左路杰 綜述 張勛 袁永一 審校

Pendred綜合征又稱耳聾-甲狀腺腫綜合征，是一種以家族性甲狀腺腫，先天性耳聾、碘有機化障礙為特征的常染色體隱性遺傳性疾病。Pendred綜合征為一種甲狀腺激素有機合成障礙疾病，最早為英國全科醫(yī)生Pendred于1896年首次報道。有報道稱本病發(fā)病率為1∶153 000至 7.5～10∶100 000不等[1，2]，大約占先天性聾的7.5%[3]，是引起耳聾綜合征的主要原因之一。雖然該疾病的發(fā)病率并不低，但臨床上對此病認識不足，容易漏診。

1 Pendred綜合征的臨床表型及相關檢測

1.1感音神經(jīng)性聾 雙側感音神經(jīng)性聾是Pendred綜合征的主要臨床癥狀[4]，耳聾的程度可存在差別，比較典型的為先天性雙耳重度感音神經(jīng)性聾，這類患者一般伴有言語障礙；另外，也有患者表現(xiàn)為聽力緩慢進行性下降，這類患者一般出現(xiàn)在兒童后期，大量報道顯示此類聽力障礙發(fā)生的誘因常常為頭部外傷等[5]，即使輕微的頭部外傷也可引起突發(fā)的重度感音神經(jīng)性聾，此類患者一般伴有內(nèi)耳畸形，如前庭水管擴大等。本病可伴有眩暈[6]，典型聽力曲線為雙耳高頻重度感音神經(jīng)性聾，低頻有殘余聽力，且低頻呈傳導性聾。

Pendred綜合征患者的聽力檢測特征為：純音測聽及聽性腦干反應(ABR)檢測示蝸神經(jīng)反應差，提示為神經(jīng)性聾，且聽力受損以高頻為主，聽力圖多為下降型，少數(shù)為平坦型，幾乎無上升型。

1.2前庭水管擴大 前庭水管擴大是Pendred綜合征患者最常見的內(nèi)耳畸形，即半規(guī)管總腳至前庭水管外口間1/2 距離處直徑≥1．5 mm[7]。Pendred綜合征患者的顳骨解剖及影像學檢查(CT或MRI)示大多數(shù)伴有前庭水管擴大伴或不伴有內(nèi)耳發(fā)育畸形，幾乎所有Pendred綜合征患者均有內(nèi)淋巴囊和內(nèi)淋巴管擴大[8]。前庭水管擴大和內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管擴大可能是導致進行性聽力下降的原因，此類患者可因腦壓突然變化，迫使兩層腦膜間內(nèi)淋巴囊內(nèi)容反流入耳蝸，囊內(nèi)高滲內(nèi)淋巴液進入耳蝸基底回，損傷神經(jīng)感覺上皮，導致感音神經(jīng)性聾[9]，這是目前受大多數(shù)學者傾向認同的內(nèi)淋巴反流學說。但有報道顯示，20%的單側前庭水管擴大患者表現(xiàn)為雙側耳聾，而36%的雙側前庭水管擴大患者表現(xiàn)為雙側耳聾，故認為顳骨結構異常與耳聾之間并不存在必然的聯(lián)系[10]，耳聾可能是多種因素共同作用的結果，其病因學說很多，如胚胎早期內(nèi)淋巴管發(fā)育障礙、妊娠早期母體病毒感染、遺傳等因素。

前庭水管的發(fā)育特點：大約在胚胎第4周時，來源于外胚層的聽泡在中胚層間充質內(nèi)向背腹側發(fā)展，形成3個皺襞，起源于原始聽囊的這3個分支，其中兩支發(fā)育成耳蝸和半規(guī)管，另一支發(fā)育成內(nèi)淋巴囊系統(tǒng)。胚胎早期的內(nèi)淋巴管短直寬大，隨著胚胎發(fā)育逐漸變得狹長，呈倒“J”字形，除前庭水管外內(nèi)耳迷路在胚胎20周時已基本發(fā)育完成，胎兒時期的前庭水管短直且粗大；出生以后，前庭水管可繼續(xù)發(fā)育變化，3～4歲時，達到成人形狀。雷靂等[11]研究發(fā)現(xiàn)，整個胚胎期前庭水管處在不斷發(fā)育過程中，出生時橫向直徑均值無一達成人水平，因此在胚胎20周前出現(xiàn)影響內(nèi)耳發(fā)育的外界因素將不可避免地涉及耳蝸和前庭諸結構，這時出現(xiàn)的前庭水管擴大多同時伴有其它內(nèi)耳畸形，如Mondini畸形；相反在20周之后出現(xiàn)的異常因素，則主要威脅前庭水管的生長發(fā)育，導致臨床常見的單純前庭水管擴大畸形，因此，外界因素在胚胎20周后或者出生后更易對前庭水管的發(fā)育造成影響。由于內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊發(fā)育至4歲接近成熟，在內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊發(fā)育期間聽力進行性下降，故很難在嬰兒早期診斷聽力障礙。

