趙一鳴 翟志敏 (安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科,安徽 合肥 230601)

巨幼細(xì)胞貧血是指各種原因造成的骨髓造血細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸合成障礙或復(fù)制速度緩慢導(dǎo)致的一類大細(xì)胞性貧血,其中最常見原因?yàn)槿~酸和維生素 B12(VB12)水平缺乏。國外有資料顯示在 60歲以上的老年人群中葉酸和VB12缺乏發(fā)生率均不低于 5%〔1〕,由此導(dǎo)致的營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血發(fā)病率也隨年齡增長而不斷升高,從而嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量和機(jī)體功能。

1 老年人葉酸和VB12缺乏的原因和現(xiàn)狀

老年人不合理節(jié)食、消化系統(tǒng)功能減退以及食用過度加工食品是導(dǎo)致老年人葉酸和 VB12缺乏的重要原因。很多老年人因患有糖尿病和高血壓等慢性疾病而過于強(qiáng)調(diào)飲食節(jié)制行為,長此以往則出現(xiàn)葉酸和 VB12缺乏,從而導(dǎo)致營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生。歐美國家推廣強(qiáng)化食品以后葉酸缺乏已不多見,但我國葉酸缺乏仍較為常見,其總體水平明顯低于歐美國家,表現(xiàn)為女性低于男性,北方明顯低于南方〔2〕。Selhub等〔3〕報(bào)道 VB12缺乏在老年人群中發(fā)生率大約為 5%左右,而 75歲以上老人可高達(dá)10%。我國對(duì)60歲以上老年人VB12水平流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道較少。國內(nèi)曾對(duì) 35～64歲中老年健康成人進(jìn)行調(diào)研,數(shù)據(jù)顯示中國人 VB12的總體水平與歐美國家相當(dāng),南北方差異、性別等分布特點(diǎn)和國內(nèi)葉酸水平情況基本相似。研究表明〔4〕,南方人群調(diào)整后血漿 VB12平均水平為 260 pmol/L,顯著高于北方人群(189 pmol/L),研究人群血漿中 VB12水平低于 110 pmol/L者占 5.5%,其水平有隨年齡增加而降低趨勢(shì),由此可見老年人葉酸和 VB12缺乏應(yīng)該引起高度重視。充分認(rèn)識(shí)老年人群葉酸和 VB12缺乏的普遍性及臨床特點(diǎn)是成功預(yù)防老人營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血的重要前提。

2 老年葉酸和VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血臨床特征

2.1 血液系統(tǒng) 貧血常表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、心悸、氣短等,但老年巨幼細(xì)胞貧血起病隱匿、發(fā)展緩慢,早期無明顯不適,就診時(shí)往往已經(jīng)是中、重度貧血,且常伴白細(xì)胞和血小板減少引起的感染和出血傾向,表現(xiàn)更加復(fù)雜、多樣化。

2.2 消化系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為厭食、腹脹、惡心等慢性消化道疾病的癥狀,其次為舌痛、舌炎、口腔潰瘍等,少數(shù)還可因骨髓及外周血循環(huán)中巨幼紅細(xì)胞被破壞導(dǎo)致高膽紅素血癥和輕度黃疸。近年來食物性 VB12吸收不良受到臨床重視,它是指雖然正常攝入 VB12但由于胃酸分泌減少或幽門螺桿菌感染等無法使VB12從食物中釋放出來,體內(nèi)攝取 VB12水平不斷降低最終導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生〔5〕。 Andrès等〔1〕調(diào) 查了 200名 VB12缺乏的老年患者,食物性 VB12吸收不良高達(dá) 60%～70%,而內(nèi)因子缺乏僅占 15%～25%?？梢娐韵兰膊∨c葉酸和VB12缺乏導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血密切相關(guān),而老年巨幼細(xì)胞貧血的消化道癥狀也常常是由多種因素導(dǎo)致的。

