劉 娟，董 麗，吉婉婉

（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

在未來幾年里，諸如耐信、施多寧、希羅達(dá)等暢銷藥物均面臨專利到期的問題，屆時(shí)各種仿制藥就會(huì)紛紛上市，最先上市的仿制藥能夠給制藥企業(yè)帶來較大的市場價(jià)值，而后期推出的仿制藥由于價(jià)格的下跌使市場價(jià)值大打折扣。因此，制藥企業(yè)應(yīng)盡早把握專利即將到期藥品的信息，并做好目標(biāo)藥品的開發(fā)工作，以利于在藥品專利到期后迅速推出自己的仿制產(chǎn)品。目前專利即將到期藥品雖然受到了業(yè)界的關(guān)注，但相關(guān)研究性文章很少，多是一些信息和報(bào)道。為此，筆者對此進(jìn)行了探討，以期為制藥企業(yè)關(guān)于專利即將到期藥品的開發(fā)提供參考。

1 對專利即將到期藥品的理解

利用“專利”“藥品”“到期”或“即將到期”等關(guān)鍵詞在百度、Google等搜索引擎以及中國健康網(wǎng)、醫(yī)藥化工網(wǎng)等信息網(wǎng)站中進(jìn)行搜索，就會(huì)獲得許多專利即將到期藥品的信息，包括藥品名稱、到期日期和專利持有公司等。例如，輝瑞公司的重磅藥品立普妥專利已于2011年6月到期。透過這些信息，不禁讓人產(chǎn)生以下疑問：專利即將到期是指該件專利即將在哪國市場上失去相應(yīng)獨(dú)占權(quán)，因?yàn)閷＠麢?quán)具有地域性特點(diǎn)，導(dǎo)致一件專利在各國出現(xiàn)不同的到期日期；所謂專利即將到期是指哪一件專利即將到期，因?yàn)閷＠暾埲送鶗?huì)就某種藥品申請幾件甚至是幾十件專利，包括化合物專利、化合物成鹽專利、組合物專利、原料藥或制劑制備方法專利以及用途專利等；專利即將到期藥品僅僅意味著關(guān)注近一兩年里喪失專利權(quán)的藥品嗎？筆者在檢索、整理專利即將到期藥品的工作過程中，參閱了相關(guān)文獻(xiàn)，形成了對上述問題的理解：由于美國是世界上第一專利大國和新藥開發(fā)大國，世界上每年開發(fā)的新分子實(shí)體無一不到美國申請專利[1]，因此認(rèn)為在沒有特別說明的情況下，專利即將到期是指在美國市場上失去相應(yīng)獨(dú)占權(quán)，這在利用相關(guān)數(shù)據(jù)庫（下文將具體說明）對專利即將到期藥品信息進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)得到了確認(rèn)，而對于國內(nèi)及其他市場上的專利藥品到期日期一般都會(huì)注明；專利即將到期主要是指藥品中活性成分的化合物專利即將到期，例如波力維專利到期日是以其活性成分氯吡格雷US4847265專利（氯吡格雷化合物及其鹽的專利）的到期日期來確定的，Bepreve專利到期日也是以其活性成分苯磺酸貝他斯汀US6780877專利（貝他斯汀苯磺酸鹽的專利，化合物的鹽也是一種化合物）的到期日期來確定的；專利即將到期藥品的到期時(shí)間長短決定了制藥企業(yè)對這些藥品的開發(fā)與市場推出計(jì)劃，故到底提前幾年關(guān)注須考慮藥品開發(fā)難度、制藥企業(yè)開發(fā)能力等多方面因素。

專利藥品尤其是暢銷藥品蘊(yùn)含著巨大的市場商機(jī)，這也是梯瓦、南星、西普拉等大型非專利藥公司樂此不疲地挑戰(zhàn)專利的根本原因。然而，對絕大多數(shù)缺乏自主創(chuàng)新能力的國內(nèi)制藥企業(yè)而言，目前尚不具備挑戰(zhàn)專利的實(shí)力，因此在關(guān)注并有效利用專利即將到期藥品信息的基礎(chǔ)上對相關(guān)藥品進(jìn)行開發(fā)，是其提升開發(fā)能力甚至是分享一定市場份額的重要途徑之一。

