李強(qiáng)

（山東省東營市藥品檢驗所，山東 東營 257091）

環(huán)糊精（cyclodextrin）是環(huán)糊精糖苷轉(zhuǎn)移酶與淀粉作用生成的含有6～12個葡萄糖分子的環(huán)狀多糖化合物[1]，是良好的天然合成包合材料。已知環(huán)糊精有很多同系物，常見的是α－環(huán)糊精、β－環(huán)糊精和γ－環(huán)糊精3種。其中β－環(huán)糊精在胃中不易分解，在腸道中受消化酶及腸道微生物的作用開環(huán)形成低聚糖后，作為一種碳水化合物參與機(jī)體代謝，因此無蓄積作用，是一種理想載體。β－環(huán)糊精及其部分甲基化衍生物的急性和慢性毒性實驗、致畸、致癌、致突變實驗等均證明其安全無毒[2－3]。近年來β－環(huán)糊精包合技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域備受關(guān)注。

1 β－環(huán)糊精包合物的制備方法

1.1 飽和水溶液法

將β－環(huán)糊精制成飽和水溶液，加入藥物（對于在水中不溶的藥物，可加入適當(dāng)溶劑助溶），攪拌混合30 min以上，使藥物被包合，加入有機(jī)溶劑使析出沉淀，過濾，根據(jù)藥物的性質(zhì)用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈臁⒏稍?，即得穩(wěn)定的包合物。此法亦稱為重結(jié)晶法或共沉淀法，是目前研究中采用最多的方法，也是較適合大生產(chǎn)的方法。李可強(qiáng)等[4]以飽和水溶液法，通過正交試驗，以油利用率和成品率為指標(biāo)，優(yōu)選了β－環(huán)糊精包合止咳顆粒中揮發(fā)油的最佳工藝，揮發(fā)油：β－環(huán)糊精為1∶6，包合溫度為35℃，包合時間為30min。李豐文等[5]也采用正交試驗法，對急咳停顆粒中揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物的制備進(jìn)行研究，考察揮發(fā)油利用率、包合物得率2個指標(biāo)，采用差示掃描量熱法（DSC）驗證包合物，優(yōu)選出最佳工藝，揮發(fā)油：β－環(huán)糊精為1∶10，β－環(huán)糊精：水為1∶12，包合溫度為40℃，包合時間3h。

1.2 超聲法

將藥物加入β－環(huán)糊精飽和水溶液中，用超聲波破碎儀或超聲波清洗機(jī)，選擇合適的超聲強(qiáng)度和時間，析出的沉淀過濾，根據(jù)客分子藥物的性質(zhì)用適當(dāng)?shù)娜軇┫磧?、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。許梅[6]用正交試驗法探討了超聲法制備β－環(huán)糊精包合香附揮發(fā)油的最佳工藝，油：β－環(huán)糊精為1∶6，包合溫度30℃，包合時間為20min。此法操作方便，包合率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 研磨法

將β－環(huán)糊精與定量的固體藥物混合，在球磨機(jī)或研缽中研磨一定時間，即得成品。此方法多用手工操作，適合少量制備，不適于大生產(chǎn)。郭濤等[7]研究了蟾酥β－環(huán)糊精包合物的制備工藝，球磨法優(yōu)于其他幾種制備方法，其蟾毒配基類化合物的包合率達(dá)85.42％。

1.4 膠體磨法

在工業(yè)生產(chǎn)中，膠體磨法可以代替研磨法，且更加快速、簡便，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。李希等[8]比較了膠體磨法、攪拌法、超聲法包合羌活揮發(fā)油，結(jié)果膠體磨法包合效率最高，且具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

1.5 冷凍干燥法和噴霧干燥法

藥物制成包合物后易溶于水，且在干燥過程中易分解、變色則適用冷凍干燥法，而后者適用于難溶性和疏水性藥物。

2 β－環(huán)糊精包合物在中藥制劑學(xué)中的應(yīng)用

2.1 緩釋和靶向制劑載體

β－環(huán)糊精與藥物結(jié)合形成包合物，可起到貯存藥物的作用，控制藥物釋放，利用包合物的特殊理化性質(zhì)還可以達(dá)到藥物在靶向部位釋放的目的[9]。趙榆林等[10]采用飽和溶液法制備包合物，采用分光光度法考察鹽酸小檗堿包合物的體外溶出度和緩釋作用，結(jié)果其溶出速率明顯減緩，具有一定的緩釋作用，同時具更高的生物利用度。

