偏頭痛藥物治療研究進(jìn)展*

謝 娜 張顏波 李美藝 牛敬忠 袁 慧 胡冬梅

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000；2.山東省慢性病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000)

偏頭痛是原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，表現(xiàn)為單純或雙側(cè)反復(fù)發(fā)作、搏動(dòng)性中重度頭痛，發(fā)作前可有一過性視物模糊、閃光、偏盲、偏側(cè)肢體感覺及運(yùn)動(dòng)障礙、語言障礙等先兆癥狀，發(fā)作期常有惡心、嘔吐、畏光、怕聲等伴發(fā)癥。偏頭痛人群發(fā)病率超過10%，嚴(yán)重影響患者工作學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量[1]，目前尚難以徹底治愈，其治療目的為終止發(fā)作、緩解伴發(fā)癥和預(yù)防復(fù)發(fā)，現(xiàn)將各預(yù)防性和發(fā)作期用藥綜述如下。

1 發(fā)作期藥物治療

偏頭痛發(fā)作期治療效果以用藥2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度減弱為輕度為最重要療效指標(biāo)。發(fā)作期藥物治療分為非特異性和特異性藥物。非特異性藥物包括非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物等。特異性藥物包括麥角胺和曲坦類藥物。

1.1非特異性藥物

1.1.1非甾體類抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COA),影響花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝，阻礙前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase,PGs)的作用，減少前列腺素合成，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱等作用，既可緩解頭痛癥狀，又對(duì)三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)性炎癥有抗炎作用[2]。經(jīng)過試驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐證明療效的非甾體抗炎藥有多種，據(jù)歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(European Neurological Societies,EFNS)推薦口服NSAIDs包括已酰水楊酸(acetylsalicylic,ASA)l000 mg口服或1000 mg靜脈滴注、布洛芬(ibuprofen) 200～800 mg口服、雙氯芬(diciofenac)50～100 mg口服、安替比林(phenazone)1000 mg口服、安乃近(metamizol)1000 mg口服、托芬那酸(tolfenamic acid)200 mg口服、對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)l000口服或1000mg栓劑。阿司匹林泡騰片1000mg口服，可以取得與布洛芬400mg，舒馬曲坦50mg同樣的止痛效果[3]。非甾體類抗炎藥的副作用以胃腸道損傷最常見，包括腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道潰瘍、嚴(yán)重者出現(xiàn)穿孔或出血；血液系統(tǒng)的影響，血細(xì)胞減少或血小板計(jì)數(shù)減少；肝腎功能損害；過敏反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

1.1.2止吐藥 止吐藥可以促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥重吸收，治療偏頭痛惡心，嘔吐癥狀。甲氧氯普胺即胃復(fù)安(Metoclopramide)10～20 mg口服，20 mg栓劑，10 mg肌肉、靜脈或皮下注射，副反應(yīng)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，孕婦和兒童禁用[1]。多潘立酮(domperidom)20～30 mg，口服，不良反應(yīng)較胃復(fù)安小，兒童可用。在偏頭痛急性發(fā)作治療中，聯(lián)用鎮(zhèn)痛藥、止吐藥和抗焦慮藥，已見成功報(bào)道。Griffith等在胃復(fù)安和鎮(zhèn)痛藥二氫嗎啡酮治療偏頭痛的回顧性隊(duì)列研究中，將200名患者分為二氫嗎啡酮組(51人)，胃復(fù)安組(94人)和其他藥物組(54人)，應(yīng)用VAS疼痛評(píng)分表，試驗(yàn)結(jié)果分別是2.3,3.7和2.8。此研究肯定胃復(fù)安的止痛效果，而且排泄快，副作用輕微[5]。Friedman等對(duì)比抗精神藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安治療偏頭痛的效果，兩組患者均應(yīng)用苯海拉明25mg靜脈注射后15分鐘，分別靜脈注射丙氯拉嗪10 mg和胃復(fù)安20 mg，結(jié)果證實(shí)兩者對(duì)急性偏頭痛療效確切，少部分患者出現(xiàn)副作用[6]。

