梁靜 王興涌 尹文萱
(中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院 江蘇徐州 221116)
20世紀(jì)后半葉,生物學(xué)取得了日新月異的進(jìn)展,以基因重組技術(shù)為代表的一批新成果標(biāo)志著生命科學(xué)研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。人們希望從分子水平了解生命現(xiàn)象的本質(zhì),從更新的高度去揭示生命的奧秘。化學(xué)是研究分子的學(xué)科,經(jīng)歷了幾個(gè)世紀(jì)的發(fā)展,特別是高效分離分析技術(shù)的出現(xiàn)以及選擇性合成和手性合成的發(fā)展,人們已經(jīng)具備研究復(fù)雜分子體系的能力[1]。將化學(xué)學(xué)科的理論和方法移植到生物學(xué)的研究中,可以更迅速地推動(dòng)生物學(xué)的發(fā)展,化學(xué)學(xué)科同時(shí)也可得到新的發(fā)展契機(jī)。通過化學(xué)與生物學(xué)兩大學(xué)科的交叉融合,于20世紀(jì)90年代誕生了一門新的的學(xué)科——化學(xué)生物學(xué)。
1996年,哈佛大學(xué)率先成立化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系(Department of Chemistry and Chemical Biology),同年Chemistry&Biology創(chuàng)刊,著名的Scripps 研究所也于次年成立化學(xué)生物學(xué)的專門研究機(jī)構(gòu)。在我國,北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院和藥學(xué)院首先成立了化學(xué)生物學(xué)系,而后許多大學(xué)也都相繼成立了化學(xué)生物學(xué)研究所,并開設(shè)化學(xué)生物學(xué)專業(yè)來培養(yǎng)本科生、碩士生、博士生[2]。為了適應(yīng)學(xué)科的發(fā)展,促進(jìn)學(xué)生知識(shí)體系的更新,我院于2004版應(yīng)用化學(xué)專業(yè)培養(yǎng)方案中增設(shè)了化學(xué)生物學(xué)課程,希望通過這樣一個(gè)窗口,開拓學(xué)生的視野,激發(fā)學(xué)生的興趣,鼓勵(lì)學(xué)生投入到這樣一個(gè)具有廣闊發(fā)展前景的學(xué)科。為此我們精選教學(xué)內(nèi)容,提高教學(xué)藝術(shù),盡可能將課程生動(dòng)靈活地呈現(xiàn)于學(xué)生面前。
化學(xué)生物學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科,涉及的領(lǐng)域很廣泛。在最初出現(xiàn)的時(shí)期,化學(xué)生物學(xué)沒有明確的學(xué)科定義,盡管有機(jī)化學(xué)家、生物化學(xué)家、分子生物學(xué)家都在討論化學(xué)生物學(xué),但對(duì)他們而言,化學(xué)生物學(xué)的含義是不同的。隨著學(xué)科的發(fā)展,化學(xué)生物學(xué)學(xué)科方向逐漸清晰。正如NatureChemicalBiology創(chuàng)刊號(hào)所言“Consistent with the diverse perspectives of its practitioners,‘chemical biology’ has many definitions. In our view, chemical biology focuses on understanding biological systems at the molecular level and using these mechanistic insights to expand chemistry and biology in new directions.” 作為此領(lǐng)域的帶頭人,Stuart L Schreiber教授[3]也指出“化學(xué)生物學(xué)是分子生物學(xué)的有力補(bǔ)充,分子生物學(xué)通過突變改變生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸的功能,而化學(xué)生物學(xué)則采用化學(xué)手段,如使用小分子或人工設(shè)計(jì)的分子作為配體直接改變生物分子的功能?!笔褂眯》肿踊钚晕镔|(zhì)直接作為配體,調(diào)控生物大分子的功能應(yīng)是化學(xué)生物學(xué)學(xué)科的核心內(nèi)容,因此化學(xué)生物學(xué)應(yīng)當(dāng)包括小分子生物活性物質(zhì)的制備、高通量篩選、活性分子(藥物)設(shè)計(jì)與研究、小分子與大分子的相互作用、調(diào)控機(jī)制或者干擾機(jī)制等,目的是為醫(yī)學(xué)服務(wù),發(fā)展新藥物與新療法。
