劉 馮，肖丁華

慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的治療至今尚無理想手段。普通ITP常常對多種常規(guī)治療(激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除)有效，而這些治療對難治性ITP綜合征一般無明顯療效。與普通ITP不同，慢性難治性ITP難治且易復(fù)發(fā)。我們對于潑尼松、硫唑嘌呤聯(lián)合咖啡酸片治療慢性難治性ITP的療效分別進(jìn)行了觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2005年1月～2010年12月明確診斷為慢性難治性ITP住院患者20例［1］。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均接受常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素治療半年以上無效或依賴，皆于本院或外院已行脾切除術(shù)，經(jīng)影像學(xué)檢查未見副脾殘留。均有不同程度的活動性出血癥狀，如皮膚出血點、瘀斑、鼻出血、血尿、牙齦出血等，血小板計數(shù)為3～30×109/L，且排除了繼發(fā)性免疫性血小板減少性紫癜疾病。(2)在應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松1 mg·kg－1·d－1或等量的其它激素)±大劑量靜脈注射免疫球蛋白后皆達(dá)到顯效或良效，進(jìn)入維持鞏固階段即持續(xù)小劑量維持潑尼松5～10 mg/d及硫唑嘌呤5 mg·kg－1·d－1，4周后停藥隨訪?；颊唠S機分為對照組和觀察組:觀察組10例，男2例，女8例，年齡28～49歲，平均年齡31.2歲;血小板計數(shù)為(3～30)×109/L，病程8～18個月。對照組10例，男1例，女9例，年齡26～48歲，平均年齡32.3歲。血小板計數(shù)為(5～30)×109/L，病程6～16個月。2組患者在年齡結(jié)構(gòu)、性別組成、血小板計數(shù)、病程時間等方面無顯著性差異(P＞0.05)，病例資料具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組:小劑量潑尼松5～10 mg/d，同時硫唑嘌呤5 mg·kg－1·d－1口服;咖啡酸片(德州德藥制藥有限公司生產(chǎn))0.3 g/次×3次/d，連用4周。對照組:小劑量潑尼松5 ～10 mg/d，同時硫唑嘌呤 5 mg·kg－1·d－1口服，連用 4周。

1.3 觀察內(nèi)容及評價標(biāo)準(zhǔn) 2組患者治療期間及治療后定期檢查患者血常規(guī)、肝腎功能，血糖、電解質(zhì)。(1)近期療效:完全反應(yīng)(CR):血小板計數(shù)＞100×109/L;部分反應(yīng)(PR):血小板計數(shù)50～100×109/L;無反應(yīng)(NR):血小板計數(shù)＜50×109/L［2］。以治療前和治療4周結(jié)束即第5周的血小板計數(shù)來評估。(2)遠(yuǎn)期療效:根據(jù)第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議擬定的ITP療效標(biāo)準(zhǔn)(草案)［3］評估。(3)不良反應(yīng):一般癥狀包括頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、無力、心悸等可耐受的非特異性癥狀。類固醇糖尿病:血糖達(dá)到普通糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝功能損害以ALT，AST超過正常范圍為準(zhǔn)。腎功能損害即以血肌酐、血尿素氮超過正常范圍為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)。2組均數(shù)比較采用t檢驗，2組緩解期比較采用Kaplan-Meier生存曲線分析及l(fā)og-rank檢驗，2組率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及治療4周后的近期療效比較 見表1。

表1 2組患者治療前及治療4周后血小板計數(shù)(×109/L)比較()

表1 2組患者治療前及治療4周后血小板計數(shù)(×109/L)比較()

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2.2 2組治療4周后遠(yuǎn)期療效比較 治療4周后，比較2組患者緩解期即生存時間(月數(shù))，并行生存分析。經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析，觀察組的平均緩解期9.600月和半數(shù)緩解期7月;對照組的平均緩解期4.600月和半數(shù)緩解期4月，2組比較經(jīng)log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.102，P=0.043)，見圖1。

圖1 2組患者緩解期生存曲線比較

2.3 2組患者治療4周后不良反應(yīng)比較 2組患者治療4周后，副反應(yīng)如頭昏、惡心、嘔吐、心悸及肝腎功能等方面比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2患者治療后不良反應(yīng)情況比較