1.1.3其他藥物 阿片類藥物，非偏頭痛治療一線用藥，歐美國家門診普遍應(yīng)用哌替啶治療偏頭痛。Friedman報(bào)道哌替啶治療偏頭痛隨機(jī)對(duì)照分析試驗(yàn)中，強(qiáng)力麻醉鎮(zhèn)痛藥哌替啶的治療效果不及雙氫麥角胺,也不及止吐藥,與酮咯酸療效相當(dāng)。而且有明顯的副作用，如頭暈、靜坐不能、胃腸道癥狀等[4]。偏頭痛急性發(fā)作期聯(lián)用鎮(zhèn)痛藥、止吐藥和抗焦慮藥，已見成功報(bào)道，Griffith等在胃復(fù)安和鎮(zhèn)痛藥二氫嗎啡酮治療偏頭痛的回顧性隊(duì)列研究中，將200名患者分為二氫嗎啡酮組(51人)，胃復(fù)安組(94人)和其他藥物組(54人)。應(yīng)用VAS疼痛評(píng)分表，試驗(yàn)結(jié)果分別是2.3,3.7和2.8。此研究認(rèn)定胃復(fù)安的止痛效果，而且排泄快，副作用輕微[5]。Friedman等對(duì)比抗精神藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安治療偏頭痛的效果，兩組患者均應(yīng)用苯海拉明25mg靜脈注射15min后，分別靜脈注射丙氯拉嗪10 mg和胃復(fù)安20 mg，結(jié)果證實(shí)兩者對(duì)急性偏頭痛療效確切，少部分患者出現(xiàn)副作用[6]。

1.2特異性藥物

1.2.1麥角堿類 麥角堿類是5-HT受體激動(dòng)劑，主要激動(dòng)5-HT1A受體，亦有直接縮血管作用。 酒石酸麥角胺(gotamine)0.25～0.5 mg皮下或肌肉注射。麥角胺咖啡因片(Tabellae Ergotamini etCaffeini Cafergot)：每片含酒石酸麥角胺1 mg、咖啡因100 mg，舌下含化，頭痛開始時(shí)即服2片，如需要30min后再服1～2片，1日不超過6片。與麥角胺酒石酸鹽相比，雙氫麥角胺(dihydroemg)具有有惡心、嘔吐發(fā)生少，頭痛復(fù)發(fā)率低，無反跳痛，能在偏頭痛發(fā)作的任何時(shí)期給藥(包括先兆期)，靜脈給藥可使血漿中藥物濃度迅速達(dá)峰，是快速抑制頭痛的最有效給藥方式，每日靜脈注射1mg對(duì)兒童重癥偏頭痛的治療效果較好[7]。甲磺酸雙氫麥角隱亭通過短暫地附著在動(dòng)脈壁，與α-腎上腺素受體結(jié)合，選擇性擴(kuò)張缺血區(qū)毛細(xì)血管，增加真毛細(xì)血管網(wǎng)血流量，改善器官微循環(huán)而不作用于心臟和大血管，故不影響血壓。陳巖將100例偏頭痛患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組(50例)和對(duì)照組(50例)，分別給予麥角隱亭咖啡因和養(yǎng)血清腦顆粒，12 天為一療程，結(jié)果麥角隱亭咖啡因治療偏頭痛的總有效率(86%)顯著優(yōu)于養(yǎng)血清腦顆粒(64%,P<0.05)[8]。 麥角堿對(duì)多巴胺，腎上腺素受體也有激活作用，副作用較大；其衍生物體內(nèi)蓄積過量會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌痛及周圍血管痙攣等副作用，故不適用偏癱型、眼肌麻痹型和基底型偏頭痛，禁用于嚴(yán)重心血管、肝、腎疾病者及孕婦。

1.2.2曲坦類 曲坦類藥物為選擇性5-HT1受體激動(dòng)劑，抑制血管收縮和阻斷三叉神經(jīng)信號(hào)的傳遞，達(dá)到阻滯神經(jīng)敏感化的過程[3]。如舒馬曲坦(sumatrip- tan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和 氟伐曲坦 (frovatriptan)。舒馬曲坦劑型有口服、皮下給藥、鼻腔給藥和直腸給藥4種劑型。成人25 mg、50 mg、100 mg口服和速釋片，30 min后頭痛開始緩解，4h后達(dá)到最佳療效；直腸栓劑25 mg；皮下注射6 mg(成人)，約10 min起效。癥狀復(fù)發(fā)可在24h內(nèi)重復(fù)注射6 mg。鼻部給藥20 mg，給藥方式起效快，副作用很少，可明顯改善患者生活質(zhì)量。Djupesland對(duì)117名成年偏頭痛患者，采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究鼻吸入舒馬曲坦治療偏頭痛的療效：一組口服舒馬曲坦10 mg, 另外兩組分別在偏頭痛進(jìn)展期鼻吸入舒馬曲坦和安慰劑20 mg，應(yīng)用口服或鼻吸入舒馬曲坦的患者2h癥狀消失率分別為54%和57%，對(duì)照組為25%(P<0.05)，2h癥狀減輕率分別為84%和80%，對(duì)照組為44%(P< 0.001)，且應(yīng)用舒馬曲坦的患者48h無復(fù)發(fā)[9]。