化學(xué)生物學(xué)涉獵廣泛。國外沒有統(tǒng)一的教科書,授課形式多采取講座的形式;國內(nèi)也僅有馬林、古練權(quán)教授編寫的《化學(xué)生物學(xué)導(dǎo)論》一書。對(duì)于怎樣盡可能地將化學(xué)生物學(xué)的原本面貌和發(fā)展前沿呈現(xiàn)給學(xué)生,以及課堂教學(xué)究竟應(yīng)講授哪些內(nèi)容,我們的措施是緊扣學(xué)科內(nèi)涵,同時(shí)結(jié)合學(xué)生的認(rèn)知水平選擇教學(xué)內(nèi)容。
我們經(jīng)過認(rèn)真的調(diào)研、討論,將教學(xué)內(nèi)容分為6大塊:緒論、生物催化與生物轉(zhuǎn)化、相互作用與分子識(shí)別、生命過程的調(diào)控、組合化學(xué)、生物技術(shù)。在緒論中講授一些研究實(shí)例,然后從實(shí)例中總結(jié)出化學(xué)生物學(xué)所涉及的內(nèi)容。比如化合物庫的建造要涉及組合化學(xué)以及高通量篩選的知識(shí);小分子與靶標(biāo)的相互作用涉及分子識(shí)別,而源于生物體系的分子識(shí)別現(xiàn)在也可用于其他方面,比如超分子化學(xué)中的分子器件,分子開關(guān)以及分子印跡技術(shù)等都得到了廣泛的應(yīng)用;相互作用和分子識(shí)別介紹小分子與蛋白質(zhì)、核酸、聚糖的相互作用,分子識(shí)別的物理基礎(chǔ)、化學(xué)基礎(chǔ)、立體因素等;小分子對(duì)大分子功能的調(diào)控還不可避免地涉及到很多生命過程中的化學(xué)機(jī)制,可重點(diǎn)介紹細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡的化學(xué)調(diào)控?;瘜W(xué)生物學(xué)源自生物有機(jī)化學(xué)[4],因此在授課內(nèi)容中包括了生物催化與生物轉(zhuǎn)化一章,在此章中向?qū)W生介紹了催化抗體的概念以及一些研究實(shí)例。在化學(xué)生物學(xué)的研究中不可避免地要用到各種生物分析技術(shù),因此第6章為生物分析技術(shù)。本課程的教學(xué)重點(diǎn)是相互作用與分子識(shí)別、生命過程的調(diào)控、組合化學(xué)這3章。
學(xué)生初接觸本課,總有這樣的疑問:“化學(xué)生物學(xué)是不是生物化學(xué)的另一種叫法?”學(xué)完本課程之后,他們能明顯感覺到化學(xué)生物學(xué)與生物化學(xué)有很大的不同?;瘜W(xué)生物學(xué)包含了很多化學(xué)和生物學(xué)的前沿知識(shí),是兩門學(xué)科在更高層次上的交叉融合。
看似復(fù)雜的生命現(xiàn)象實(shí)質(zhì)上也遵循物理、化學(xué)的基本原理,扎實(shí)的理論基礎(chǔ)對(duì)于學(xué)生理解深?yuàn)W的生命過程非常有幫助,所以對(duì)基本理論一定要講懂講透。在此基礎(chǔ)上還要善于引導(dǎo)學(xué)生,激發(fā)他們積極主動(dòng)思考,將知識(shí)逐步深化。
例如,學(xué)生乍一聽到分子識(shí)別,都感到非常神秘,人與人之間的識(shí)別是依靠神經(jīng)系統(tǒng)的記憶機(jī)制,那么小分子與大分子之間,大分子與大分子之間是怎樣實(shí)現(xiàn)這種“智能化”的過程呢?其實(shí)說穿了并不神秘,是依靠結(jié)合部位立體構(gòu)型的鑲嵌互補(bǔ)和官能團(tuán)間的相互作用。相互作用又分為強(qiáng)相互作用和弱相互作用,尤其是弱相互作用(包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、螯合作用等)不但在維持生物大分子的高級(jí)結(jié)構(gòu)及其功能活性中起著相當(dāng)重要的作用,而且是分子識(shí)別的重要方式。在DNA中A與T、G與C形成固定搭配,就是生命體系中最重要的一種識(shí)別。
