關(guān)于卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響的再研究

陳家玲綜述 馬 玲審校

卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率占女性常見惡性腫瘤的2.4%～5.6%，在女性生殖道癌瘤中占第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌[1]。卵巢上皮癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其他婦科惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相似，可能更為多見。眾所周知，一些早期卵巢癌即可發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，而這部分患者的病灶實際上只局限在卵巢或盆腔內(nèi)，在FIGO分期系統(tǒng)中這部分患者也被劃分為ⅢC期。最近一些學(xué)者將這部分患者單獨提出來對其預(yù)后進行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌患者的預(yù)后較好，因此不應(yīng)將其劃分為ⅢC期，并建議對現(xiàn)行的FIGO分期加以修改。

1 不同臨床期別卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

卵巢癌不同期別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率各家報道不一，但是仍呈臨床期別越高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高的趨勢。Canino[2]報道卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為Ⅰ期4.2%;Ⅱ期35.7%;Ⅲ期41.3%;Ⅳ期87.5%。袁淑珍[3]報道 Ⅰ期5.8%;Ⅱ期27.3%;Ⅲ期60%;Ⅳ期83.3%。吳小華等[4]報道Ⅰ期10.5%;Ⅱ期20.7%;Ⅲ～Ⅳ期70%。這些結(jié)果說明相對其他婦科惡性腫瘤，淋巴結(jié)的參與在卵巢上皮癌所起的作用更為重要。

2 卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑

卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途經(jīng)主要有3條途經(jīng)[5,6]：①沿卵巢血管上行注入腹主動脈旁淋巴結(jié)或腰淋巴結(jié);②沿闊韌帶下行注入髂內(nèi)、髂外、髂間或髂總淋巴結(jié)，不論上行路線是否受阻實際上2條途經(jīng)常同時存在，這可以解釋臨床上卵巢癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會幾乎相等;③極少數(shù)沿圓韌帶注入髂外尾部和腹股溝淋巴結(jié)。

3 卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后

多數(shù)學(xué)者認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后的不利因素，卵巢癌主要局限于腹腔，如有腹膜后轉(zhuǎn)移可能提示腫瘤的浸潤性更大。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能提示腫瘤具有不同的生物學(xué)行為，它對常規(guī)的治療反應(yīng)不佳，這提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可能需要新的治療措施。但Parazzini等[7]指出腫瘤對化療的反應(yīng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性3 年存活率為46.2%， 陽性為44.6%。特別對行腫瘤細胞減滅術(shù)后殘余灶<1 cm的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性3年存活率為66.2%，陽性為62.4%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和預(yù)后無關(guān)。依據(jù)卵巢癌的FIGO分期，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即使腫瘤局限于卵巢或盆腔也歸于ⅢC期，近來一些學(xué)者對此提出了異議。他們認為單純因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌實際上具有較好的預(yù)后。

Onde等[8]對此作了相關(guān)的研究，他們將14例病灶局限在盆腔但淋巴結(jié)陽性的卵巢癌患者分為A組，將53例病灶局限在盆腔而淋巴結(jié)陰性的患者分為B組，將36例具有腹腔腹膜轉(zhuǎn)移不考慮淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的患者分為C組，分別對3組患者的生存率進行了比較，發(fā)現(xiàn)A組與B組生存率無顯著差異(84%，96%，P=0.107)，但A組的生存率卻明顯好于病灶超出盆腔的C組(84%，26%，P=0.042)。這些數(shù)據(jù)顯示那些僅因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而被重新劃分為ⅢC期卵巢癌的患者生存率好于腹腔腹膜種植轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌患者。

Kanazawa等[9]對淋巴結(jié)陽性與陰性的卵巢癌患者的生存率進行了比較。他們回顧分析了111例接受了淋巴結(jié)清掃的卵巢癌患者，其中76例淋巴結(jié)陽性，35例淋巴結(jié)陰性。并重新評估了那些因淋巴結(jié)陽性而被劃分為ⅢC期卵巢癌的Ⅰ～ⅢB期患者。這些患者的5年生存率為58%，而有腹腔腹膜種植轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌患者的5年生存率僅為18%，兩者差異顯著(P<0.0001)。

