分析-生存期 疾病進展時間(TTP)5.0個月;中位生存期(MST)8.9個月;1年生存率:38.46%。

2.3 生活質(zhì)量 KPS評分提高18例，占69.23%;無提高3例，占11.5%;下降5例，占19.23%。

2.4 毒副反應(yīng) 常見不良反應(yīng)有Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐15例，占(57.7%)，Ⅲ～Ⅳ度 3例，占(11.53%);Ⅰ～Ⅱ度中性粒細胞減少18例，占69.23%，Ⅲ～Ⅳ度5例，占19.23%;Ⅰ～Ⅱ度血小板減少15例，占57.7%，Ⅲ～Ⅳ度3例，占11.5%;Ⅰ～Ⅱ度末梢神經(jīng)炎7例，占26.92%，Ⅲ ～Ⅳ度2例，占7.7%;其他的腹瀉、貧血、脫發(fā)、發(fā)熱等均有發(fā)生，且多為1～2度，可耐受。全組無治療相關(guān)死亡病例。

3 討論

胰腺癌是一種起病隱匿、惡性程度高、預(yù)后差、生存期短的腫瘤。近年來其發(fā)病率也呈顯著上升趨勢。流行病學(xué)初步調(diào)查結(jié)果顯示，我國胰腺癌發(fā)病率近20年增加1～5倍［6］。就診時多數(shù)患者已是局部晚期或已有遠處轉(zhuǎn)移，而無法手術(shù)根治治療。這類患者不但生存期短，而且生活質(zhì)量嚴重下降，往往伴有重度疼痛、惡心、食欲下降等。為此，探索一種耐受性好、療效可靠的姑息性治療方案以減輕患者的痛苦、提高生活質(zhì)量、延長生存期就顯得十分必要。

1983年Andren-Sandber等發(fā)表的研究結(jié)果證實了氟尿嘧啶(5-FU，fluorourcil)化療較最佳支持治療可顯著延長患者的生存期，此后在新藥不斷問世進行的各項研究中，吉西他濱被證實療效較5-FU又有進一步的提高，從而取代了5-FU的主導(dǎo)地位［7］。因此吉西他濱單藥化療(1000 mg/m2，30 min輸注，d1、8、15，28 d一個周期)方案被NCCN專家組推薦為晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案(Ⅰ類)。但該方案的療效也并不理想，一年生存率不足20%，臨床有效率為 24%［8］。

吉西他濱是一種前體藥，必須磷酸化后才能發(fā)揮其抗腫瘤活性。臨床試驗顯示，吉西他濱固定劑量率給藥可將磷酸化吉西他濱的細胞內(nèi)濃度最大化［9］。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥，為細胞周期非特異性藥物，耳、腎毒及消化道反應(yīng)均較順鉑顯著減輕，其突出不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)毒性，在整個用藥期間一定要注意避免接觸冷的物體及進食冷食，以避免嚴重的末梢神經(jīng)毒性發(fā)生。

我們采用該方案治療26例晚期胰腺癌患者，同樣也取得了較好的療效。客觀有效率(PR+CR)為38.46%;臨床獲益率(PR+CR+SD)為57.69%。疾病進展時間(TTP)5.0個月;中位生存期(MST)8.9個月;1年生存率:38.46%。毒副反應(yīng)可耐受，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細胞下降和末梢神經(jīng)炎，而且多為Ⅰ～Ⅱ度，在可耐受或可控范圍內(nèi);其他的腹瀉、貧血、脫發(fā)、發(fā)熱等均有發(fā)生，也多為1～2度，可耐受。全組無治療相關(guān)死亡病例。

因此我們認為，該方案療效較好，患者依從性好，用藥方便，費用相對低廉等特點，值得臨床進一步研究。

［1］Li D，Xie K，wolff R，Abbruzzese JL.Pancreatic cancer.Lancet，2004;363:1049-057.

［2］Storniolo AM，Enas NH，Brown CA，et al.An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine:results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer，1999，85(6):1261-1268.

［3］朱利明.晚期胰腺癌一線聯(lián)合化療研究進展.腫瘤學(xué)雜志，2010，16(15):404-408.

［4］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.JNCI，2000，92:205-216.

［5］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:136-145.

［6］趙玉沛.中國胰腺癌治療20年的成績和需研究的問題.外科理論與實踐，2007，12:193.

［7］余一祎，劉天舒.晚期胰腺癌姑息性化療進展.中國癌癥雜志，2009，19(8):585-589.

［8］Burris HA 3rd，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

［9］Grunewald R，Abbruzzese JL，Tarassoff P，Plunkett W.Saturation of 2'-difluorodeoxycytidine 5'-triphosphate accumulation by mononuclear cells during a phase Ⅰ trial of gemcitabine.Cancer Chemother Pharmacol，1991，27:258-262.