麥爾旦江·木合塔爾

（西北民族大學醫(yī)學院，甘肅 蘭州730030）

許多腫瘤標志物已經(jīng)用于臨床，如將分子生物學診斷用于早期判斷、預期腫瘤進展危險，腫瘤分級和預后，化療的敏感性，將中間生物標志物用于化學預防研究及抗癌治療的新基因靶。目前，與Barrett食管及食管腺癌相關的研究包括倍性、p53、細胞周期素D1和p16INK4a等。

1 倍 性

Barrett食管細胞核DNA含量（非整倍性）異常與其進展為惡性腫瘤有關，非整倍性百分率可能與食管發(fā)育不良的程度升高相關。譚家駒等[1]在15年內(nèi)用流量血細胞計數(shù)法檢測了300例Barrett食管患者的組織倍性，基礎活檢證實無或低度發(fā)育不良的二倍體細胞群沒有非整倍性或4N（四倍性）成分升高，則惡性進展的危險性較低，建議內(nèi)鏡隨訪5年；基礎活檢發(fā)現(xiàn)患者有非整倍性、4N或高度發(fā)育不良者，5年內(nèi)癌發(fā)生率分別為43%、56%和59%。無非整倍性或4N的高度食管發(fā)育不良患者，全部進展為浸潤性食管腺癌[2]。

2 p53

p53腫瘤抑制基因定位于染色體17p13，編碼53000多肽（TP53），通過高復合體DNA和蛋白的相互作用調(diào)節(jié)正常及惡性細胞的細胞周期、DNA復制、凋亡和血管生成。調(diào)節(jié)細胞周期停止部分是TP53通過誘導p21（WAF-1）表達、分離各種細胞周期依賴激酶（CDK）促使G，及G／M停止而獲得的。Tew等[3]的一項為期10年的食管腺癌手術標本前瞻性研究顯示，p53突變與腫瘤低分化、術后無瘤期和生存期短有關。在食管腺癌，p53突變的類型主要為CpG二核苷酸G：C轉(zhuǎn)變?yōu)锳：T，說明這種突變?yōu)閮?nèi)源性機制。

3 細胞周期素D1

細胞周期素D1由CCNDl基因編碼于染色體11q13，是細胞周期，特別是G，轉(zhuǎn)變至S期的關鍵調(diào)節(jié)子。64%的食管腺癌及其相關Barrett上皮有細胞周期素D1表達。Li等[4]采用FISH檢測發(fā)現(xiàn)，在Barrett腺癌的發(fā)展過程中，c-erbB-2、20q13.2（AIB）、c-myc和細胞周期素D1的DNA拷貝數(shù)增加，而5q21（APC）和18q（DCC）雜合子丟失。食管從化生、發(fā)育不良發(fā)展為腺癌的過程中，所獲得的7q＼8q、20q、2p＼10q和17q逐漸增多，而Y、4q＼5q、9p＼18q和14q丟失頻數(shù)增加。在非侵襲性疾病，染色體改變與侵襲性疾病有明顯差異。Steck等[5]認為，CCNDl A／A等位基因增加胃食管反流疾病、Barret食管和食管腺癌的危險，CCNDl外顯子4多形（態(tài)）是食管腺癌分子進展的易感因子。

4 p16INK4a

INK4a基因位于染色體9p21，編碼蛋白p16，屬細胞周期依賴激酶（CDK）抑制子家族。p16與CDK4／6結(jié)合及抑制CDK4／6，減少Rb磷酸化，抑制細胞周期經(jīng)G，進展。另一轉(zhuǎn)錄子p14AaF具有分離MDM2的功能，因而穩(wěn)定p53腫瘤抑制基因[7]。Barrett食管和食管腺癌的點突變相當少見，9pLOH，p16mRNA過度表達和促進子過甲基化可能是p16失活的機制。

5 其 他

食管腺癌與反流性食管炎所致的Barrett食管有關。Her-2／neu基因擴增伴隨著其細胞表面受體產(chǎn)物c-erbB-2蛋白的過度表達。Muter等[8]對Barrett腺癌（6例）和癌旁發(fā)育不良的組織（4例），用免疫組化的方法檢測了其黏膜內(nèi)的異質(zhì)性；用FISH檢查了原發(fā)性Barrett腺癌5例和發(fā)育不良區(qū)域4例；同時為了使評價具有客觀性，他們又進行了數(shù)字影像分析和激光掃描顯微鏡檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性Barrett食管腺癌的黏膜，從腫瘤細胞染色陰性或陽性區(qū)域至腫瘤強陽性染色區(qū)，6例中5例表現(xiàn)為明顯的黏膜內(nèi)異質(zhì)性。FISH分析表明，原發(fā)性Barrett腺癌的黏膜內(nèi)基因拷貝數(shù)具有明顯的異質(zhì)性，各細胞群中的多染色體狀態(tài)細胞、低水平擴增和高水平擴增比例均不相同[5]。Sekine等[6]對20例胃賁門腺癌和10例鄰近癌前變的基因組雜交的對比研究發(fā)現(xiàn)，5q、18q、4q、3p、9p、2q、11q、14q、21q、4p、9q、16q、1p和8p的丟失頻率依次逐漸減少；而20q、7p、8q、1q、7q、20p、17q、13q、Xp、6q、8p、19q、5p、6p和Xq的獲益頻率逐漸減少。男性病例中，60%有Y染色體的丟失。在7q21、8p22、12p11.2、17q12-q21和19q13.1-q13.2位，常出現(xiàn)擴增水平升高，占全部腫瘤的11%以上。

Steck等[7]根據(jù)43份食管癌標本切片的組織學特征分為化生特異性上皮、低度發(fā)育不良、高度發(fā)育不良和浸潤性腺癌，用PCR分析標本的原癌基因c-myc，發(fā)現(xiàn)29份化生特異性上皮標本和23份低等級發(fā)育不良標本中未能檢測出c-myc擴增，24份高等級發(fā)育不良標本中，6份檢測出c-myc擴增，而在39份腺癌的標本中，檢測出c-myc擴增達17份，說明c-myc擴增是Barrett食管白化生、發(fā)育不良發(fā)展至腺癌的最終結(jié)果。若在高?；颊邫z測出c-myc擴增，則有利于對患者進行隨訪或治療。在Barrett食管并發(fā)腺癌時，其增生指數(shù)Ki67明顯升高。Muter等[8]檢測了45例Barrett食管及其正常胃底上皮，發(fā)現(xiàn)在伴有腸上皮化生的Barrett上皮的凋亡明顯高于正常胃底上皮和Barrett腺癌（P＜0.01）。Ajani等[9]報道一例食管下段、鄰近胃食管接合部的5.5cm×3.9cm潰瘍型腫瘤，手術標本組織學檢查證實為良好-中等分化管狀腺癌。

近年來，抑癌基因改變在腫瘤形成過程中的作用引起了廣泛的注意，其中研究較多的是p53和p16腫瘤抑制基因[11,12]。在食管鱗癌和食管腺癌中，均存在17p染色體雜合子丟失和p53蛋白過度表達，檢出率達36%～92%，9p21區(qū)雜合子丟失在食管癌中也很常見，該區(qū)域編碼的p16表達與細胞周期素D1的表達成反比[13]。

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