Cliby等[10]對1994年～2002年間就診的卵巢癌患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)有36例患者因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而被劃歸于ⅢC期。其中9例病灶大體局限在盆腔而腹腔腹膜有小的轉(zhuǎn)移灶(ⅢA,ⅢB)，15例病灶局限在盆腔，12例病灶局限在卵巢。36例患者中有32例術(shù)后無肉眼殘留。所有患者的5年無瘤生存期與總生存率分別為52%與76%。結(jié)果好于術(shù)前腹腔腹膜轉(zhuǎn)移灶較大術(shù)后無殘留或殘留灶<1 cm的對照組(P<0.001)。這些患者的5年生存率為76%，而對照組中術(shù)后無殘留患者的5年生存率為56.5%，有肉眼殘留患者的5年生存率為36.5%。所以與腹腔腹膜種植瘤直徑>2 cm的ⅢC期卵巢癌相比，單純因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而被劃于ⅢC期的卵巢癌患者具有較好的5年生存率。而且淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌復(fù)發(fā)病例在二次手術(shù)和化療后也能取得滿意的效果。這些數(shù)據(jù)也進一步支持了將單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌與腹腔腹膜種植瘤直徑>2 cm的ⅢC期卵巢癌區(qū)分開來的論點。

Ferrandina等[11]也發(fā)現(xiàn)單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌患者的預(yù)后明顯好于腹腔腹膜種植瘤直徑>2 cm的ⅢC期卵巢癌。他們對26例單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌與19例腹腔腹膜種植播散的ⅢC期卵巢癌進行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組的5年生存率分別為76%與35%，兩者具有顯著性差異。

Herzog[12]在其發(fā)表的一篇社論中指出單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有更好的生存率，可能僅僅反映了腫瘤體積的大小對患者生存率的影響。他綜述相關(guān)文獻指出病變局限于卵巢或盆腔的Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者中有超過三分之一的患者其上腹腔，腹膜后淋巴結(jié)具有潛在的轉(zhuǎn)移。只有在對那些潛在轉(zhuǎn)移病變的準確識別的前提下，才能討論患者的預(yù)后，并根據(jù)預(yù)后做出合理的治療方案。

Su-Jin Baek等[13]對1989年～2006年在峨山醫(yī)學(xué)中心接受治療的272例卵巢癌進行了研究，其中41例因淋巴結(jié)陽性而歸于ⅢC期。8例病灶局限于卵巢，33例病灶局限于盆腔。僅淋巴結(jié)陽性的ⅢC期患者比其他ⅢC期患者具有更長的無病生存期和總體生存率(P<0.001，P<0.001)。取得理想的腫瘤細胞減滅術(shù)的ⅢC期患者也比其他ⅢC期患者具有更長的無病生存期和總體生存率(P<0.001，P<0.001)。針對有學(xué)者提出的單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期卵巢癌患者的預(yù)后較好可能僅僅反映了腫瘤體積大小對患者預(yù)后的影響。因此Su-Jin Baek將這部分患者與同期在峨山中央醫(yī)院接受治療隨訪的34例ⅢA～ⅢB期患者進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純淋巴結(jié)陽性的ⅢC期患者也好于ⅢA～ⅢB期患者(P<0.05,P<0.05)。

4 卵巢癌減滅術(shù)中的盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的價值

如何評估淋巴結(jié)清掃的價值？過去對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率估計過低，對腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)的意義局限于為分期和估計預(yù)后提供重要信息。但自從腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)被提出，淋巴結(jié)清掃對患者的治療作用就存在著爭議。淋巴結(jié)清掃治療作用的合理解釋是腹膜后淋巴結(jié)似乎是化療藥物不能達到的腫瘤細胞的避難所，化療并不能去除淋巴結(jié)內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶。多因素分析認為淋巴結(jié)清掃是影響患者預(yù)后的獨立因素。淋巴結(jié)清掃的意義在于:①切除已轉(zhuǎn)移或可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)；②進行手術(shù)分期，指導(dǎo)治療，對預(yù)后做出判斷。系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)不但有助于客觀準確地進行FIGO分期和指導(dǎo)術(shù)后治療，同時還可以切除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，改善患者預(yù)后。Du Bois等[14]對3336例卵巢癌患者進行的一項回顧性研究表明，1059例術(shù)后無肉眼殘留患者中757例施行了腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，預(yù)后明顯好于未行淋巴結(jié)清掃組。

