罕見疾病及孤兒藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

江靜雯，李晶，劉文軍

1 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，合肥 230027

2 中國科學(xué)院微生物研究所 中國科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點實驗室，北京 100101

1 罕見疾病的現(xiàn)狀

1.1 定義

罕見疾病，用于表示某些不常見的、發(fā)生率較低的疾病。世界衛(wèi)生組織將罕見疾病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰~1‰的疾病或病變[1-2]。目前各個國家并沒有統(tǒng)一的概念，均依據(jù)某種疾病在該國家的發(fā)生率來定義，如美國2002年通過的《罕見疾病法案》中規(guī)定“在美國范圍內(nèi)，患病人數(shù)少于20萬人的疾病 (約占總?cè)丝诘?.75‰)”；日本法律將其定義為“在日本范圍內(nèi)，患病人數(shù)少于 5萬人的疾病 (約占總?cè)丝诘?.4‰)”；在歐盟，則定義為患病率低于0.5‰的疾病[3]。我國尚未對罕見疾病作出官方定義，按照世界衛(wèi)生組織定義的發(fā)生率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬。

1.2 發(fā)病原因

美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 公布的罕見疾病種類約有6 800種[4]。據(jù)統(tǒng)計，約有80%的罕見疾病是由遺傳缺陷引起的[5]，如龐貝氏癥(Pompe disease)，即糖原累積癥Ⅱ型(Glycogen storage disease type II)，是一種常染色體隱性代謝病，屬于罕見病范疇，由于患者第17號染色體發(fā)生病變——第17號染色體長臂上編碼酸性α-葡萄糖苷酶 (Acid α-glucosidase) 的基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致體內(nèi)缺乏酸性 α-葡萄糖苷酶，不能分解肝糖原，從而出現(xiàn)肌肉無力、肝臟和心臟擴大等癥狀，患者通常因呼吸衰竭而死亡，在嬰兒中發(fā)病迅速致死。罕見疾病其他原因包括細(xì)菌或病毒感染、過敏、環(huán)境因素的變化，或是歸結(jié)于退行性和增殖性原因[6-7]。

1.3 疾病的分類

約80%罕見疾病由遺傳缺陷引起，又稱罕見性遺傳病。遺傳性疾病主要分為以下幾類：1) 染色體病，染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病、攜帶者三大類；2) 單基因遺傳病，由一對等位基因控制的遺傳性疾病，按照傳遞方式分為常染色體顯、隱性遺傳疾病和性連鎖遺傳性疾??；3) 多基因遺傳病，該疾病的發(fā)生是由兩對或兩對以上的等位基因所控制，同時疾病的形成有可能受環(huán)境因子的影響；4) 線粒體病，線粒體DNA異常，如突變等引起的疾病，屬母系遺傳；5) 體細(xì)胞遺傳病，由體細(xì)胞數(shù)個基因突變的累積作用而引起的遺傳病。與一般遺傳性疾病一樣，罕見性遺傳病主要基于疾病的癥狀及發(fā)生機制[8]來進(jìn)行臨床分類。遺傳性先天性代謝缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能異常、先天性畸形和染色體異常等是相對常見的罕見性遺傳疾病。為規(guī)范國際罕見疾病分類方法，世界衛(wèi)生組織已成立了罕見疾病分類顧問小組，并已開始修改罕見疾病的分類方法。新的分類方法將主要根據(jù)疾病的病因進(jìn)行分類，并將于2014年公布使用[9]。

2 罕見疾病治療藥物的研發(fā)進(jìn)展

2.1 罕見疾病診斷的復(fù)雜性

罕見疾病種類繁多，病因復(fù)雜，目前在全世界范圍內(nèi)沒有相應(yīng)治療對策的罕見疾病約在 4 000~ 5 000種左右[6]，要闡明具體罕見疾病的發(fā)病機理在人力、財力、物力及技術(shù)手段上均存在一定的限制。不同的罕見病有不同的癥狀，部分罕見疾病癥狀出現(xiàn)于患者兒童期，而另一部分罕見疾病癥狀則在患者成年以后才表現(xiàn)出來。即使為同一種罕見疾病，由于患者個體差異都會表現(xiàn)出不同的癥狀，罕見疾病的多樣性及其癥狀的多樣性對罕見疾病的診斷造成一定的困難。另外，罕見疾病若與其他疾病癥狀相似就可能造成誤診，如“瓷娃娃”(成骨不全癥，Osteogenesis imperfecta) 可能被誤診為缺鈣、小兒麻痹，“漸凍人”(肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，Amyotrophic lateral sclerosis) 可能被誤診為腦癱。

