慢性阻塞性肺疾病呼吸肌疲勞中醫(yī)藥研究進展

李京

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一種慢性呼吸系統(tǒng)常見病，患病人數(shù)多，病死率高，是目前居世界第4位的主要死亡原因[1]。COPD患者常伴有呼吸肌力的減弱,而呼吸肌是呼吸運動的動力泵,呼吸肌疲勞是呼吸衰竭發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)之一。呼吸肌疲勞的出現(xiàn)可明顯早于呼吸功能衰竭[2]，是COPD患者呼吸衰竭發(fā)生的重要因素，也是COPD患者反復入院及致殘、致死的誘因。長期以來，呼吸肌疲勞問題未受到重視。近些年來的研究結(jié)果表明，及時發(fā)現(xiàn)和治療呼吸肌疲勞可以糾正呼吸力學異常，改善氧合，縮短機械通氣的時間。因此，西醫(yī)學界越來越重視對COPD呼吸肌疲勞的病理、生理和臨床診斷方法及治療手段等方面的研究。中醫(yī)界近年對COPD呼吸肌疲勞的中醫(yī)藥辨治研究也取得了一些進展。筆者以慢性阻塞性肺疾病、呼吸肌疲勞、病因病機、證候、辨證治療、動物實驗等為關(guān)鍵詞，檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中近10年有關(guān)COPD呼吸肌疲勞的中醫(yī)藥研究文獻，綜述如下。

1 病因及證候

1.1 病因

COPD可歸屬于中醫(yī)學“喘證”、“肺脹”等病證的范疇，此類疾病為本虛標實的證候，咳、喘、痰、瘀、腫(脹)并見為標證的特征，肺脾腎心多臟虛損為本，呼吸肌疲勞是造成本虛的重要病因之一。呼吸肌是呼吸運動的動力泵,其功能的正常要靠肺氣充盈，脾氣運化有序，腎主攝納有權(quán)，氣機才能肅降正常，肌肉運動有力。一旦肺脾腎三臟虛損，氣的生成、運化及攝納失調(diào)，呼吸肌的動力泵乏源，則COPD的癥狀明顯加重。張峻斌等[3]透過動態(tài)X射線觀察，認為膈肌的伸縮功能異常是人體陰陽虛實轉(zhuǎn)換不足及肺降腎納失常的關(guān)鍵，病機表現(xiàn)為“下虛上實”。王玉光等[4]認為呼吸肌疲勞主要是因為“腎不納氣”，《醫(yī)碥》言：“氣根于腎，亦歸于腎，故曰腎納氣，其息深深?！庇纱苏J為補腎藥對膈肌疲勞應該有作用，實驗也證實這一點。林旋齡等[5]認為脾主肌肉，COPD呼吸肌疲勞常為脾氣虧虛，肌肉不能得以充養(yǎng)所致，且脾為五臟的中心，脾氣健，則五臟可得后天精氣之充養(yǎng)。故治療呼吸肌疲勞所致之喘證，從脾入手，往往可取得意想不到的佳效。鄧筠[6]、洪廣祥[7]、趙方方[8]等認為呼吸肌疲勞與肺脾氣虛關(guān)系密切,是宗氣虛衰的結(jié)果。根據(jù)“脾主肌肉”和“肺主治節(jié)”的理論,在治療過程中及早介入,見肺之病先實脾,通過“補土生金”和“補益宗氣”可以延緩和控制呼吸肌疲勞的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 證候

COPD呼吸肌疲勞臨床常見因久咳久喘所致的“虛喘”、“喘脫”，而COPD患者呼吸急促表淺、氣短不續(xù)、吸少呼多和動則喘甚是呼吸肌疲勞的主要臨床癥狀。根據(jù)COPD呼吸肌疲勞患者癥狀的不同，臨床可分為肺氣虛、脾氣虛、腎氣虛的不同證候。肺氣虛以喘促氣短、咳聲低微、自汗畏風為特征；脾氣虛以咳喘短氣、胸脘滿脹、乏力倦怠、納少便溏為特征；腎氣虛以喘促日久、呼多吸少、動則不能接續(xù)、汗出肢冷為特征。當病情逆轉(zhuǎn)惡化時，則可見肺脾腎俱虛及病變累及心陽，出現(xiàn)心陽衰微的危候。

臨床根據(jù)COPD患者肺脾腎三臟虛損的不同證候進行了深入研究。研究者多從COPD患者最大吸氣壓(MIP)及最大呼氣壓(MEP)兩指標的變化入手，觀察不同證候呼吸肌疲勞的程度，從而反映病情的輕重和病勢的演變。

