金曉峰,田春貴,周付潮,江天馳,嚴(yán) 軍

(1.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 聯(lián)合實驗室,上海 200040;2.常州制藥廠有限公司合成實驗室,江蘇 常州 213018;3.黑龍江大學(xué) 化學(xué)化工與材料學(xué)院,哈爾濱 150080)

0 引 言

馬來酸桂哌齊特 (Cinepazide Maleate),化學(xué)名為1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3,4, 5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽,分子式為C26H35N3O2,馬來酸桂哌齊特具有弱鈣離子阻滯作用,能阻止鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)而引起平滑肌松弛,使腦血管、冠狀血管、外周血管擴(kuò)張,使血管痙攣緩解,阻力下降,血流量增加[1];另可以抑制血小板凝聚,減少氧自由基產(chǎn)生,減少中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化,提高紅細(xì)胞的韌性和變形能力,并降低血液黏度,從而改善微循環(huán)灌注[2]。臨床適應(yīng)癥主要有腦血管疾病[3-4]、心血管疾病[5-6]、外周血管疾病[7]、眼底血管病引發(fā)的耳鳴耳聾[8-9]等。1992年法國狄朗藥廠生產(chǎn)的桂哌齊特注射液曾獲準(zhǔn)進(jìn)口我國,在2002年北京四環(huán)制藥有限公司獲得了生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特的生產(chǎn)批文。

相關(guān)文獻(xiàn) [10-14]報道了其合成方法,主要都采用了3,4,5-三甲氧基肉桂酸經(jīng)酰化得到3, 4,5-三甲氧基肉桂酰氯,再與1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪反應(yīng)得到桂哌齊特游離堿,然后再與馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特的路線,但是該路線中的3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯很不穩(wěn)定,易水解,給生產(chǎn)過程帶來很大的不便且致使終產(chǎn)品的質(zhì)量得不到保障,更不適合于濕度較大的南方氣候。

本研究在參考相關(guān)文獻(xiàn) [15-17]基礎(chǔ)之上,通過不同實驗的研究與比較,進(jìn)行了反應(yīng)條件改進(jìn)和優(yōu)化,得到了一鍋法制備桂哌齊特游離堿的方法,一鍋法不再受濕度等環(huán)境因素的影響,且馬來酸桂哌齊特產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到穩(wěn)定的保障,該法與其他方法相比:①降低了成本提高了收率;②簡化了后處理操作過程,更適合工業(yè)化生產(chǎn);③操作過程不受環(huán)境因素的影響,進(jìn)一步保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。反應(yīng)方程式見圖1。

圖1 (1)的合成路線Fig.1 Synthetic route of(1)

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

熔點用YRT-3型藥物熔點儀測定,溫度未經(jīng)校正;高效液相色譜儀用Waters-2487色譜儀檢測;日本JEOL公司JMS-T100LC(AccuTOF)型質(zhì)譜儀;Avance400MHz超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 合 成

1.2.1 桂哌齊特游離堿(3)的合成

將3,4,5-三甲氧基肉桂酸 (4)600 g (2.52 mol)加入到2 000 mL二氯甲烷中,加熱至完全溶解,攪拌下加入450 g(3.78 mol)氯化亞砜,回流反應(yīng)3 h,滴加1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(2)500 g(2.52 mol)的二氯甲烷溶液,繼續(xù)攪拌回流30 min后,降至室溫,加入5%氫氧化鉀溶液調(diào)pH=10～12,攪拌30 min,分出水層,向有機(jī)層中加5%的鹽酸500 mL,充分?jǐn)嚢?分液,有機(jī)層用5%鹽酸500 mL分別提取兩次,合并所有水層,以10%的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值=9,加入1 500 mL二氯甲烷提取3次,合并有機(jī)層,以1 000 mL水洗滌兩次,加入硫酸鈉干燥。過濾,加入活性炭攪拌30 min脫色處理,過濾,將有機(jī)層常壓濃縮,得油狀物,加入1 500 mL乙酸乙酯,加熱溶解,冷卻至3～5℃,攪拌析晶2 h,得黃色固體 (3)682 g。產(chǎn)率: 65%,mp125～128℃。

1.2.2 馬來酸桂哌齊特(1)的合成

取上述中間體(3)680 g(1.63 mol),溶于無水乙醇3 400 mL中,并加入馬來酸190 g(1.63 mol)。攪拌溶解,冷卻至室溫靜止8 h,抽濾得到白色固體,加入丙酮,攪拌溶解,回流30 min,冷卻至室溫,抽濾,干燥,得到白色晶體782 g,純度99.86%(HPLC面積歸一化法)。產(chǎn)率: 90%,mp173～174℃ [文獻(xiàn) [5]:mp170～175℃]。