2.2 罕見疾病藥物的開發(fā)

由于人們對罕見疾病缺乏了解，對其關(guān)注度不夠高，展開的研究也相當(dāng)缺乏，這些罕見疾病就像是孤立無援的“孤兒”，因而又被稱為“孤兒疾病”。用于治療孤兒疾病的藥物稱為孤兒藥。孤兒藥的開發(fā)面臨著重重的困難：任何一種新藥在投入市場前都要經(jīng)過臨床實驗，而針對某種罕見疾病的孤兒藥找不到一定數(shù)量的患者進(jìn)行相應(yīng)的臨床實驗研究來驗證該藥的療效和安全性；開展罕見疾病的研究需要大量的經(jīng)費，孤兒藥上市后，會面臨市場需求量小的問題，造成投入與回報的巨大差異，因此很少有制藥商從事孤兒藥開發(fā)項目，而那些從事孤兒藥開發(fā)的制藥商為收回成本，相應(yīng)提高藥品價格，對于發(fā)展中國家和貧困地區(qū)而言，無疑增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。為了鼓勵制藥商進(jìn)行特效藥的研發(fā)，很多國家和地區(qū)出臺了一系列的優(yōu)惠政策，并對孤兒藥進(jìn)行立法，收到了良好的效果。美國在罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)領(lǐng)域是世界的領(lǐng)跑者，一系列機構(gòu)設(shè)置和政策法規(guī)的出臺大大激活了罕見疾病研究和孤兒藥的發(fā)展，帶動了世界范圍的產(chǎn)業(yè)革新。1982年，Dr. Jesse Thoene和Dr. George J Brewer組織并召開了首屆孤兒疾病會議，并于1983年成立了美國罕見疾病組織；同年，美國國會通過了《孤兒藥法案》，美國食品藥品管理局 (FDA) 孤兒產(chǎn)品開發(fā)辦公室開始撥款用于孤兒藥的研究與開發(fā)；1993年，美國國立衛(wèi)生研究院成立了孤兒疾病辦公室[4]。《孤兒藥法案》的出臺是送給罕見疾病患者的一響禮炮，也給了罕見疾病研究和孤兒藥研發(fā)停滯不前的局面一支“強心劑”。該法案中，規(guī)定了罕見疾病的認(rèn)定 (患者人數(shù)少于20萬或無預(yù)期投資盈利的疾病)、對孤兒藥研發(fā)的方案性援助、臨床研究的稅務(wù)抵免、市場獨占期期限、生物技術(shù)產(chǎn)品的專利授予等等[6]。法案出臺前，10年中只有10種獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的孤兒藥，而在法案出臺后，已有超過2 250種藥物被認(rèn)定為孤兒藥[10]，批準(zhǔn)上市超過了300種[4,11]。越來越多的制藥公司將投身孤兒藥研究，積極參與到孤兒藥研發(fā)的浪潮中來。事實證明，隨著一系列激勵政策的頒布，效果立竿見影。然而，從總體上來看，相對于約 6 800種罕見病來說，區(qū)區(qū) 300余種孤兒藥只是杯水車薪[4]。幸運的是，越來越多的國家和地區(qū)已經(jīng)“覺醒”，認(rèn)識到罕見疾病的研究和孤兒藥開發(fā)對于國家和地區(qū)的長遠(yuǎn)發(fā)展具有重大的意義，以積極的姿態(tài)投身于孤兒藥研發(fā)運動中來。歐盟、日本、韓國、澳大利亞、新加坡、臺灣等國家和地區(qū)相繼制定相應(yīng)激勵政策，以鼓勵本國、本地區(qū)制藥企業(yè)、研究機構(gòu)加大對孤兒藥的研發(fā)力度[6]。