韓云等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，COPD肺氣虛患者MIP降低，MEP無降低；而脾氣虛組MIP、MEP均降低，且與肺氣虛組比較，MIP降低更為顯著。結(jié)果表明COPD患者確實存在呼吸肌肌力的下降。兩組比較，脾氣虛患者肺通氣功能下降更為明顯，更易發(fā)生呼吸肌疲勞，但是兩者的呼吸運動均增強，表明無論是在通氣功能還是呼氣功能在呼吸肌疲勞方面，從肺氣虛到脾氣虛是病情逐漸加重的過程。謝東宇等[10]研究認為COPD肺腎陰虛組MIP降低,MEP正常,而肺脾氣虛組MIP、MEP均降低,結(jié)果表明,COPD肺腎陰虛患者出現(xiàn)呼吸肌力的下降,而肺脾氣虛患者卻出現(xiàn)呼吸肌疲勞。故從呼吸肌功能角度上理解,COPD從肺腎陰虛到肺脾氣虛也是病情逐漸加重的過程。林琳[11]觀察COPD肺氣虛、脾氣虛、腎氣虛3組患者的MIP和MEP，結(jié)果顯示肺氣虛組MIP降低，MEP正常，而脾氣虛組、腎氣虛組MIP、MEP均降低，腎氣虛組下降更明顯，提示從呼吸肌功能角度上理解，COPD從肺氣虛到腎氣虛也是病情逐漸加重的過程，肺脾腎氣虛弱與呼吸肌疲勞有著密切關(guān)系。陳瑾[12]研究證實COPD總體樣本和各證型COPD患者均表現(xiàn)出MIP和MEP降低，其中脾陽虛和腎陽虛患者更為明顯。楊繼兵等[13]研究發(fā)現(xiàn)COPD痰熱郁肺患者及肺腎陰虛患者MIP降低，MEP無降低，而肺脾氣虛組MIP、MEP均降低，且與痰熱郁肺組、肺腎陰虛組比較，MIP降低更為顯著，表明COPD患者確實存在呼吸肌肌力的下降。

以上研究提示COPD各種不同證候均表現(xiàn)MIP降低，部分證候同時存在MEP降低，由此可證實COPD患者確實存在呼吸肌疲勞，且呼吸肌疲勞隨肺氣虛→脾氣虛→腎氣虛的證候演變逐漸加重。

2 動物實驗

COPD呼吸肌疲勞氣虛是致病的關(guān)鍵因素，研究者從補益宗氣的角度選擇參麥注射液、人參總皂苷、參附注射液及四逆湯等制劑，用動物實驗驗證補氣法對改善呼吸肌疲勞的作用。

參麥注射液是以人參、麥冬為主要成分的中藥制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、補氣生脈之效。參麥注射液一方面可以通過提高機體的免疫力，減少氧自由基及其脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生，抑制膈肌疲勞的發(fā)生；另一方面可以促進細胞外鈣離子(Ca2+)的內(nèi)流，增加膈肌的收縮力，及改善膈肌的舒張性，增加膈的順應性，來治療呼吸肌疲勞。葉篤筠[14]設(shè)立參麥注射液組、氨茶堿組、參麥注射液和氨茶堿合用組及對照組，采用電刺激法，測定離體大鼠等長收縮膈肌條在疲勞和恢復過程中有關(guān)指標的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)參麥注射液組可增強舒張能力，從而改善疲勞膈肌的功能；氨茶堿組在增加膈肌收縮功能的同時，損傷其舒張功能；合用組既能改善疲勞膈肌的功能，又能減少舒張功能的損傷，說明氨茶堿的副作用能被參麥注射液部分拮抗。王超等[15]實驗表明人參總皂苷能明顯提高疲勞大鼠膈肌的最大強直張力、最大舒張速率及最大收縮速率，提示人參總皂苷能改善膈肌的收縮功能。趙麗敏等[16]認為參麥注射液通過促進鈣離子內(nèi)流的作用，增加膈肌收縮力。人參總皂苷改善肌細胞收縮功能的詳細機制尚不明確，有待于進一步研究。實驗研究新近發(fā)現(xiàn)[17]，參麥注射液能下調(diào)Fas、FasL蛋白的表達及減少膈肌細胞凋亡的發(fā)生，是通過抑制凋亡來減少膈肌細胞的死亡率，減少受損的細胞數(shù)，以達到對疲勞的膈肌的保護作用，這可能是其在臨床上用于治療呼吸肌疲勞的機制之一。關(guān)宿東[18]研究參附注射液對兔膈肌功能的影響，結(jié)果表明參附注射液可從不同環(huán)節(jié)影響膈肌功能，可用于慢性阻塞性肺疾病及其他疾病伴有呼吸肌疲勞的治療。另外，胡杰[19]觀察四逆湯對家兔膈肌疲勞的保護作用。復制膈肌疲勞后，腹腔注射四逆湯(2 ml/mg)，可使疲勞膈肌收縮力增加，膈肌放電積分曲線峰值(peak)、積分曲線斜率(slop)增加。證實四逆湯可使膈肌收縮力增加，電活動增強，對疲勞膈肌有保護作用。王蕾等[20]研究認為川芎嗪對肢體缺血再灌注致大鼠膈肌損傷有保護作用；也有學者認為川芎嗪具有鈣通道阻斷作用，能抑制細胞Ca2+內(nèi)流。

