申宏丹

（鹽城紡織職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程系，江蘇 鹽城 224000）

目前，隨著非天然氨基酸在醫(yī)藥化工領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。找出一條便捷、有效的方法制備非天然氨基酸具有重大的利用價值。根據(jù)肟類化合物的結(jié)構(gòu)與特性，用肟來制備非天然氨基酸也成為現(xiàn)在研究的一個新的內(nèi)容。在肟類化合物廣泛用于藥物研究的基礎(chǔ)上，我們先合成肟類化合物，以肟基作為氮原，將肟基還原形成氨基，將氨基進一步乙?；笥蒙锓ㄋ庵苽涫中苑翘烊话被?，使之具備天然氨基酸沒有的一些特殊的性質(zhì)，從而達到治療某些疾病的目的。

對于肟基的還原，文獻報道較多，大致有以下幾類：（1）金屬氫化物還原法，如四氫鋁鋰法［1］，硼氫化鈉法［2～3］等；（2）金屬還原法，如鈉與醇［4］，鎂與乙酸銨飽和的甲醇［5］，鋅與乙酸［6］，鐵與硫酸等。鐵與硫酸的還原已經(jīng)應(yīng)用到降壓藥利美安定中間體的合成中［7］；（3）催化加氫，催化加氫法是將肟還原成伯胺和仲胺的有效方法，常用鎳或者鈀作為催化劑。這種方法在制藥工業(yè)中得到廣泛的使用，例如心血管系統(tǒng)藥物鹽酸貝凡洛爾（becantolol）中間體的制備，但是未能得到預(yù)期的結(jié)果。

本文主要研究硼氫化鈉法對苯丙酮肟酸酯的還原，單獨的硼氫化鈉無法還原碳氮雙鍵，需要向其中引入催化劑。非晶態(tài)金屬作為一種新型的催化劑，自20世紀80年代開始越來越受到化學(xué)工作者的關(guān)注［8］。非晶態(tài)金屬又可分為非晶態(tài)合金和非晶態(tài)金屬單質(zhì)，相對于非晶態(tài)合金催化劑，非晶態(tài)金屬單質(zhì)在應(yīng)用上有自身的優(yōu)勢，比如制作工藝簡單、易于回收利用等，在某些反應(yīng)中可以代替非晶態(tài)合金。鑒于此，我們使用非晶態(tài)鎳粉作為催化劑，研究了硼氫化鈉在其催化下對苯丙酮肟酸乙酯的還原。

1 實驗儀器及藥品

JNM-ECA-400超導(dǎo) NMR儀，INOVA-500高效液相色譜，ultimate 3000掃描電鏡，日立S-60比表面儀Nova 2000，粒度分布儀Nano-S90，磁力驅(qū)動高壓反應(yīng)釜。

納米鎳為50nm非晶態(tài)鎳，鈀碳催化劑5%，α-苯丙酮肟酸乙酯（自制），其余試劑均為分析純。

2 實驗操作

在堿性條件下，硼氫化鈉／非晶態(tài)鎳體系對苯丙酮肟酸酯進行催化還原，將肟基還原為氨基，同時羧酸酯發(fā)生水解生成羧酸鹽，在后處理中調(diào)節(jié)pH值，得到混旋的苯丙氨酸，收率＞90%。反應(yīng)式如圖1所示。

圖1 硼氫化鈉法制備DL－苯丙氨酸Fig.1 Synthesis of DL－Phe by NaBH4 method

操作步驟：

（1）把 2g（0.053mol）硼氫化鈉溶于 50mL 的25%氫氧化鈉溶液中制成溶液a。

（2）將 5.2g（0.025mol）苯丙酮肟酸乙酯，100mL無水甲醇，3g非晶態(tài)鎳，置于帶機械攪拌、冷凝管的四口瓶中，滴加溶液a，同時升溫至回流，控制滴加速度和回流速度，反應(yīng)6h，TLC檢測無原料點，反應(yīng)液茚三酮顯色為紫紅色，停止反應(yīng)。

（3）反應(yīng)液抽濾，鎳粉回收，濾液減壓旋蒸除去甲醇，2%稀鹽酸溶液調(diào)pH至2，抽濾除去不溶物，5%稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5.5，充分攪拌，靜置，有大量白色固體析出，烘干，稀乙醇溶液重結(jié)晶，即得DL-苯丙氨酸，收率91%。M.p.252～254 ℃分解（文獻值 250～252℃）；1HNMR（D2O，500 HMz，×10－6）δ：7.33～7.43（m，5H），3.98～4.01（dd，1H），3.28～3.32（dd，1H），3.11～3.15（dd，1H）。

3 實驗結(jié)果和討論

3.1 催化劑用量對收率的影響

單一的硼氫化鈉是無法還原碳氮雙鍵的，當向其中加入少量的非晶態(tài)鎳粉時即有產(chǎn)品生成，其收率隨著鎳粉的增加而增加。如表1所示，當鎳粉的質(zhì)量為3.5g時收率達到最大，再增加鎳粉的用量收率增長不明顯。

表1 催化劑用量對收率的影響Tab 1 The effect of catalyst on the yield of the reaction

3.2 反應(yīng)溫度對收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)溫度對反應(yīng)影響較大，當溫度較低時，反應(yīng)速率慢，并且反應(yīng)不完全；如果溫度太高，則硼氫化鈉分解得太快，并且使催化劑聚集，影響催化效果。實驗發(fā)現(xiàn)將溫度保持在剛剛有回流（60～70℃）時收率較高。