2.3 目前治療基本策略

依據(jù)不同疾病的發(fā)病機理，研究人員采取不同的策略來治療疾病。約有80%的罕見疾病是由遺傳缺陷引起，那么針對罕見性遺傳病的治療，主要有以下幾種方法：

1) 飲食治療：日常飲食中的某些因素通常與某些疾病相關(guān)聯(lián)，通過控制飲食從而控制疾病的發(fā)生和發(fā)展。苯丙酮尿癥 (Phenylketonuria) 是由于患者體 內(nèi) 缺 乏 苯 丙 氨 酸 羥 化 酶 (Phenylalanine hydroxylase)，導(dǎo)致苯丙氨酸和苯丙酮酸堆積，患者出現(xiàn)智力低下，驚厥等?；颊咴谠缙谠\斷后應(yīng)采用低苯丙氨酸飲食，可有效控制病情發(fā)展。又如遺傳性葡萄糖 6-磷酸脫氫酶缺乏癥 (Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency) 患者對蠶豆及蠶豆粗制品敏感，進(jìn)食后可引起急性溶血性貧血，俗稱“蠶豆病”，此類患者應(yīng)禁食蠶豆及其粗制品[12]。

2) 藥物治療：主要以生物制藥為主，特別是重組蛋白、單克隆抗體形式的蛋白質(zhì)類藥物等。藥物治療一般遵循的原則是“補其所缺，去其所余”[12]。法布雷氏病 (Fabry disease)，又稱彌漫性軀體血管角質(zhì)瘤 (Angiokeratoma corporis diffusum)，是由于先天性缺乏α-半乳糖苷酶 (α-galactosidase)，導(dǎo)致其代謝底物?；拾贝既禾擒蘸王；拾贝级禾擒盏哪┒税肴樘酋；荒鼙涣呀舛隗w內(nèi)蓄積，目前應(yīng)用通過哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的重組人 α-半乳糖苷酶進(jìn)行酶替代治療[13]，實現(xiàn)“補其所缺”。對由于遺傳性代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)毒素堆積引起的疾病，則可采用相應(yīng)藥物將毒素去除，如螯合劑、促排泄藥物等[12]。

3) 基因治療：多數(shù)罕見性遺傳病由基因缺陷引起，如基因突變、缺失、倒位、倍增等，將正常基因?qū)牖蛉毕莸募?xì)胞中，正常基因的表達(dá)則扭轉(zhuǎn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能性缺失的局面。2009年11月，美國《科學(xué)》雜志刊登法國研究人員的研究成果，他們通過向 X 連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (X-linked adrenoleukodystrophy) 患者的造血細(xì)胞中導(dǎo)入“治療”基因，使患者在兩年內(nèi)病情沒有進(jìn)一步惡化?；虔煼赡苁歉文承┘膊〉姆椒ǎ腔虔煼ㄍ媾R著技術(shù)上的難題，目前還尚處于研究和探索階段。

4) 手術(shù)治療：對于罕見性遺傳病引起的組織或器官異常，可以通過手術(shù)進(jìn)行矯正來緩解病情。戈謝氏病 (Gaucher's disease) 的發(fā)病機理是1號染色體長臂上葡萄糖腦苷脂酶 (Glucocerebrosidase) 基因突變，導(dǎo)致此酶缺乏，細(xì)胞內(nèi)脂類分子無法正常代謝而在溶酶體中堆積，部分患者臨床表現(xiàn)之一為脾臟腫大，手術(shù)部分切除脾臟，可緩解病情，但不能作為唯一的治療方案，需加以其他手段，如酶替代療法。

5) 干細(xì)胞治療：近年來，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(Induced pluripotent stem cell) 在治療人類疾病的舞臺上嶄露頭角，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)也為罕見病的治療提供了一條新的思路。

6) 骨髓移植治療：將正常骨髓輸入患者體內(nèi)，取代病變骨髓，可以用來治療造血功能異常、免疫功能缺陷、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病，在異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (Metachromatic leukodystrophy) 和粘多糖貯積癥 (Mucopolysaccharidosis) 的治療中均有應(yīng)用。