2 專利即將到期藥品的信息獲取

及時(shí)準(zhǔn)確地掌握專利即將到期的藥品信息，是開展相關(guān)開發(fā)工作的前提，應(yīng)選擇有效的途徑來獲取這些信息，前面提到的搜索引擎以及醫(yī)藥信息網(wǎng)站是有效途徑之一。但需要注意的是，有的信息缺乏準(zhǔn)確性，需要將藥品的活性成分、專利號或其他信息內(nèi)容帶入到權(quán)威的數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行驗(yàn)證。為方便快捷地獲得專利即將到期藥品的信息，可以利用一些收費(fèi)的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，例如dialog中的patent數(shù)據(jù)庫，只需在Pharma Patents中的drug name輸入藥品中活性成分的英文名稱，patent type選擇product即可獲得專利到期信息，當(dāng)然也可以從專利代理機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥信息服務(wù)機(jī)構(gòu)購買所需信息。筆者在此僅介紹如何利用免費(fèi)的權(quán)威數(shù)據(jù)庫資源檢索專利即將到期藥品的信息，具體步驟如下。

步驟一：如果沒有具體關(guān)注的藥品品種，只是想了解某年或某幾年專利到期藥品的信息時(shí)，可以利用 chemdatas中的橙皮書（Orange Book）數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）橙皮書（Orange Book）每周更新1次，比較專業(yè)、準(zhǔn)確，網(wǎng)址為http：// www.chemdatas.com/FDA/FDASearchC2.aspx，分別在專利到期日的起始時(shí)間和截至?xí)r間處輸入相應(yīng)時(shí)間后進(jìn)行檢索，所得信息量十分大，包括該時(shí)間段內(nèi)所有到期專利的藥品信息，至于到期專利具體是屬于活性成分的化合物專利還是化合物晶型專利或者是制備方法專利等，需要將其中的專利號（文中所提的專利號都是指專利公開號）帶入歐洲專利局的世界專利數(shù)據(jù)庫，在查閱權(quán)利要求書后作進(jìn)一步判斷。

步驟二：如果已有確定的目標(biāo)藥品，可以利用FDA橙皮書（Orange Book）數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址為http：//www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ob/default.cfm，點(diǎn)擊“Search by Active Ingredient”超鏈接，輸入藥品中活性成分的英文名稱，點(diǎn)擊搜索后得到申請?zhí)柕男畔ⅲ蜷_“申請?zhí)枴背溄?，再點(diǎn)擊“View”超鏈接即可得到專利號及專利到期日的信息。其中有的專利號后面加“＊PDE”，表示在兒童身上測試的藥品獲得另外6個(gè)月的市場保護(hù)期。另外，也可以運(yùn)用上述chemdatas中的橙皮書（Orange Book）數(shù)據(jù)庫，在活性成分框中輸入藥品中活性成分的英文名稱，點(diǎn)擊搜索后同樣得到申請?zhí)柕男畔?，再打開“申請?zhí)枴背溄颖憧傻玫綄＠柤皩＠狡谌盏男畔?。后一?shù)據(jù)庫登入速度較快，使用時(shí)相對方便一些。

步驟三：通過步驟二獲得的藥品專利號往往不止一個(gè)，因?yàn)樗幤坊A(chǔ)專利（主要是指化合物專利）通常比其他從屬專利先失去專利保護(hù)，故可先考慮最早將到期的專利，將其專利號帶入到歐洲專利局的世界專利數(shù)據(jù)庫，根據(jù)權(quán)利要求書的內(nèi)容判定其是否為基礎(chǔ)專利，如果不是基礎(chǔ)專利，再考慮其他即將到期的專利，基礎(chǔ)專利確定后便得到通常意義上的藥品專利到期日期，即基礎(chǔ)專利的到期日期。以上得到的是藥品專利在美國的專利到期信息。如果要考慮其在中國的專利情況時(shí)，可打開對應(yīng)專利中的同族專利鏈接，查找以“CN”開頭的專利號，找到后打開鏈接即可得到具體的專利情況；也可以將所獲得的專利號帶入中國國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行查詢。對于專利到期日的計(jì)算，申請日在1993年以前的產(chǎn)品專利需從我國國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品行政保護(hù)數(shù)據(jù)庫中查詢，制備方法、用途等其他發(fā)明專利以及申請日在1993年以后的產(chǎn)品專利直接用申請日期加20年，基礎(chǔ)專利主要為化合物專利，故一般以1993年為分界線來確定到期日期。