這樣通過一些具體的實(shí)例,學(xué)生已經(jīng)將識(shí)別的機(jī)制認(rèn)識(shí)得非常清楚了。如果到此為止,學(xué)生對(duì)分子識(shí)別的認(rèn)識(shí)還只是停留在“面”上,不夠深入,教師應(yīng)繼續(xù)引導(dǎo)學(xué)生思考。教師可進(jìn)一步指出,分子識(shí)別導(dǎo)致了專一性結(jié)合,這種專一性結(jié)合還將引發(fā)某些功能,比如藥物分子和受體的結(jié)合,通過大分子的構(gòu)象變化和中間復(fù)雜的介導(dǎo)環(huán)節(jié),將藥物小分子的信息傳遞,引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng),調(diào)控細(xì)胞功能。相同的例子還有精卵融合、酶和底物的結(jié)合、抗體抗原的結(jié)合等,使學(xué)生認(rèn)識(shí)到分子識(shí)別在生物體中所起的重要作用。然后引導(dǎo)學(xué)生思考:我們可以將分子識(shí)別應(yīng)用于哪些方面呢?有的學(xué)生想到,如果這種專一性結(jié)合能夠轉(zhuǎn)換成光或電信號(hào),可以做成傳感器,從眾多化合物中高選擇性地檢測(cè)出特定分子的存在及濃度;還有的學(xué)生想到可以實(shí)現(xiàn)選擇性的物質(zhì)運(yùn)輸。其實(shí)這些都是超分子體系很重要的應(yīng)用,這樣教師在后面介紹超分子化學(xué)時(shí)就顯得順理成章,水到渠成。學(xué)生經(jīng)過自己的思索,都能認(rèn)識(shí)到分子識(shí)別是超分子功能的基礎(chǔ)。當(dāng)講到為了實(shí)現(xiàn)分子識(shí)別,我們可以為特定分子“量身打造”在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合點(diǎn)位上完全匹配的受體,這就是超分子化學(xué)中基于分子識(shí)別理論迅速發(fā)展起來的一個(gè)新的研究領(lǐng)域——分子印跡技術(shù)(MIT),學(xué)生都有所觸動(dòng),化學(xué)家絕妙的設(shè)想對(duì)學(xué)生的思維方式產(chǎn)生了極大的影響。這樣在理論基礎(chǔ)上,知識(shí)層層拓展,學(xué)生得到的知識(shí)是立體多維、有血有肉的,給學(xué)生印象極為深刻。學(xué)生認(rèn)識(shí)到將化學(xué)學(xué)科的基本原理和技術(shù)方法應(yīng)用于生物學(xué)科可以極大地促進(jìn)生物學(xué)科的發(fā)展,同樣將生物學(xué)的技術(shù)和方法應(yīng)用于化學(xué)領(lǐng)域的影響也是不可估量的。
學(xué)生當(dāng)中有不少體育迷,一些著名運(yùn)動(dòng)員的服藥事件令他們嘆息。因此,在生物分析技術(shù)一節(jié)里,我們特地選擇了與興奮劑及興奮劑的檢測(cè)有關(guān)的內(nèi)容,講述了興奮劑的作用、危害和檢測(cè)技術(shù)。使學(xué)生認(rèn)識(shí)到興奮劑的檢測(cè)既是維護(hù)體育運(yùn)動(dòng)的公平,也是保護(hù)運(yùn)動(dòng)員的健康所必需的。興奮劑檢測(cè)的難點(diǎn)和熱點(diǎn)是內(nèi)源性激素如睪酮、雙氫睪酮、促紅細(xì)胞生成素、人體生長激素等的檢測(cè),如何區(qū)分這些激素究竟是自身產(chǎn)生的還是通過服藥等手段獲得的? 一種方法可通過傳統(tǒng)的氣相色譜-同位素質(zhì)譜聯(lián)用儀來檢測(cè),依據(jù)是內(nèi)源性激素和人工合成的激素盡管結(jié)構(gòu)完全相同,但是13C豐度有差異,可以在同位素質(zhì)譜上鑒別,同時(shí)結(jié)合氣相色譜的保留時(shí)間即可判定所發(fā)現(xiàn)的人工合成的內(nèi)源性物質(zhì)的確定歸屬;另外也可以通過抗體識(shí)別法(體內(nèi)物質(zhì)之間的變化規(guī)律)解決這個(gè)問題,例如促紅細(xì)胞生成素(EPO)的檢測(cè),著眼于EPO的抗體,找到了3種體內(nèi)物質(zhì)可作為服用EPO激素后的靶標(biāo)物,并發(fā)現(xiàn)這3種物質(zhì)在體內(nèi)的含量有其特定的變化規(guī)律,若它們的變化出現(xiàn)異常就說明有體外攝取。學(xué)生由此可看到用所學(xué)的知識(shí)可以解決生活中的難題,從而感受到了化學(xué)的魅力,增強(qiáng)了行業(yè)自豪感,堅(jiān)定了學(xué)好專業(yè)的決心。