Pendred綜合征患者內(nèi)耳畸形的檢查方法：高分辨率CT為重要檢查方法，MRI內(nèi)耳水成像則是Pendred綜合征內(nèi)耳畸形的最終診斷依據(jù)[12]，內(nèi)耳MRI除直接顯示前庭水管擴大外，還可顯示內(nèi)淋巴囊及淋巴管擴大，除此之外，內(nèi)耳影像三維重建在Pendred的診斷中可能有良好的應用前景[13]。

1.3甲狀腺腫 甲狀腺腫也是Pendred綜合征的另一重要特征，約75%的患者有甲狀腺腫。本病典型的甲狀腺腫多在耳聾之后發(fā)現(xiàn)，但也有出生時就存在的，初期甲狀腺腫通常表現(xiàn)為彌漫性，逐漸發(fā)展成多發(fā)結節(jié)性甲狀腺腫。兒童常見為彌漫性腫大，可有結節(jié)，在成人大多數(shù)有明顯的結節(jié)但無震顫及血管雜音，彌漫性甲狀腺腫的結節(jié)變?yōu)榧谞钕贋V泡增生及膠質的累積所導致，有報道稱本病有癌變的可能[14]。甲狀腺腫的大小與聽力障礙程度無關，可剛接觸到，也可以達200 g以上[15]，一般20～30歲時甲狀腺腫最顯著。

Pendred綜合征患者甲狀腺腫的相關檢測方法：①甲狀腺功能測定：通常血T3、T4、TSH 正常，但TSH常在正常水平的高限，甲球蛋白升高，僅有極少數(shù)患者甲狀腺功能低下；②過氯酸鹽排泌試驗：即第一次行甲狀腺攝131I率試驗后口服過氯酸鉀10 mg/kg，1 h后再測131I攝取率，正常人無明顯下降，而本病患者下降>10%，呈陽性反應。表明碘在甲狀腺內(nèi)的有機化障礙，此項檢查為診斷本病的重要標準。但需要注意的是過氯酸鹽排泌試驗對診斷Pendred綜合征并非100%敏感[16]，一些情況如：甲狀腺素合成酶的先天性缺陷、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、服用抗甲狀腺藥物及甲狀腺內(nèi)無機碘過多時，甲狀腺內(nèi)碘的有機化受阻，過氯酸鹽排泌試驗也呈陽性，應注意與本病鑒別；③B超：表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，有的伴有結節(jié)。

2 Pendred綜合征的分子機制研究

本病的病因及發(fā)病機制至今尚未完全闡明，隨著分子遺傳學研究的不斷深入，取得了一定進展。Sheffield等[17]和Coyle等[18]分別證實了Pendred綜合征致病基因位于7q，隨后，于1997年Everett等[19]通過定向克隆技術成功分離到該致病基因，并命名為SLC26A4基因即PDS基因。PDS基因位于染色體7q22．3-2q31．1，定位PDS基因于D7S501和D7S692之間約1．7 cm長的DNA 序列[20]，含有21個外顯子，編碼1個含780個氨基酸的蛋白質，即pendrin蛋白。

pendrin蛋白是一種高度疏水性的跨膜碘/氯轉運蛋白，為PDS基因編碼產(chǎn)物。目前研究發(fā)現(xiàn)，pendrin蛋白主要在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟[21]表達，也有文獻報道其在子宮內(nèi)膜和胎盤、乳腺、肺、前列腺、睪丸等也有表達[22]。因此，當PDS基因發(fā)生突變時使pendrin蛋白功能發(fā)生改變而致病，目前已經(jīng)報道的PDS基因的突變位點超過150個，其中絕大部分是錯義突變，另外還有框移突變和剪接位點突變[21]。這些突變在mRNA鏈上的分布無明顯聚集現(xiàn)象，除外顯子20尚未發(fā)現(xiàn)突變外，其余各個外顯子上均檢測到突變位點[23]。

在甲狀腺內(nèi)pendrin蛋白有較高表達，pendrin蛋白位于甲狀腺濾泡細胞游離緣膜上，其功能為碘/氯泵[24]，當?shù)怆x子從基底膜側吸收到甲狀腺濾泡上皮細胞后，pendrin蛋白及時把碘離子轉運到濾泡膠質內(nèi)，與甲狀腺過氧化物酶作用導致碘的有機化，并與甲狀腺球蛋白結合，維持甲狀腺的正常功能。pendrin蛋白在RNA水平受濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白濃度的調(diào)節(jié)，與碘在游離緣上有機化后與甲狀腺球蛋白(酪氨酸)結合，然后進入甲狀腺濾泡腔，故甲狀腺球蛋白濃度升高對TSH有抑制作用，但TSH對pendrin的表達影響不大。還有一種受TSH調(diào)節(jié)的甲狀腺濾泡細胞碘轉運蛋白，位于濾泡細胞基底膜上，從血流中攝取碘[25]；也從另一方面說明pendrin蛋白可能并不是主要的或者唯一的游離緣膜上碘轉運蛋白，這可能是大部分Pendred綜合征患者甲狀腺功能正常或僅為亞臨床型甲減的原因。有學者推測 PDS基因的甲基化是甲狀腺癌發(fā)生過程中的早期事件[26]，大量實驗證明pendrin蛋白表達與甲狀腺癌的分化程度有關，即分化好的癌系其表達水平高于分化差的癌系，高分化的甲狀腺癌組織中pendrin 蛋白表達也比低分化的甲狀腺癌組織高[27]，這也為探討在基因水平治療甲狀腺癌提供了理論支持。