對早期卵巢癌是否需要常規(guī)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)存在不同觀點: 大部分學(xué)者認為即使早期卵巢癌也有10% ～ 20%的患者發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)清掃本身就是1種治療手段，同時準確分期可以避免將晚期誤診為早期導(dǎo)致治療不足和治療不規(guī)范。另1種不同的觀點是: 腫瘤是1種涉及復(fù)雜宿主- 腫瘤之間相互作用的系統(tǒng)疾病，局部治療上的差異并不影響生存率，切除淋巴結(jié)并不能改善預(yù)后，相反還會破壞免疫系統(tǒng)的完整性。因此主張對淋巴結(jié)未受累者僅行活檢術(shù)作為預(yù)后評價的依據(jù)，而不應(yīng)該行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。沈鏗等[15]報道，臨床Ⅰ期的卵巢癌患者經(jīng)全面分期探查有14% 發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。蔣慶春等[16]報道，臨床I 期卵巢癌患者有20% 發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于這些患者，通過全面分期手術(shù)，提高了FIGO 分期的期別，更加有利于患者術(shù)后治療方案的制定和預(yù)后的判斷。因此，對于臨床早期的卵巢癌要更加強調(diào)全面分期手術(shù)的重要性，更加強調(diào)淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)的評價，這樣可以獲得準確的FIGO 分期，以指導(dǎo)臨床選擇合理的輔助治療方案，防止治療不足或過度治療。

晚期卵巢癌是否進行淋巴結(jié)清掃對判斷分期并無價值，但切除已經(jīng)受累且無功能的淋巴結(jié)既可減輕腫瘤負荷又可減少腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制的發(fā)生，提高5年生存率。kikkawa等[17]提出卵巢上皮性癌患者，特別是行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)預(yù)后明顯好于未行者。Burghardt等[18]報道行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)晚期患者5年存活率為53.0%，而未行者是13.0%。而Kigawa等[19]認為Ⅲ期卵巢癌患者行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)后2年存活率提高，但5年存活率并不能改善。北京協(xié)和醫(yī)院的醫(yī)生認為，與減滅盆腔大塊的腫瘤和復(fù)雜的大網(wǎng)膜切除術(shù)相比，盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)在技術(shù)上并無困難，是否實行取決于殘存病變的大小，殘留病變過多則無實施的必要性。

5 卵巢癌的FIGO分期

眾所周知，卵巢癌的FIGO 分期是手術(shù)病理分期，卵巢癌淋巴轉(zhuǎn)移的診斷也必須建立在手術(shù)病理的基礎(chǔ)之上。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO為取得1個卵巢癌完善的分期標準，曾對不同分期的定義多次反復(fù)修改。1985年FIGO修訂的卵巢惡性腫瘤分期法中ⅢC期卵巢癌包括腹腔腹膜種植瘤直徑>2 cm，或伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。WHO2003年公布的FIGO分期沒有改動。卵巢癌的FIGO分期不僅是對病期早晚的評估和判斷患者預(yù)后的重要依據(jù)。更重要的是為不同的治療對象提供1個統(tǒng)一的規(guī)范。治療對象在同1個FIGO分期中其治療效果才具有可比性。

依據(jù)FIGO指南的綜合手術(shù)分期是目前卵巢癌的主要治療方法，早期卵巢癌中10%～25%有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6%有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根據(jù)FIGO指南這些卵巢癌將被重新劃分為ⅢC期。Berek等[20]綜述文獻認為單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌的預(yù)后明顯好于腹腔腹膜轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌患者?，F(xiàn)行的FIGO分期中關(guān)于ⅢC期卵巢癌的分期標準并未將單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌與腹腔腹膜種植轉(zhuǎn)移的ⅢC期卵巢癌區(qū)分開，這將導(dǎo)致臨床工作者高估了這部分患者的死亡和復(fù)發(fā)病例的風(fēng)險，從而對患者的預(yù)后做出不恰當(dāng)?shù)呐袛?。因而建議對現(xiàn)行的FIGO分期進行修改。

需要指出的是大多數(shù)研究仍有爭議，結(jié)論并不確切。由于研究大多是回顧性的并不是前瞻性的，即使組間的一些臨床及生物學(xué)的變量分布似乎是均勻的，仍存在選擇性偏倚。卵巢癌的FIGO分期系統(tǒng)是否需要進一步完善仍有待研究。

[1]連麗娟.林巧稚婦科腫瘤學(xué)〔M〕.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006：12.