步驟四：在獲得基礎(chǔ)專利的到期信息后，如需進(jìn)一步了解圍繞該藥品的所有專利情況，可先確定國際專利分類號，然后再利用相關(guān)國家的專利數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。比如要了解某一藥品在我國的所有專利情況，首先進(jìn)入中國國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫，點(diǎn)擊“IPC分類檢索”，按照左邊的超鏈接提示確定分類號，或直接在分類號或主分類框中輸入準(zhǔn)確的國際專利分類號，點(diǎn)擊搜索得到相關(guān)專利信息，最后根據(jù)專利發(fā)明名稱及專利說明書從中篩選出目標(biāo)藥品的專利信息。另外，要了解某一藥品在美國的專利情況，可以直接通過步驟二獲得簡單的藥品專利信息，詳細(xì)信息進(jìn)入美國專利商標(biāo)局或歐洲專利局查詢。

3 專利即將到期藥品的開發(fā)對策

3.1 明確目標(biāo)市場及目標(biāo)藥品

一方面，制藥企業(yè)可以先根據(jù)自身發(fā)展戰(zhàn)略確定目標(biāo)市場，然后通過自行檢索或購買等途徑獲取目標(biāo)市場上的專利即將到期藥品信息，通過企業(yè)內(nèi)部討論、專家咨詢、市場調(diào)研等多種方式對專利即將到期藥品進(jìn)行反復(fù)篩選，進(jìn)而確定待開發(fā)的目標(biāo)藥品；另一方面，制藥企業(yè)也可以先根據(jù)本企業(yè)所關(guān)注的藥品細(xì)分領(lǐng)域來確定目標(biāo)藥品，再結(jié)合該藥品的市場分布情況及企業(yè)自身狀況確定目標(biāo)市場。

3.2 全面檢索、分析目標(biāo)藥品在目標(biāo)市場上的專利情況

在沒有特別說明的情況下，藥品專利即將到期僅僅是指其中的基礎(chǔ)專利失去了專利保護(hù)，而圍繞該基礎(chǔ)專利形成的一系列從屬專利仍然會(huì)在一定程度上限制非專利權(quán)人。因此，制藥企業(yè)需要獲取目標(biāo)藥品在目標(biāo)市場上的所有專利保護(hù)信息，并在仔細(xì)分析專利文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，采用避開工藝、改變晶型、形成新組合物等方式繞開從屬專利的限制，盡可能避免產(chǎn)品上市后的專利糾紛。對于創(chuàng)新能力較強(qiáng)的制藥企業(yè)，可對基礎(chǔ)專利展開深入的研究，進(jìn)而對其加以改進(jìn)并形成新的質(zhì)量層次較高的專利，如蘭索拉唑就是在奧美拉唑的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)而得。

3.3 根據(jù)藥品專利到期日期確定目標(biāo)藥品的開發(fā)計(jì)劃

對他人獲得中國專利的藥品，可以在該藥品專利期滿前2年內(nèi)提出注冊申請，因此以國內(nèi)市場為目標(biāo)市場的制藥企業(yè)應(yīng)提前做好專利即將到期藥品的開發(fā)工作，一旦到了規(guī)定的注冊時(shí)間就立即提出注冊申請，盡量使自已的仿制產(chǎn)品能夠分享專利藥過期市場份額。對于以其他市場為目標(biāo)市場的制藥企業(yè)，應(yīng)先了解目標(biāo)國家的注冊規(guī)定，再著手準(zhǔn)備目標(biāo)藥品的開發(fā)工作。至于制藥企業(yè)到底應(yīng)提前幾年關(guān)注并開發(fā)專利即將到期藥品，這依賴于目標(biāo)藥品的開發(fā)難度、企業(yè)繞開從屬專利限制所要進(jìn)行的試驗(yàn)探索以及企業(yè)本身的開發(fā)能力等。為保證目標(biāo)藥品的開發(fā)工作順利進(jìn)行，制藥企業(yè)應(yīng)提前擬訂開發(fā)計(jì)劃，一方面要完成規(guī)定時(shí)間內(nèi)的注冊申請，另一方面要留有足夠的時(shí)間去優(yōu)化工藝，應(yīng)對意外情況。