在內(nèi)耳，pendrin蛋白與氯/甲酸的轉運功能有關[28]，對維持內(nèi)淋巴環(huán)境穩(wěn)定有重要意義，因此PDS基因突變可導致pendrin蛋白結構和功能改變，進而內(nèi)耳氯離子轉運障礙，導致前庭水管和內(nèi)淋巴管內(nèi)壓升高，引起內(nèi)耳毛細胞受損和聽神經(jīng)萎縮，致使聽力下降甚至耳聾。同樣，pendrin蛋白在腎臟也有表達[29]，但是具有區(qū)域性，主要表達在腎皮質區(qū) Henle′s袢上升段厚壁上皮細胞的游離極和遠段集合管(CCD)楔細胞亞群，其功能主要是表現(xiàn)在尿液中碳酸氫鹽的重吸收，對維持人體酸堿平衡的調(diào)節(jié)具有重要作用[28]。

另外，除PDS基因外，Yang等[30]研究表明FOXI1基因的突變也與本病有密切關系，認為其作為轉錄因子參與PDS基因的表達，但尚未應用于指導臨床，仍處于研究階段。

3 Pendred綜合征的鑒別診斷

3.1假性Pendred綜合征 臨床癥狀與Pendred綜合征較為相似，可有神經(jīng)性聾、甲狀腺腫、甲狀腺功能低下、智商減低以及嚴重語言障礙，但不表現(xiàn)為以前庭水管擴大為主的內(nèi)耳畸形，也無PDS基因突變及隱性遺傳特征。

3.2大前庭水管綜合征 可有感音神經(jīng)性聾以及以前庭水管擴大為主的內(nèi)耳畸形，并且有PDS基因突變，但無甲狀腺腫大，可用過氯酸鹽排泌試驗進行鑒別。

3.3先天性甲狀腺功能低下 可伴有聽力下降，主要為中耳滲液所致，還有智能落后、生長發(fā)育緩慢、生理功能低下等，本病無PDS基因突變及遺傳特征，一般給予甲狀腺激素治療后癥狀能明顯緩解。

3.4甲狀腺激素抵抗綜合征(thyroid hormone resistance syndrome，SRTH ) 可有神經(jīng)性聾、甲狀腺腫等癥狀，與Pendred綜合征較為相似，一般無內(nèi)耳畸形及聽覺神經(jīng)傳導通路改變，主要鑒別方法為采用CT或MRI檢查耳蝸及聽性腦干反應檢查聽神經(jīng)傳導通路。

4 Pendred綜合征的預防與治療

隨著耳聾基因診斷的應用、新生兒聽力聯(lián)合基因篩查的實施，為嬰兒期診斷Pendred綜合征提供了有效的技術手段，對實現(xiàn)該病的早期診斷早期干預和治療具有重要意義[31]；此外，產(chǎn)前基因診斷亦可為耳聾家庭提供科學的生育指導，有效地避免聾兒的出生[32]。

關于本病耳聾的治療，目前并無特效療法。但當患者早期突然發(fā)生聽力下降時可采用改善內(nèi)耳微循環(huán)、應用糖皮質激素治療及營養(yǎng)神經(jīng)并配合休息治療；對于已經(jīng)形成的感音神經(jīng)性聾患者，可以早期配戴助聽器，并開展相關特殊的防治耳聾教育；發(fā)展至重度耳聾后植入人工耳蝸可作為一種重要的治療手段[33]。此類患者應避免舉重或其它劇烈運動，建議每半年或1年行純音測聽等檢查，以監(jiān)測聽力障礙的發(fā)展情況。

本病甲狀腺腫的治療，一般使用甲狀腺素治療，既可彌補因過氧化物酶缺陷引起的甲狀腺激素合成不足，也可抑制因 TSH過度分泌導致的甲狀腺增生，甚至可使腫大的腺體縮小，故建議終生以甲狀腺素替代治療。一般從小劑量開始，合并甲減時劑量可偏大，最好定期復查血清甲狀腺激素水平以調(diào)整劑量。本病甲狀腺腫不建議手術，由于致病因素持續(xù)存在，手術切除部分腺體也不可避免地會導致甲狀腺腫術后復發(fā)，另外本病患者多數(shù)甲狀腺功能正常，甲狀腺腫手術后易出現(xiàn)甲狀腺功能低下、甲狀旁腺功能低下及喉返神經(jīng)損傷，如出現(xiàn)較嚴重的壓迫癥狀時才需考慮手術。本病可能合并癌變，這一點應引起重視[14]。臨床若疑有甲狀腺腫惡變時應考慮手術，但術后也需服用足量的甲狀腺素及定期監(jiān)測甲狀腺功能的變化。

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