NSAIDs和曲馬坦類合劑成為有效治療偏頭痛且耐受性好的一種新藥[3]，舒馬曲坦85 mg和萘普生鈉500 mg聯(lián)合治療急性期偏頭的止痛及防復(fù)發(fā)療效確切，不良反應(yīng)延遲減輕，這與舒馬曲坦早期達(dá)到血漿峰濃度，萘普生晚期達(dá)到血漿濃度峰值有關(guān)[10]。月經(jīng)偏頭痛和痛經(jīng)患者服用合劑2h疼痛緩解率顯著高于對(duì)照組, 48h復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，且藥物耐受良好[11]。但也有研究證明非甾體抗炎藥和曲馬坦合用對(duì)惡心嘔吐沒有明顯緩解，兩者聯(lián)合應(yīng)用的有效性還需進(jìn)一步證明[12]。Krymchantowski報(bào)道30%-40%偏頭痛患者單用曲馬坦類會(huì)復(fù)發(fā)，NSAIDs和曲馬坦類合劑能減少偏頭痛復(fù)發(fā)，加用地塞米松可以降低抗炎藥和曲馬坦類合劑的偏頭痛復(fù)發(fā)率[13]。

2 預(yù)防性用藥

美國頭痛協(xié)會(huì)的偏頭痛預(yù)防治療指征為：每月發(fā)作2次或以上，導(dǎo)致每月3天或以上失去活動(dòng)能力；發(fā)作期治療有禁忌癥或治療失?。幻恐?次以上治療無效；特殊類型：偏癱性偏頭痛，偏頭痛伴持續(xù)先兆，偏頭痛性腦梗死。目前使用的預(yù)防藥物種類繁多，效果不一，用于預(yù)防性偏頭痛治療的藥物主要有β-受體阻滯劑、抗抑郁劑、鈣通道拮抗劑和抗驚厥劑。

2.1β-受體阻滯劑 該類藥物在預(yù)防性偏頭痛治療中有總效率達(dá)到60%-80%，其降低頭痛發(fā)作頻率在50%以上，尤其適用于伴有高血壓病、心絞痛、雷諾病、糖尿病患者，為預(yù)防偏頭痛一線藥[14]。普萘洛爾(propranolol)10-40mg，1日3次，對(duì)50%-70%病人有效，1/3病人的發(fā)作次數(shù)可減少50%以上。Domingues隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)低劑量普萘洛爾和阿米替林聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[15]。美托洛爾(metoprolol)、噻嗎洛爾(timolol)和阿替洛爾(atenolol)均可降低對(duì)無或有先兆偏頭痛的發(fā)作頻率。β-受體阻滯劑副作用主要由胃腸道反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)耐受性降低、嗜睡、疲乏、昏睡、睡眠障礙、抑郁、記憶障礙及幻覺，罕見體位性低血壓、嚴(yán)重心動(dòng)過緩、陽萎等，逐漸增加劑量可減少不良反應(yīng)。

2.2抗抑郁劑 三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclic antidepressive,TCA)與選擇性5-HT再攝取抑制劑，均能通過抑制高親和力的再攝取，增加去甲腎上腺素或5-HT的可利用度。阿米替林(nortriptyline)75～150mg/d，對(duì)偏頭痛伴有緊張性頭痛者有效。丙咪嗪、多塞平等也有預(yù)防偏頭痛作用。TCA的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，大多與其抗毒蕈堿作用有關(guān)，禁用于低血壓、心律失常、肝功能障礙等，青光眼、嚴(yán)重心臟病，前列腺肥大，尿儲(chǔ)留者及妊娠早期患者。

2.35-HT拮抗劑 苯噻啶(pizotifen,sandomigran)有抗組胺、抗膽堿能及抗緩激肽作用,0.5 mg～1 mg，每日1次，緩慢增加到每日3次。持續(xù)治療4～6月，80%病人頭痛改善或停止發(fā)作，對(duì)兒童偏頭痛的治療有效。副作用有嗜睡、頭暈、口干等[16]。美西麥角(methysergide)5-HT拮抗劑，主要對(duì)5-HT2受體有拮抗作用。需從小劑量0.5～1 mg/d開始服用，在一周內(nèi)逐漸增加到1-2 mg，每日2次?？梢饜盒?、嘔吐、眩暈、嗜睡等副作用，長期服用可出現(xiàn)腹膜后組織、肺-胸膜纖維化，連續(xù)服用6個(gè)月必須停服1個(gè)月[17]。

2.4鈣離子拮抗劑 可以選擇性作用于腦血管，阻斷病理情況下鈣離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制血管平滑肌收縮，解除腦動(dòng)脈痙攣，增加腦血流量，提高腦組織對(duì)缺氧的耐受性。還能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和大腦皮層抑制性擴(kuò)散的發(fā)展，改變神經(jīng)元興奮性[16]。尼莫地平(nimodipine)20～40 mg，口服，每日3次,療效已得到眾多研究試驗(yàn)的證實(shí)。氟桂利嗪(flunarizine,西比靈) 5～10 mg口服，每日2次，經(jīng)雙盲安慰劑對(duì)照研究證實(shí)其預(yù)防偏頭痛效果確切，且對(duì)預(yù)防兒童偏頭痛有效[16]。該類藥物副作用小，可出現(xiàn)頭昏、頭脹、惡心、嘔吐、失眠或皮膚過敏等不適。