2 結(jié)果與討論

2.1 分析結(jié)果

IR分析(圖2)表明(1)在3 448 cm-1出現(xiàn)了寬峰及1 612 cm-1出現(xiàn)的極強(qiáng)峰,對應(yīng)分子結(jié)構(gòu)中的羧酸鹽結(jié)構(gòu);1 655 cm-1出現(xiàn)的特征吸收峰,表明分子結(jié)構(gòu)中存在叔酰胺結(jié)構(gòu);1 528 cm-1、 1 503 cm-1處的特征吸收峰及相關(guān)峰,表明分子結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)結(jié)構(gòu)。由867 cm-1特征吸收峰的存在,推斷分子結(jié)構(gòu)中存在 “1,2,3,5-四取代苯環(huán)”基團(tuán);由 2 946 cm-1、2 845 cm-1、1 451 cm-1及1 277 cm-1處的吸收峰,表明分子中存在與芳環(huán)連接甲氧基;由2 976 cm-1、2 875 cm-1、1 434 cm-1處的吸收峰,歸屬為分子中的亞甲基; 965 cm-1處的特征吸收峰,表明分子結(jié)構(gòu)中存在與苯環(huán)共軛的反式雙鍵結(jié)構(gòu)。

圖2 產(chǎn)品(1)的IR圖譜Fig.2 IR spectrum of the product(1)

通過對(1)的1H-NMR圖譜(圖3)和數(shù)據(jù)進(jìn)行解析1H NMR(CDCl3):δ 1.83(m,2H, -CH2-),δ 1.92(m,2H,-CH2-),δ 3.14 (brs,4H,2×-CH2-),δ 3.36(m,2H,-CH2-),δ 3.39(m,4H,2×-CH2-),δ 3.67 (s,3H,OCH2),δ 3.83(s,6H,2×OCH2), δ 3.99(brs,4H,2×-CH2-),δ 6.08(s,2H, 2×-CH=),δ 7.06(s,2H,2×ArH),δ 7.18 (d,1H,J=12.2 ArH),δ 7.49(d,1H,J= 12.2 ArH),可以證明產(chǎn)品測試結(jié)果與馬來酸桂哌齊特完全相符。

MS分析結(jié)果表明:馬來酸桂哌齊特堿基 [M +1]分子離子峰為418.2(圖4),計算其分子量約為417.2,與馬來酸桂哌齊特堿基分子量相符。

2.2 桂哌齊特游離堿(3)合成條件的選擇

3,4,5-三甲氧基肉桂酸 (4)為2.52 mol,反應(yīng)物摩爾比r=n(4)∶n(SOCl2)∶n(2),考察反應(yīng)條件對合成(3)的影響。

2.2.1 反應(yīng)物摩爾比r

其他反應(yīng)條件同1.2,考察r對合成(3)的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,產(chǎn)率隨著r的提高相應(yīng)提高,當(dāng)r=1.0∶1.5∶1.0時,產(chǎn)率65%,再加大r,產(chǎn)率增加幅度不大,綜合考慮r宜選擇1.0∶1.5∶1.0。

2.2.2 析晶溫度

其他反應(yīng)條件同1.2,考察析晶溫度對合成(3)的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,溫度對析晶收率有明顯影響,在3～5℃析晶,產(chǎn)率65%,再降低溫度對產(chǎn)率影響很小,因此選擇3～5℃析晶。

2.2.3 析晶時間

其他反應(yīng)條件同1.2,考察析晶時間對合成(3)的影響,結(jié)果見表3。由表3可見,析晶2 h,產(chǎn)率基本保持穩(wěn)定,故析晶最佳時間選為2 h。

表1 反應(yīng)物摩爾比r對合成(3)的影響Table 1 Effect of molar ratio of the reagents on the synthesis of(3)

表2 析晶溫度對合成(3)的影響Table 2 Effect of crystallization temperature on the synthsis of(3)

表3 析晶時間對合成(3)的影響Table 3 Effect of crystallization time on the synthesis of(3)

在n(4)∶n(2)=1:1的前提下,隨著氯化亞砜量的增加,收率呈現(xiàn)遞增趨勢,當(dāng)氯化亞砜量≥1.5倍量時,過多的氯化亞砜不再起到催化作用,收率幾乎不再提高;析晶溫度在-1～5℃基本沒有變化,當(dāng)從5℃逐漸升溫到9℃時,由于溫度的升高增大了乙酸乙酯的溶解度,從而導(dǎo)致結(jié)晶收率明顯呈現(xiàn)下降趨勢;當(dāng)析晶時間＜2 h時,收率呈現(xiàn)降低趨勢,當(dāng)析晶時間≥2 h時,結(jié)晶趨于飽和,收率基本不再受結(jié)晶時間的影響而發(fā)生明顯變化。綜上所述,最終確定了反應(yīng)的最佳條件。

3 結(jié) 論

發(fā)展了一種簡化的馬來酸桂哌齊特的合成方法。其中,合成桂哌齊特游離堿(3)的最佳反應(yīng)條件為:3,4,5-三甲氧基肉桂酸 (4)為2.52 mol,反應(yīng)物摩爾比r=1.0∶1.5∶1.0,冷卻至3～5℃,攪拌析晶2 h。

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