2.2 提高生物利用度

環(huán)糊精具有疏水的內(nèi)腔和親水的表面，低溶解度的藥物在包合物中，失去了原有的結(jié)晶性而以分子狀態(tài)存在，提高了藥物溶解度和生物利用度。張海燕等[11]對燈盞花素的β－環(huán)糊精包合物進(jìn)行藥代動力學(xué)研究時發(fā)現(xiàn)，包合物溶解度比燈盞花素提高了148倍，包合物在整個腸段的吸收率隨溶解度增加而提高，主要吸收峰達(dá)峰時間提前，最高血藥濃度大大提高，生物利用度顯著增加。高永榮等[12]用含0.2％十二烷基硫酸鈉的人工胃液作溶出介質(zhì)，測定β－環(huán)糊精包合蛇床子素的體外溶出度，表明包合物溶出明顯快于原藥，包合物90min累積溶出量為（92.53±0.14）％（n=3），蛇床子素為（35.01±0.09）％（n=3），包合物溶出量約原藥的3倍。高永榮等[13]又進(jìn)行了兔體內(nèi)生物利用度測定，兔體內(nèi)蛇床子素組藥物達(dá)峰時間（Tmax）為（4.0±0.5）h，峰濃度（Cmax）為（4.8±0.5）mg/L，0～24h藥時曲線下面積（AUC0－24）為（48.7±11.7）mg·h/L；包合物組 Tmax為（1.50±0.25）h，Cmax=（8.6±1.1）mg/L，AUC0－24=（76.9±15.7）mg·h/L，經(jīng)配對 t檢驗，Tmax、Cmax、AUC0－24差異均有顯著性（P＜0.05），以蛇床子素的 AUC0－24為參照，包合物的生物利用度為（158.9±12.3）％。張典瑞等[14]將腸康顆粒揮發(fā)油制成β－環(huán)糊精包合物，并對其進(jìn)行了分析驗證，發(fā)現(xiàn)β－環(huán)糊精包合技術(shù)可以提高生物利用度。包合物還可制成注射劑，進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效，減少給藥劑量。

2.3 增加藥物穩(wěn)定性

易受光、熱、空氣等環(huán)境因素影響的藥物，經(jīng)β－環(huán)糊精包合后，藥物分子處于β－環(huán)糊精的桶狀內(nèi)腔中，與外界接觸減少，穩(wěn)定性增加，療效得到保證。張衛(wèi)東等[15]經(jīng)試驗證明，揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物的抗光解性、熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定性明顯提高，揮發(fā)性降低。宋洪濤等[16]報道，大蒜油的2－羥丙基－β－環(huán)糊精（HP－β－CD）包合物穩(wěn)定性顯著提高，但其水溶液大蒜素含量在30，45min時分別降低約18％，22％，仍無法滿足注射劑的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮制成粉針劑且避光冷藏。單靜穎[17]研究了木犀草素β－環(huán)糊精包合物的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，經(jīng)β－環(huán)糊精包合的木犀草素2年后含量為87％～97％，而未包合的木犀草素僅為49％～66％，穩(wěn)定性大大增加。李桂蘭等[18]采用經(jīng)典恒溫法考察了柴胡揮發(fā)油－β－環(huán)糊精包合物溶液在不同溫度條件下的濃度變化，即反應(yīng)速率常數(shù)，結(jié)果表明，β－環(huán)糊精包合物可以提高柴胡揮發(fā)油溶液的穩(wěn)定性。

2.4 液體藥物固體化

普通固體制劑工藝中，揮發(fā)性成分以乙醇溶解后，噴灑于干燥顆?；蚍勰┲校苋菀讚]發(fā)損失。β－環(huán)糊精包合可使揮發(fā)性成分粉末化，能制成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等劑型，劑量準(zhǔn)確，便于保存和攜帶。劉書堂等[19]采用β－環(huán)糊精包合藿香油、紫蘇葉油和厚樸油制備的藿香正氣袋泡劑中，揮發(fā)油含量明顯高于同劑量的湯劑、片劑、水丸和蜜丸，與軟膠囊含油量接近。β－環(huán)糊精技術(shù)可以使腸康顆粒的揮發(fā)油固體化，從而減少揮發(fā)損失，便于制劑[14]。