2.4 我國孤兒藥研發(fā)現(xiàn)狀

中國是擁有13億人口的大國，醫(yī)療衛(wèi)生基礎(chǔ)相對薄弱，許多罕見病都是威脅人民生命健康的嚴(yán)重疾病[14-15]。按照世界衛(wèi)生組織定義的發(fā)生率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬。這一驚人的數(shù)字已向人類發(fā)出警告，若不重視罕見病，不展開研究去解決這些疑難雜癥，將會對人類造成巨大的威脅，因此，展開對罕見病的實驗和臨床研究、開發(fā)孤兒藥迫在眉睫。1985年，林貴教授、王成林教授等在國內(nèi)首先提出并開始罕少疾病的專題研究工作[16]，之后我們國家陸續(xù)出版了一系列的有關(guān)罕見疾病的專著，1994年11月15日我國創(chuàng)辦了罕見疾病的專業(yè)期刊《中國罕少見疾病雜志》(現(xiàn)在更名為《罕少疾病雜志》)[17]。2009年1月9日，我國《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》正式頒布實施，并將孤兒藥審批列入特殊審批范圍的“綠色通道”，簡化其審批程序。全球一些著名的生物技術(shù)制藥公司或醫(yī)藥企業(yè)，如美國Genzyme公司、德國Merck公司等，利用成熟的生物技術(shù)手段，大力研發(fā)用于治療罕見疾病的孤兒藥，而我國孤兒藥制藥產(chǎn)業(yè)卻面臨著空白的危險。該產(chǎn)業(yè)的落后，一定程度上與國家缺失這種扶持性的產(chǎn)業(yè)政策有關(guān)[18]，如缺乏對于罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)的激勵和優(yōu)惠政策、將更多的公共衛(wèi)生資源投入到常見病研究與藥物開發(fā)。我們應(yīng)當(dāng)汲取國外的成功經(jīng)驗，并且結(jié)合我國的實際情況來制定符合我國國情的政策，如基金資助、減免稅務(wù)、優(yōu)先快速審批、市場壟斷權(quán)、鼓勵申請專利、定價的高附加值體現(xiàn)等[16]。

3 問題與建議

與發(fā)達(dá)國家相比，我國有關(guān)罕見病種類的調(diào)查、發(fā)病率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計、發(fā)病機理的研究以及孤兒藥物的開發(fā)均處于落后階段，導(dǎo)致這種現(xiàn)象發(fā)生的原因主要有以下幾點：1) 人民的生活水平有限，即使患病，也不就診；多數(shù)罕見疾病病因復(fù)雜，即使就診，也不能及時、準(zhǔn)確地查出病因，從而導(dǎo)致有記錄的罕見疾病少之又少。2) 我國醫(yī)療衛(wèi)生體系的重心在于發(fā)病率較高的疾病的診斷和治療，如糖尿病、常見腫瘤等，未對罕見疾病提出規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。3) 罕見疾病發(fā)病率低，潛在的藥物市場購買力小，利潤問題成為企業(yè)投資的障礙。4) 現(xiàn)有醫(yī)療器械的局限性，使罕見疾病的診斷與治療遭遇技術(shù)瓶頸。

要改善這種落后現(xiàn)象，首先必須認(rèn)識到罕見疾病的嚴(yán)重性以及治療的緊迫性。按照世界衛(wèi)生組織定義的 0.65‰~1‰的發(fā)病率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬，這無疑是一個龐大的群體。我們應(yīng)在提高認(rèn)識的基礎(chǔ)上，參考和借鑒西方國家成功經(jīng)驗，取其精華，并結(jié)合我國實際情況，制定符合我國國情的罕見病的法律法規(guī)，鼓勵研究機構(gòu)、制藥企業(yè)的研究方向轉(zhuǎn)移，為罕見病患者創(chuàng)造良好的治療條件，給他們帶來康復(fù)的希望。

具體建議如下：1) 將發(fā)病機制清楚、已有有效治療方案的罕見疾病納入醫(yī)療保障體系，使罕見疾病患者享受醫(yī)療保障待遇。2) 政府出臺罕見疾病相關(guān)法律法規(guī)，使罕見疾病研究進(jìn)入規(guī)范化、法制化軌道。3) 走“政府扶持，教企合作”的道路，加大政府資金投入和政策保障，減少企業(yè)投資風(fēng)險，充分發(fā)揮高校及相關(guān)研究機構(gòu)的技術(shù)和人才優(yōu)勢。4)鼓勵科研人員從事基礎(chǔ)研究工作，給予相關(guān)研究成果專利保護(hù)。5) 完善技術(shù)轉(zhuǎn)移體系，加快技術(shù)轉(zhuǎn)移，使效益快速化，最大化。