2.3 神經(jīng)精神系統(tǒng) 神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀常常是老年巨幼細(xì)胞貧血的首發(fā)表現(xiàn)。VB12缺乏引起巨幼細(xì)胞貧血患者中有20%～30%發(fā)生了不同程度神經(jīng)病變,尤其是手足麻木、肢端感覺異?；虼掏吹鹊耐庵苌窠?jīng)癥狀。不過外周神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變時(shí),中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征往往已比較明顯,掩蓋了外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,因此常被臨床醫(yī)師忽略而延誤診治。近期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),通過檢測(cè)背側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)中的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位是否受阻可發(fā)現(xiàn) VB12缺乏導(dǎo)致的早期周圍神經(jīng)病變〔6〕。葉酸和 VB12缺乏均可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)異常如認(rèn)知障礙和行為異常等,兩者區(qū)別在于 VB12缺乏常常引起外周神經(jīng)病變,而葉酸缺乏多導(dǎo)致認(rèn)知障礙、抑郁、癡呆等〔7〕。

2.4 其他 葉酸和 VB12水平缺乏會(huì)使高半胱氨酸代謝途徑受阻,導(dǎo)致高半胱氨酸在體內(nèi)堆積并顯著增高,而高半胱氨酸水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等密切相關(guān)。大量事實(shí)證明,老年人經(jīng)常食用富含葉酸食品,其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。當(dāng)老年人冠狀動(dòng)脈疾病伴血清高半胱氨酸升高時(shí),葉酸和 VB12補(bǔ)給治療對(duì)改善冠狀內(nèi)皮功能具有積極作用〔8〕。近來研究指出葉酸和 VB12缺乏可干擾 DNA和 RNA合成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展,故與某些癌癥的進(jìn)展關(guān)系密切。因此,老年?duì)I養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血患者在及時(shí)糾正營養(yǎng)缺乏的同時(shí),也應(yīng)密切關(guān)注自身基礎(chǔ)性疾病(如心血管疾病、癌癥等)的進(jìn)程和治療。

3 診斷老年葉酸和VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.1 紅細(xì)胞平均容積(MCV)與血涂片 巨幼細(xì)胞貧血一般是通過檢測(cè)血常規(guī)和血涂片發(fā)現(xiàn)的。貧血呈大細(xì)胞性(MCV≥100fl)提示巨紅細(xì)胞貧血可能,但MCV是平均分布曲線,當(dāng)病變?cè)缙诔霈F(xiàn)小部分巨紅細(xì)胞時(shí),MCV檢測(cè)并不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和提示。同時(shí)也有不少學(xué)者認(rèn)為 MCV的大小不應(yīng)當(dāng)作為營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),有研究發(fā)現(xiàn)VB12缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生神經(jīng)病變時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重,MCV越可能處于正常值范圍內(nèi)〔9〕。而當(dāng)血涂片發(fā)現(xiàn)巨大卵形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞大小不均、異形紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分葉過多時(shí)就可提示巨幼細(xì)胞貧血可能,敏感度,準(zhǔn)確度高于血常規(guī)檢測(cè)。

3.2 血清、紅細(xì)胞葉酸水平與血清 VB12目前認(rèn)為血清葉酸(放射免疫法)＜6.91 nmol/L,紅細(xì)胞葉酸 ＜227 nmol/L為葉酸缺乏。紅細(xì)胞內(nèi)高葉酸水平、輕度的溶血等可以造成血清葉酸水平假性提高,而酒精、抗驚厥劑使用等會(huì)導(dǎo)致血清葉酸水平降低,所以檢測(cè)血清葉酸水平具有一定局限性。紅細(xì)胞葉酸水平在細(xì)胞周期中變化并不大,即使短期飲食改變對(duì)葉酸水平影響也甚微,因此紅細(xì)胞葉酸水平更加可靠。血清VB12(放射免疫法)＜74～103 pmol/L可診斷為 VB12缺乏。