[2]Canino F.Significance of lymph node sampling in epithelil carcinorma of the ovary〔J〕.Gynecol Oncol，1997,65(3)：467.

[3]袁淑珍.卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2010，8(16):21.

[4]吳小華，張志毅，唐美琴.卵巢惡性腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及危險因素的臨床研究〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志，1996，31(9):543.

[5]曹澤毅.婦科腫瘤學(xué)〔M〕.北京: 北京人民出版社，2001:832 ～837.

[6]張惜陰.臨床婦科腫瘤學(xué)〔M〕.上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1993： 160.

[7]Parazzini F,Valsecchi G,Bulis，G，et al.Pelvic and paraortic lymph nodal status in advanced ovarian cancer and survival〔J〕.Gynecol Oncol，1999,74(1):7.

[8]Onda T，Yoshikawa H，Yasugi T et al.Patients with ovarian carcinoma upstaged to Stage Ⅲ after systematic lymphadenectomy have similar survival to Stage Ⅰ/Ⅱ patients and superior survival to other Stage Ⅲ patients〔J〕.Cancer，1998，83(8):1555.

[9]Kanazawa K，Suzuki T，Tokashiki M.The validity and significance of substage ⅢC by node involvement in epithelial ovarian cancer impact of nodal metastasis on patient survival〔J〕.Gynecol Oncol，1999，73(2)：237.

[10]Cliby WA，Aletti GD，Wilson TO，Podratz KC.Is it justified to classify patients to stage ⅢC epithelial ovarian cancer based on nodal involvement only? 〔J〕.Gynecol Oncol,2006,103(3):797.

[11]Ferrandina G，Scambia G，Legge F，et al.Ovarian cancer patients “with node-positive only ”stage ⅢC disease have a more favorable outcome than stage ⅢA/b〔J〕.Gynecol Oncol,2007,107(1):154.

[12]Herzog TJ.Assessing the adequacy of surgical staging for ovarian cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2006，103(3):781.

[13]Su-Jin Baek，Jeong-Yeol Park，et al.Stage ⅢC epithelial ovariancan-cer classified solely by lymph node metastasis has a more favorable prognosis than other types of stage ⅢC epithelial ovarian cancer〔J〕.Gynecol Oncol,2008，19(4):223.

[14]Du Bois A,Reuss A,Harter P,et al.The role of lymphadenctomy in advanced epithelial ovarian cancer in patients with macroscopically complete resection of intraperitoneal disease〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2006,16(3):601

[15]沈 鏗，郎景和，連利娟，等.Ⅰ期卵巢上皮性癌全面分期探查術(shù)的臨床意義〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志，1996，31(7):390.

[16]蔣慶春，來 婷.卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)清除的臨床意義〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，1998，78(1) :77.

[17]Kikkawa F，Jshikawa H,Tamakoshi K，et al.Prognostic evaluation of lymphadenectomy for epithelial ovarian cancer〔J〕.J Surg Oncol,1995,60(4):227.

[18]Burghardt E,Pickel H,Lahousen M，et al.Pelvic lymphadenctomy in operative treatment of ovarian cancer〔J〕.Am J Obstet Gynecol,1986,155(2):315.

[19]Kigawa J,Minagawa Y,Itamochi H，et al.Retroperitoneal lymphadenectomy including the para-aortic nodes in patients with stage Ⅲ ovarian cancer〔J〕.Am J Clin Oncol，1994，17(3):230.

[20]Jonathan S.Berek，MD，MMS.Lymph node-positive stage ⅢC ovarian cancer a separate entity〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2009，19(2):18.