上述研究說明補氣藥的應用均有助于改善膈肌功能，有益于COPD膈肌疲勞的治療。

3 辨證治療

對于COPD呼吸肌疲勞的治療，研究者從補氣益肺法和培土生金法入手取得較好的臨床療效。

3.1 補氣益肺法

林琳[11]認為呼吸肌疲勞的中醫(yī)治療強調(diào)以補宗氣為主，重在補肺脾之氣，兼以溫腎。臨床分型論治如下：肺脾腎虧虛，痰瘀交阻壅肺型，處方：補中益氣湯、生脈散、定喘湯、五子平喘湯、葦莖湯、桂枝茯苓丸；宗氣下陷型，處方：補中益氣湯加減；陰陽兩虛型，處方：參赭鎮(zhèn)氣湯合四逆湯(熟附子、甘草、干姜、赭石、淮山藥、山萸肉、芡實、龍骨、牡蠣、蘇子，并加高麗參另燉)或加服補中益氣湯。顧俊[21]研究表明，參麥注射液可改善疲勞膈肌的舒張性，還可抵消氨茶堿損傷膈肌舒張功能的副作用，該藥可改善COPD患者膈肌疲勞，降低血黏度，改善心功能，從而提高患者的生存率。任桂花[22]臨床觀察認為參附注射液能夠改善人胸腹呼吸運動，從不同環(huán)節(jié)影響呼吸肌功能，從而有抗呼吸肌疲勞作用。洪敏俐[23]給予愈肺寧丸劑(方由人參、黃芪、黃精、白術(shù)、紫河車、核桃仁、菟絲子、山茱萸、杏仁、瓜蔞、貝母、丹參、桃仁等組成)口服半年，結(jié)果治療組MIP、MEP均上升，與治療前比較差異非常顯著；口腔閉合壓下降，與治療前比較差異顯著。證實愈肺寧可以增加COPD患者呼吸肌力，降低呼吸中樞驅(qū)動力。魏彬[24]采用益氣化瘀方(由黃芪30 g，絞股藍、五爪龍各15 g，升麻、桔梗、知母、莪術(shù)、桃仁各10 g，八味藥物濃縮制成)100 ml，每日2次，療程3個月。經(jīng)治療，MIP及MEP治療前后比較，差異顯著，有顯著改善肺通氣功能、血氣及呼吸肌功能的作用。孫良梅[25]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加小青龍湯與參麥注射液，結(jié)果可以明顯改善慢性肺病伴呼吸衰竭患者呼吸肌疲勞癥狀。