3 討論

ITP是一種以血小板減少和皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ITP發(fā)生機制與體液免疫有關(guān)，機體對血小板相關(guān)抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIgG，PAIgA、PAIgM)，抗體致敏的血小板由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)迅速清除而發(fā)病。另有學(xué)者認(rèn)為其與細(xì)胞免疫也有密切的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其T4細(xì)胞水平下降，但其中T輔助細(xì)胞功能由于白細(xì)胞介素2(IL-2)活性增加而增加，以及T8細(xì)胞水平雖升高，T抑制細(xì)胞功能卻降低，從而導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生大量抗體，另外，T8細(xì)胞增加可使細(xì)胞毒T細(xì)胞增多，參與血小板的破壞?？梢?，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞之間的異常的相互作用對免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展都是至關(guān)重要的。

ITP的常規(guī)治療有激素，免疫球蛋白及脾切除。但慢性難治性ITP的治療是一個非常棘手的難題，目前尚無理想的治療措施，例如大劑量激素、免疫抑制劑如硫唑嘌呤、長春堿類藥物等。

咖啡酸又名3-(3，4-二羥基)-丙烯酸，屬于酚酸類化合物［4］，廣泛存在于植物中，是天然的安全的自由基淬滅劑［5-6］。研究表明，咖啡酸片具有刺激巨核細(xì)胞成熟，增加巨核細(xì)胞總數(shù)，促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化、成熟、釋放，而具有升高白細(xì)胞和血小板的作用［7］;同時通過收縮增固微血管，提高凝血因子的止血功能，具有縮短凝血時間及止血時間的作用［8］。本次研究以潑尼松、硫唑嘌呤治療作為對照，觀察潑尼松、硫唑嘌呤聯(lián)合咖啡酸片對慢性難治性ITP的療效并分析其作用機制。

本組資料顯示，近期療效，治療前觀察組和對照組的血小板平均值分別為(74.50±15.89) ×109/L 和(72.50 ±16.37)×109/L，2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。治療4周后觀察組和對照組的血小板平均值分別為(72.60±16.95)×109/L和(74.50±17.39) ×109/L，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，可見，咖啡酸片未能明顯提高慢性難治性ITP的近期療效。本組資料遠(yuǎn)期療效，觀察組的平均緩解期9.600月和半數(shù)緩解期7月，明顯超過對照組的平均緩解期4.600月和半數(shù)緩解期4月，2組比較經(jīng)log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.102，P=0.043)，可見咖啡酸片明顯提高慢性難治性ITP的遠(yuǎn)期療效。結(jié)合ITP發(fā)生的體液免疫和細(xì)胞免疫機制，探其治療ITP的機制可能是咖啡酸片使T淋巴細(xì)胞亞群中T3、T4顯著增高，T8相對減少，T4/T8的比值升高，調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫功能，從而改善慢性難治性ITP的遠(yuǎn)期療效，但是，咖啡酸片未能調(diào)節(jié)機體體液免疫功能而未能明顯提高近期療效。

潑尼松和硫唑嘌呤的長期應(yīng)用可引起各種不良反應(yīng)，主要有類固醇性糖尿病、肝功能損害、腎功能損害等，2組的各類不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，這一結(jié)果提示長期應(yīng)用咖啡酸片不增加主要副作用的發(fā)生率。

綜上所述，潑尼松、硫唑嘌呤聯(lián)合咖啡酸片治療慢性難治性ITP緩解期長、改善預(yù)后，普通患者家庭經(jīng)濟(jì)可以承受。在慢性難治性ITP的治療中，可作為一種有價值的臨床措施來予以推廣。

［1］張之南，楊天楹，郝玉書.血液病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:1639.

［2］張之南，沈 悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.第3版.北京:科學(xué)出版社，2007:172-176.

［3］張之南，楊天楹，郝玉書.血液病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:1642.

［4］劉墨祥，鄧毅男，劉日月，等.旱柳葉中異鼠李素-3-蕓香糖苷和咖啡酸的分離與鑒定［J］.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，1998，20:6-9.

［5］Saleem M，Kim HJ，Jin C，et al.Antioxidant caffeic acid deriatives from leaves of Parthenocissus tricuspidata［J］.Arch Pharm Res，2004:27(3):300-304.

［6］Lafay S，Gueux E，Rayssiguier Y，et al.Caffeic acid inhibits oxidative stress and reduces by percholedterolemia induces by ironoverload in rats［J］.Int J Vitam Nutr Res，2005，75(2):119.

［7］南京藥學(xué)院止血藥理科研組.新止血藥血凝血酸胺［J］.藥學(xué)資料，1971，12(4):1-10.

［8］張來新.從小薊中提取止血藥成分咖啡酸［J］.中成藥，2002，24(10):807-808.