3.4 跟蹤相關(guān)信息，適時(shí)對目標(biāo)藥品的開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整

專利即將到期藥品的信息并不是一成不變的。例如專利即將到期日期會(huì)因?qū)＠偎?、專利保護(hù)期延長制度、專利費(fèi)用未繳納等原因而發(fā)生變化，這就意味著制藥企應(yīng)該對所獲取的信息進(jìn)行跟蹤，而目標(biāo)藥品開發(fā)計(jì)劃的制訂很大程度上依賴于先獲取的信息，必要時(shí)還需對此進(jìn)行調(diào)整。

3.5 提高企業(yè)自身的仿制能力，特別是首仿能力

所謂首仿，簡單地說，就是某制藥企業(yè)的仿制藥先通過了某一國的藥品注冊申請。目前不管是在國際還是在國內(nèi)，首仿能力已經(jīng)成為仿制藥企業(yè)一種重要的競爭優(yōu)勢。對于首仿能力較強(qiáng)的制藥企業(yè)，往往會(huì)從成功推出的首仿藥中獲益，首仿藥會(huì)以低于專利藥的價(jià)格不斷擴(kuò)大市場份額，同時(shí)又會(huì)在競爭尚未形成的仿制藥市場上獲得價(jià)格優(yōu)勢。而在美國市場上，通過專利挑戰(zhàn)途徑的首仿藥還可以獲得180 d的市場獨(dú)占權(quán)，這其中的市場價(jià)值不言而喻。首仿能力通常是制藥企業(yè)技術(shù)綜合能力的體現(xiàn)，現(xiàn)國內(nèi)首仿能力較強(qiáng)的制藥企業(yè)有浙江海正藥業(yè)、華海藥業(yè)、江蘇先聲藥業(yè)等，但與印度、歐美等國的仿制藥企業(yè)相比，我國制藥企業(yè)的仿制能力還不強(qiáng)。例如美國市場上180 d的市場獨(dú)占權(quán)基本上都與我國的制藥企業(yè)擦肩而過。因此，習(xí)慣于仿制的國內(nèi)制藥企業(yè)有必要提升自身的仿制能力，爭取在國際仿制藥市場上扮演重要角色。

3.6 提起無效宣告請求，掃除藥品從屬專利的權(quán)利限制障礙

藥品專利即將到期主要是指其中的基礎(chǔ)專利將失去保護(hù)，但這并不意味著制藥企業(yè)能夠?qū)⒃撍幤份p而易舉地仿制出來，有些藥品從屬專利的保護(hù)范圍也是很難繞過的。這時(shí)制藥企業(yè)可以對專利文獻(xiàn)進(jìn)行全面分析研究，查找專利漏洞，探討授權(quán)專利被宣告為無效的可能性，進(jìn)而作出是否提起無效宣告請求的決定。實(shí)際上，提起無效宣告請求在國內(nèi)并不陌生，比如國內(nèi)制藥企業(yè)曾對羅格列酮的組合物專利提起無效宣告請求，在該件專利被宣告為無效后，除馬來酸外，其他酸鹽形式的羅格列酮便可以得到開發(fā)。

4 結(jié)語

對于創(chuàng)新能力還不強(qiáng)的國內(nèi)制藥企業(yè)，跟蹤開發(fā)專利即將到期的藥品不失為一種明智之舉。因此，國內(nèi)制藥企業(yè)要善于把握專利即將到期藥品的信息，并在藥品的開發(fā)過程中做到有的放矢。

[1]胡 奕，蘭小筠.專利到期藥品（美國1998－2012年）分析研究[J].中國藥學(xué)雜志，2005，40（5）：393.