2.5 掩蓋不良?xì)馕?，減少或消除藥物的毒性

很多中藥具有臭味、苦澀味、刺激性和毒性，兒童和老人的依從性差，將其制成β－環(huán)糊精包合物，可以有效掩蓋不良?xì)馕?，減輕不良反應(yīng)。方曉玲[20]用β－環(huán)糊精包合大蒜精油，不但可以掩蓋大蒜特異的臭味，還能減少對胃腸道的刺激性。采用β－環(huán)糊精包合蟾酥，也能掩蓋其難聞的臭味[7]。

3 展望

β－環(huán)糊精在中藥制劑中已經(jīng)有了較廣泛的應(yīng)用，但仍存在一些缺點(diǎn)。例如，β－環(huán)糊精分子中C2和C3位基之間可形成分子內(nèi)氫鍵而導(dǎo)致其水溶性差，在100mL水中β－環(huán)糊精的溶解度僅為1.85 g[21]。因此，人們開始對β－環(huán)糊精進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備各種衍生物，如引入甲基、乙基、羥丙基等基團(tuán)，破壞其氫鍵，從而使其理化性質(zhì)尤其是水溶性發(fā)生顯著改變，彌補(bǔ)β－環(huán)糊精的不足，為其更廣泛的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

[1]羅明生，高天惠.藥劑輔料大全[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993：504.

[2]閻孝娣.β－環(huán)糊精的毒性與致突變性[J].中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，1995，13（6）：323.

[3]宋全道，丁 易，米廣太，等.部分甲基化β環(huán)糊精的合成、毒性及增溶作用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30（11）：494.

[4]李可強(qiáng)，張振秋，陸 菲.β－環(huán)糊精包合止咳顆粒中揮發(fā)油實驗的研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2006，33（3）：349.

[5]李豐文，婁 敏，朱興祥，等.急咳停顆粒中揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物的制備研究[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003，34（1）：29.

[6]許 梅.超聲法制備香附揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2000，11（8）：694.

[7]郭 濤，張汝華.蟾酥β－環(huán)糊精包合物的制備工藝[J].中國中藥雜志，2002，27（11）：835.

[8]李 希，謝守德.羌活揮發(fā)油β－環(huán)糊精制備工藝的研究[J].中國中國中藥雜志，2002，27（2）：108.

[9]聶淑芳，潘衛(wèi)三，郭 宏.環(huán)糊精在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].藥品評價，2005，2（1）：69.

[10]趙榆林，楊 波，楊明惠.鹽酸小檗堿－環(huán)糊精包合物的體外溶出度研究[J].云南化工，2003，30（2）：1.

[11]張海燕，平其能，郭健新，等.燈盞花素及其β－環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)[J].藥學(xué)學(xué)報，2005，40（6）：563.

[12]高永榮，張丹參，王鳳英.蛇床子素及其β－環(huán)糊精包合物在不同溶出介質(zhì)中的溶出速率研究[J].中國藥師，2005，8（11）：924.

[13]高永榮，張 力，張丹參，等.蛇床子素包合物的制備及其兔體內(nèi)生物利用度測定[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（12）：1 143.

[14]張典瑞，王琳琳，荊凡波，等.腸康顆粒揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物的實驗研究[J].山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2001，39（6）：557.

[15]張衛(wèi)東，邢建國.維感顆粒中揮發(fā)油β－環(huán)糊精包合物制備及穩(wěn)定性研究[J].中成藥，2005，27（5）：515.

[16]宋洪濤，郭 濤，張躍新，等.2－羥丙基－β－環(huán)糊精對大蒜油溶解度及穩(wěn)定性的影響[J].福州總醫(yī)院學(xué)報，2005，12（3）：185.

[17]單靜穎.木犀草素β－環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性的探討[J].黑龍江醫(yī)藥，2004，27（1）：49.

[18]李桂蘭，王烈群，楊 穎，等.柴胡揮發(fā)油－β－環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性測定[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2002，15（6）：536.

[19]劉書堂，鄭國和，閆亞強(qiáng)，等.β－環(huán)糊精揮發(fā)油粉末化技術(shù)在中藥制劑中的研究與應(yīng)用[J].中草藥，1997，28（12）：749.

[20]方曉玲.β－環(huán)糊精包合技術(shù)在大蒜精油新劑型研究中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1993，20（4）：285.

[21]李紅霞，辛淮生.β－環(huán)糊精的化學(xué)改性及其在藥劑學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展[J].江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2005，15（3）：264.