3.2 培土生金法

林琳認為“脾為后天之本”，“脾主肌肉”根據(jù)脾肺相生的母子關(guān)系，以中醫(yī)培土生金的理論為指導，可以較好地改善呼吸肌肌力及肺功能的進行性下降。林琳[26，27]用健脾益肺沖劑(人參、白術(shù)、茯苓、麥冬、桑白皮、黃芪)治療時發(fā)現(xiàn)，其可以較好地緩解呼吸肌疲勞，減輕患者慢性缺氧和二氧化碳潴留，改善肺功能，從而糾正慢性阻塞性肺病引起的呼吸功能紊亂。張元兵[28]等根據(jù)呼吸肌疲勞的中醫(yī)理論認為COPD急性加重期的治療應該從脾著手論治，方用補中益氣湯加減:生黃芪30 g、黨參20 g、白術(shù)10 g、炙甘草10 g、陳皮10 g、當歸10 g、升麻10 g、柴胡10 g、桑寄生20 g、山茱萸30 g。認為脾胃為水谷之海，氣血生化之源，健脾運脾可以使肺氣充，衛(wèi)氣固，抗外邪能力增強；可以杜絕生痰之源，剔除宿根；可以升陽舉陷，培土生金，可以為氣機提供足夠的養(yǎng)料，提高免疫力。劉小虹[29]在既往治療COPD應用肺康Ⅰ號斂肺納腎、活血祛痰基礎(chǔ)上，加用人參10 g，白術(shù)、炙甘草各9 g制成肺康Ⅱ號進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)加用培土生金法后，可以更好的改善患者呼吸肌力。湯翠英[30]研究表明以健脾益肺沖劑為主的綜合療法(常規(guī)治療基礎(chǔ)上予健脾益肺沖劑口服，同時隔姜灸雙足三里與參麥液穴位注射雙足三里交替進行)通過增加人體蛋白能量攝入，改善營養(yǎng)狀態(tài)，可以有效地緩解COPD穩(wěn)定期患者呼吸肌肌力的進行性下降，從而明顯改善肺通氣功能。凌小浩[31]給予補中益氣湯加隔姜灸雙足三里，對照組給予茶堿緩釋膠囊，兩組均以8周為1個療程進行臨床觀察，結(jié)果培土生金法可以通過有效地改善COPD穩(wěn)定期患者的消化吸收功能，改善營養(yǎng)狀態(tài)，從而緩解呼吸肌疲勞，延緩肺功能的進行性下降。劉良徛等[32]應用補中益氣湯加減結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，治療COPD急性期，結(jié)果認為健脾助運,能改善營養(yǎng)障礙,緩解呼吸肌疲勞及肺功能進行性下降。徐勇剛等[33]在常規(guī)給予支持、對癥治療基礎(chǔ)上加粗針透刺膻中穴，結(jié)果粗針透刺治療可以明顯改善呼吸肌疲勞癥狀，加快呼吸衰竭患者脫離機械通氣的時間或提高呼吸衰竭患者的MIP，其療效優(yōu)于普通針刺法。徐升[34]把60例COPD穩(wěn)定期患者隨機分為治療組與對照組各30例，治療組服用黃芪建中湯益氣健脾，以培土生金，對照組服用金水寶膠囊補益肺腎；療程2個月。結(jié)果治療組黃芪建中湯治療后與對照組比較，對COPD穩(wěn)定期呼吸肌疲勞有較好的治療作用。席崇[35]采用培土生金法,應用參苓白術(shù)散治療COPD穩(wěn)定期患者,通過健脾補肺達到祛除生痰之源、扶正固本之效,通過化痰、提高呼吸肌肌肉的營養(yǎng)和耐力,改善了患者的肺功能。

4 結(jié)語

綜上所述，呼吸肌疲勞是COPD在發(fā)生發(fā)展過程中引起多臟器虛損的病變，以虛證為主，臨證可見虛實夾雜的證候。治療中采用補氣益肺法和培土生金法可以有效緩解呼吸肌肌力的進行性下降，從而改善肺的通氣功能，此結(jié)果亦得到動物實驗的證實，說明中醫(yī)藥對COPD呼吸肌疲勞治療的安全、有效和特異性。

呼吸肌疲勞在COPD的發(fā)展過程中十分常見，除疾病本身的作用外，多種藥物如糖皮質(zhì)激素、肌松劑、氨基糖苷類抗生素等都可誘發(fā)或加重呼吸肌疲勞。呼吸機應用不當也可造成膈肌功能障礙。雖然有關(guān)中藥治療呼吸肌疲勞的研究取得了較大進展，但仍有許多問題有待深入研究，如COPD呼吸肌疲勞的中醫(yī)發(fā)病機制、中醫(yī)辨治尚未形成共識，辨證分型未統(tǒng)一，診斷標準和療效評價標準尚未建立，臨床研究設(shè)計不嚴謹，樣本量較小，缺乏規(guī)范化。許多藥物及配方的具體作用機制不明，COPD急性期中藥給藥途徑，緩解期觀察時間等需要進一步探討。因此，在今后的研究過程中，應進一步完善中醫(yī)證候療效判斷標準，把中醫(yī)藥所起的作用及作用機制為研究重點，篩選出有效藥物或藥物有效成分，明確其作用靶點、環(huán)節(jié)及途徑。充分利用現(xiàn)代生物學技術(shù)、免疫組織化學手段，研究其發(fā)病機制及病理改變，揭示中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的機制，充分展示中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

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