生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究中扮演著越來越重要的角色，對疾病的診斷和治療有很大的幫助。外顯子測序技術(shù)用于篩查由于基因突變引起的遺傳性罕見疾病，如孟德爾疾病[19](Mendelian disorder)。生物標(biāo)記技術(shù)、突變基因篩查技術(shù)、核轉(zhuǎn)移技術(shù)等應(yīng)用于罕見疾病的診斷和防治。由于80%的罕見病由遺傳缺陷引起，出生前攜帶者檢查、新生兒篩查、級聯(lián)篩查 (即家族性病史的篩查) 可以作為臨床罕見疾病遺傳檢查的手段[20]。生物治療學(xué)、綜合工程學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)幾大領(lǐng)域而發(fā)展起來的新興交叉學(xué)科，已成為現(xiàn)代科技進(jìn)步的前沿科學(xué)之一，以基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程四大工程為主的生物技術(shù)開發(fā)出來的藥物，廣泛應(yīng)用于各類疾病的治療。隨著生物技術(shù)手段的不斷發(fā)展，將會有越來越多的資源向罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)的方向傾斜，一個個未知的謎將在不久的將來被揭開。

[1] Lavandeira A. Orphan drugs: legal aspects, current situation. Haemophilia, 2002, 8(3): 194?198.

[2] Schieppati A, Henter JI, Daina E, et al. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet, 2008, 371(9629): 2039?2041.

[3] 罕見病的定義 [EB/OL]. [2011-02-07]. http://www. chinararedisease.cn/1-5-dingyi.html.

[4] Brewer GJ. Drug development for orphan diseases in the context of personalized medicine. Transl Res, 2009, 154(6): 314?322.

[5] February 29 is Rare Disease Day in Europe [EB/OL]. [2011-02-07]. http://www.novartis.com/newsroom/news/ 2008-02-28_rare-disease-day.shtml.

[6] Sharma A, Jacob A, Tandon M, et al. Orphan drug: development trends and strategies. J Pharm Bioallied Sci, 2010, 2(4): 290?299.

[7] Villa S, Compagni A, Reich MR. Orphan drug legislation: lessons for neglected tropical diseases. Int J Health Plann Manage, 2009, 24(1): 27?42.

[8] World Health Organization. The international statistical classification of diseases and related health problems. 10th Revision. Geneva: WHO, 1994.

[9] 罕見病的分類[EB/OL]. [2011-02-07]. http://www. chinararedisease.cn/1-5-1.html.

[10] Coté TR, Xu K, Pariser AR. Accelerating orphan drug development. Nat Rev Drug Discov, 2010, 9(12): 901?902.

[11] Haffner ME, Torrent-Farnell J, Maher PD. Does orphan drug legislation really answer the needs of patients? Lancet, 2008, 371(9629): 2041?2044.

[12] 遺傳病的治療[EB/OL]. [2011-02-07]. http://www. chinararedisease.cn/1-3-1.html.

[13] Li WG, Chen YP. Clinical application and progress of Fabry disease’s therapy within α-Gal A enzyme. World Clin Drugs, 2005, 26(2): 75?78.李文歌, 諶貽璞. α-Gal A酶替代療法治療Fabry病的臨床應(yīng)用與進(jìn)展. 世界臨床藥物, 2005, 26(2): 75?78.

[14] Zhao XC, Xu F, Wang Y. On thought of strategy on establishing administration system of orphan drug. Med Philos, 2003, 24(7): 41?43.趙曉春, 徐飛, 王勇. 我國建立罕用藥管理制度的策略思考. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2003, 24(7): 41?43.

[15] Haffner ME. Orphan drug development-international program and study design issue. Drug Inf J, 1998, 32(1): 93?99.

[16] Wang CL. Pay attention to rare disease research. J Rare Uncommon Dis, 2009, 16(2): 9?10.王成林. 請關(guān)注罕見病研究. 罕少疾病雜志, 2009, 16(2): 9?10.

[17] Gong SW, Zhang L, Jin S, et al. Management strategy for raising the accessibility to orphan drugs in China. Chin J Hosp Admin, 2010, 26(2): 126?130.龔時薇, 張亮, 金肆, 等. 提高我國罕見病患者用藥可及性的管理策略研究. 中華醫(yī)院管理雜志, 2010, 26(2): 126?130 .

[18] Xu B, Luo ZW. On the orphan drug industrial policies of China. China Ind Economics, 2009(12): 26?35.徐彪, 羅仲偉. 中國罕用藥產(chǎn)業(yè)政策研究. 中國工業(yè)經(jīng)濟, 2009(12): 26?35.

[19] Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nat Genet, 2010, 42(1): 30?35.

[20] Grosse SD, Kalman L, Khoury MJ. Evaluation of the validity and utility of genetic testing for rare diseases. Adv Exp Med Biol, 2010, 686: 115?131.