3.3 血清甲基丙二酸和血清高半胱氨酸 為了彌補(bǔ) VB12和葉酸檢測(cè)的不足,血清甲基丙二酸和高半胱氨酸的測(cè)定也可用來診斷和鑒別診斷葉酸和 VB12缺乏〔10〕。葉酸和 VB12水平低下時(shí)甲基丙二酸及高半胱氨酸均可能有不同程度升高,且甲基丙二酸、高半胱氨酸水平的高低可反映細(xì)胞內(nèi)VB12及葉酸缺乏早期的水平狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)血清高半胱氨酸水平增高不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,而且可能也是冠心病發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔11〕。葉酸缺乏患者常常高半胱氨酸水平升高而甲基丙二酸正?；騼H輕度升高,而VB12缺乏時(shí)兩者通常都會(huì)升高,所以甲基丙二酸也可認(rèn)為是 VB12缺乏較特異性的指標(biāo)。有研究證實(shí)血清 VB12小于 150 pmol/L時(shí),90%患者會(huì)出現(xiàn)甲基丙二酸或(和)高半胱氨酸水平的提高〔12〕。所以當(dāng)患者有相應(yīng)巨幼細(xì)胞貧血的臨床表現(xiàn),而血清葉酸和VB12水平檢測(cè)正常時(shí)應(yīng)測(cè)定血清甲基丙二酸和高半胱氨酸水平。

3.4 免疫學(xué)相關(guān)檢查 葉酸和 VB12在免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。葉酸和 VB12缺乏除導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量減少外,還可使淋巴細(xì)胞功能損害,影響體液免疫,造成中性粒細(xì)胞殺菌能力下降。研究發(fā)現(xiàn),VB12缺乏的患者治療前 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)下降,CD4+/CD8+比例升高,治療后CD4+T細(xì)胞和 CD8+T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)提高,CD4+/CD8+比例恢復(fù),C3、C4、免疫球蛋白水平也較治療前有一定提高〔13〕。

4 老年葉酸、VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血治療

食物補(bǔ)給葉酸和 VB12非常必要,但由于老年人消化功能較差,補(bǔ)充給藥法也是必不可少?？诜幬镏委熀笱搴图t細(xì)胞葉酸水平顯著提高,高半胱氨酸水平也逐漸下降。葉酸強(qiáng)化治療可減少乏力、疲勞等血液系統(tǒng)癥狀,對(duì)癌癥、心血管疾病、癡呆、認(rèn)知功能減退等也有積極作用。但強(qiáng)化補(bǔ)給治療可能會(huì)掩蓋部分 VB12缺乏的早期癥狀〔14〕,從而延誤 VB12缺乏的診治,可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)病變,因此強(qiáng)化補(bǔ)給治療也一直存在爭議。防止和治療 VB12缺乏也非常關(guān)鍵,一般維持 1個(gè)月或數(shù)月皮下或者肌肉注射VB12對(duì)各種原因?qū)е碌?VB12缺乏均有效。在進(jìn)行 VB12治療的同時(shí)也應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予葉酸補(bǔ)給 400～1 000μg/d,維持治療一直到潛在的缺乏被糾正?？诜?VB12治療越來越被臨床醫(yī)生和病人接受,數(shù)據(jù)也顯示口服和肌注療效相當(dāng)〔15〕,尤其是食物性維生素 B12吸收不良,低劑量口服治療方便、有效。

由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室葉酸和 VB12參考值不同,葉酸和 VB12水平改變并不能作為是否繼續(xù)治療的準(zhǔn)確標(biāo)準(zhǔn)。在臨床癥狀和血象沒有完全恢復(fù)前,應(yīng)持續(xù)給予適當(dāng)葉酸和(或)VB12治療。大多數(shù)患者經(jīng)葉酸和(或)VB12治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn),效果較差者可能與治療不及時(shí)、治療前病情較重有關(guān)。通過補(bǔ)給治療,巨幼細(xì)胞貧血老年患者血液系統(tǒng)癥狀恢復(fù)比較理想,但是一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,治療時(shí)間會(huì)較長且療效欠佳。

總之,老年巨幼細(xì)胞貧血臨床表現(xiàn)十分隱匿,加之相關(guān)檢測(cè)手段具有一定的局限性,因此目前究竟有多少老年人還處于危險(xiǎn)水平依然是個(gè)未知數(shù)。尋找病因是成功治療巨幼細(xì)胞貧血的關(guān)鍵,因此必須詳細(xì)詢問每個(gè)老年患者的病史。心血管疾病、癌癥、腦卒中等疾病嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量,也是老年人死亡的主要原因,葉酸和VB12缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血與心血管疾病、癌癥等之間的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注,葉酸和VB12缺乏在心血管疾病和癌癥等疾病的進(jìn)程中作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

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