表2 溫度對收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature

3.3 硼氫化鈉的用量對收率的影響

硼氫化鈉具有4個氫負離子可以和碳氮雙鍵上的碳正離子結(jié)合，但是當?shù)谝粋€氫負離子參與反應(yīng)后，剩下的3個氫負離子還原效率大大下降，因此需要加以過量，實驗表明當與底物的摩爾比為 2∶1 時，收率最高。

表3 硼氫化鈉的量對收率的影響Tab.3 Effect of Sodium cyanoborohydride on the yield of reaction

此外，還原劑的滴加速度也是影響反應(yīng)收率的一個重要因素，滴加速度太慢，使得反應(yīng)時間無謂增長，速度太快則反應(yīng)太過劇烈，回流速度快，并且易產(chǎn)生大量氣泡，這些氣泡使得催化劑聚集或掛壁，嚴重影響催化的效果。因此，滴加速度應(yīng)結(jié)合反應(yīng)溫度使產(chǎn)生輕微的回流即可。

3.4 不同溶劑下的收率

實驗還考察了在不同溶劑下的收率情況，其結(jié)果如表4所示。

表4 不同溶劑下的反應(yīng)收率Tab.4 Effect of different solvents on the yield of reaction

3.5 與納米催化劑的對比

納米材料具備一些特殊的性質(zhì)［9～14］，當其作為催化劑使用時，由于體積小，比表面積大，活性中心多，顯示出較高的催化效率和選擇性。我們選用了兩種納米級別的金屬顆粒作催化劑與非晶態(tài)鎳做了對比。結(jié)果顯示非晶態(tài)鎳粉的催化效果要遠好于納米鎳和納米鋅。

表5 不同催化劑對收率的影響Tab.5 Effect of different catalyst

因為非晶態(tài)鎳不僅同樣有較大的比表面積，還因其表面保持液態(tài)時原子的混亂排列，存在大量不飽和鍵，有利于反應(yīng)物的吸附，同時又具有分布均勻的活性位，這些活性位均是不飽和的，有助于反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化。

4 結(jié)論

（1）硼氫化鈉無法有效地還原α-苯丙酮肟酸乙酯中的碳氮雙鍵；向體系中加入少量的非晶態(tài)鎳，可以高效率地完成還原，收率＞85%，要好于納米鎳和納米鋅作催化劑時的收率。當甲醇-水為溶劑時收率較優(yōu)。

（2）在非晶態(tài)鎳粉的催化下硼氫化鈉能以較高收率選擇還原碳氮雙鍵，并且具有以下幾個優(yōu)點：反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，非晶態(tài)鎳回收利用率高。其較優(yōu)的反應(yīng)條件為：以甲醇／水為溶劑， 物料比為底物∶硼氫化鈉∶非晶態(tài)鎳＝5.2∶2∶3時，回流 6h，收率可達到 86.5%。

［1］ P.S.LIU.Total Synthesis of 2， 6-Dideoxy-2， 6-imino-7-O-β-D-glucopyranosyl-D-glycero-L-gulo-heptitol Hydrochloride： A Potent Inhibitor ofα-Glucosidases［J］.J.Org.Chem.， 1987， 52： 4717-4721.

［2］ D.M.KNEELAND，K.ARIGA，V.M.LYNCH.Bis（alkylguanidinium）Receptors for Phosphodiesters： Effect of Counterions， Solvent Mixtures， and Cavity Flexibility on Complexation ［J］.J.Am.Chem.Soc.， 1993，115： 10042-10055.

［3］ C.HOFFMAN， R.S.TANKE， M.J.MILLER.Synthesis ofα-Amino Acids by Reductions ofα-Oximino Estess with Titanium Chloride and Sodium Borohydride［J］.J.Org.Chem.， 1989， 54： 3750-3751.

［4］ RAUSSER R，Weber L.J.Org.Chem.1966，31：1342.

［5］ SUGDEN J K.Chem.Ind.1969，260.

［6］ Dow M.（Pharm.Inc.） US 4803278，1989.

［7］ 聞韌.藥物合成反應(yīng)（第2版） ［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

［8］ SMITHG V，BROWERW E，MATYJASZCZYKM S，et al MetallicGlas-ses：New Catalyst System.In：Processing7th International Con-gressCatalysis，Tokyo Japan，1980.355.

［9］ 談玲華，李勤華，楊毅，等.納米鎳粉的制備及其催化性能研究［J］.固體火箭技術(shù)，2004， 27（3）：198-200.

［10］ 張錫鳳，殷恒波，程曉農(nóng)，等.納米鎳的制備方法及其在催化領(lǐng)域的應(yīng)用 ［J］.化學(xué)與生物工程，2005，（10）：8-10.

［11］ 劉紅，丁培培，菅盤銘.納米鎳的固相合成及其催化活性研究［J］.工業(yè)催化，2007， 15（1）：67-70.

［12］ 翟愛霞.超細Ni粉催化劑對長鏈不飽和脂肪酸加氫性能的研究 ［J］.中國糧油學(xué)報，2007， 22（5）：101-103.

［13］ 都有為.納米微粒與納米固體［J］.物理實驗，1992，12（4）：68-170.

［14］ 吳佳.非晶態(tài)合金催化劑的研究進展［J］.精細石油化工進展，2008，9（4）：48-51.