在相互作用與分子識(shí)別一章中講述抗原與抗體間的相互作用時(shí),介紹了乙肝病毒的知識(shí);在組合化學(xué)一章中介紹了DNA芯片技術(shù);在生物技術(shù)一章中結(jié)合PCR技術(shù)講述了親子鑒定的知識(shí)。這些也能使學(xué)生感到理論知識(shí)是與科技、生活息息相關(guān)的,激發(fā)了學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣。
化學(xué)生物學(xué)這門課程涉及領(lǐng)域廣泛,要求學(xué)生有較好的化學(xué)基礎(chǔ)和生物學(xué)基礎(chǔ),經(jīng)常還會(huì)涉及一些醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的內(nèi)容,學(xué)生往往會(huì)有畏難情緒,這會(huì)使課堂效果大打折扣。為了增大學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣以及課堂的主動(dòng)參與意識(shí),提高教學(xué)效果,我們采用了多種模式,如傳統(tǒng)教學(xué)與啟發(fā)式教學(xué)相結(jié)合,增加小案例,增加討論課,以達(dá)到傳授知識(shí)、培養(yǎng)能力、激發(fā)興趣、提高素質(zhì)的目的。特別是討論課的形式,極大地提高了學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性與積極性,考慮到內(nèi)容涉獵的范圍以及趣味性,我們將討論課設(shè)在第4章(相互作用與分子識(shí)別)以及第6章(生物技術(shù))中。學(xué)生自發(fā)組合成2人小組,根據(jù)自己的興趣,自由選擇題目,而后在教師的指導(dǎo)下查閱文獻(xiàn),搜集資料,進(jìn)行資料加工與處理,并做成ppt,一人負(fù)責(zé)匯報(bào),一人負(fù)責(zé)回答教師和同學(xué)提出的問題。教師和其他小組的學(xué)生根據(jù)他們匯報(bào)的內(nèi)容和回答問題的情況,綜合進(jìn)行成績?cè)u(píng)定。在討論課上,教師既是課堂討論的參與者,又是課堂學(xué)習(xí)的引導(dǎo)者。教師努力營造一個(gè)積極探索的討論氛圍,引導(dǎo)學(xué)生思索報(bào)告中的新知識(shí)點(diǎn),針對(duì)疑惑進(jìn)行提問。討論課的形式一方面擴(kuò)大了課堂的信息量,另一方面真正體現(xiàn)了學(xué)生的興趣所在,極大促進(jìn)了學(xué)生的積極性,變被動(dòng)學(xué)習(xí)為主動(dòng)學(xué)習(xí),在學(xué)習(xí)的同時(shí)還促進(jìn)了學(xué)生的團(tuán)隊(duì)合作精神。提問環(huán)節(jié)使討論課不只是流于形式,對(duì)學(xué)生對(duì)教師都是一個(gè)極大的挑戰(zhàn),為了應(yīng)付同學(xué)可能提出的各種問題,學(xué)生需要事先“備課”,搞懂很多知識(shí)點(diǎn)。即使這樣,仍會(huì)遇到概念模糊或是不能給出正確解釋的情況,這時(shí)就需要教師參與并給出正確的解說。因此,教師也需要事先精心準(zhǔn)備。經(jīng)過對(duì)幾屆學(xué)生的調(diào)查,學(xué)生都反映討論課是學(xué)到東西最多的課,不但鍛煉了檢索文獻(xiàn)和制作ppt的能力,而且還要對(duì)文獻(xiàn)整理加工,上臺(tái)講授,鍛煉了表達(dá)能力。
經(jīng)過化學(xué)生物學(xué)課程的學(xué)習(xí),許多學(xué)生不但認(rèn)識(shí)到化學(xué)生物學(xué)是一門具有廣闊發(fā)展前景的學(xué)科,同時(shí)也對(duì)化學(xué)學(xué)科有了新的認(rèn)識(shí),化學(xué)學(xué)科是一門充滿魅力和生命力的學(xué)科,在和其他學(xué)科的交叉融合中,化學(xué)學(xué)科也在不斷地發(fā)展壯大。這樣的認(rèn)識(shí)使學(xué)生堅(jiān)定了立足專業(yè)、學(xué)好專業(yè)的信心。很多學(xué)生也對(duì)化學(xué)生物學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣,希望能以此作為今后的發(fā)展方向。
[1] 吳厚銘.化學(xué)進(jìn)展,2000,12(4):423
[2] 馬林.化學(xué)進(jìn)展,2006,18(4):514
[3] Schreiber S L,Nicolaou K C.Chemistry&Biology,1997,4(1):1
[4]NatureChemicalBiology,2005,1(1):3