2.5抗癲癇藥 經(jīng)證實(shí)丙戊酸(sodium valproate)和托吡酯(topiramate,TPA)預(yù)防偏頭痛有效，與普萘洛爾，氟桂利嗪效果相當(dāng)，丙戊酸鈉600 mg口服，Keyvan對(duì)比丙戊酸鈉、普萘洛爾和三環(huán)類抗抑郁藥治療偏頭痛效果研究中，將126名患者隨機(jī)分組，應(yīng)用兩種藥后經(jīng)過大腦攝影圖顯示結(jié)果證明丙戊酸鈉療效優(yōu)于普萘洛爾和三環(huán)類抗抑郁藥組[18]。托吡酯25～100 mg口服，對(duì)偏頭痛有長期預(yù)防作用，與其他藥物沒有相互作用，托吡酯控釋制劑預(yù)防偏頭痛劑量應(yīng)由低到高逐漸增加[19]。Naegel用托吡酯對(duì)182名患者治療3周研究，50 mg/d對(duì)50%患者有效，50%的患者需要100 mg/d才有效，建議由低劑量逐漸到高劑量以提高患者的耐受性[20]。加巴噴丁為γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，通過增加腦內(nèi)GABA復(fù)合物含量，拮抗的NMDA受體作用抑制鈣離子內(nèi)流的機(jī)制發(fā)揮抗癲癇、抗神經(jīng)性疼痛作用[21]。葛林通等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁能有效降低偏頭痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及疼痛持續(xù)時(shí)間，而不良反應(yīng)輕微，安生性較高[22]。

3 新型藥物

近年來，國內(nèi)外不斷開發(fā)研究治療偏頭痛的新藥。

3.1肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A ,BTX) 據(jù)國外醫(yī)藥研究，在病人顏面部肌肉、頸肌肉和肩部肌肉注射極微量的精制肉毒毒素A，可以治療頑固性偏頭痛。Freitag報(bào)道A型肉毒桿菌毒素治療慢性偏頭痛隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn),將86名患者隨機(jī)分為治療組和安慰劑組。持續(xù)4個(gè)月應(yīng)用A型肉毒桿菌毒素藥物后研究結(jié)果證明肉毒桿菌毒素A療效顯著優(yōu)于安慰劑的試驗(yàn)組，偏頭痛發(fā)作明顯次數(shù)減少，且具有良好的耐受性[23]。另有報(bào)道稱A型肉毒桿菌毒素能有效治療青少年頑固性偏頭痛和慢性每日頭痛。其副作用主要有眼瞼下垂、視力模糊、頸部水腫、注射部位疼痛等[24]。

3.2降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑 Telcagepant是一種治療偏頭痛的新藥，屬于降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑(calcitonin gene-related peptide CGRP)，此藥通過阻斷三叉神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降鈣素基因相關(guān)肽受體，緩解疼痛。Hewitt 等研究發(fā)現(xiàn)Telcagepant 280 mg與布洛芬400 mg或?qū)σ阴０被?000 mg聯(lián)合應(yīng)用及Telcagepant 280 mg單用相比，聯(lián)合應(yīng)用較單用的2h頭痛緩解率較高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以上三組均較安慰劑組有顯著提高，說明Telcagepant 280 mg單用即能在2h內(nèi)有效緩解頭痛，它與布洛芬400 mg或?qū)σ阴０被?000 mg聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生更好的陣痛效果。Telcagepant不會(huì)引起像曲坦類藥物常見的血管收縮不良反應(yīng)。在一項(xiàng)研究中應(yīng)用telcagepant300 mg與佐米曲坦5mg效果相當(dāng)，但副作用明顯減少，耐受性好[25-27]。

3.3款冬根提取物(蜂斗菜烯堿) 為新型偏頭痛治療藥物，幾乎無肝毒副作用的藥物，治療偏頭痛推薦劑量75mg，療效確切[28]。

偏頭痛臨床治療目的為終止頭痛發(fā)展，緩解伴發(fā)癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)，對(duì)預(yù)防危險(xiǎn)因素、避免理化刺激后，頭痛發(fā)作仍使患者近3個(gè)月喪失工作、家務(wù)、學(xué)習(xí)或娛樂等能力超過50%，或大于10d時(shí)，應(yīng)接受藥物治療。偏頭痛治療藥物的選擇可根據(jù)歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(European Neurological Societies，EFNS)的推薦：口服非甾體消炎藥和曲坦類藥物用于偏頭痛發(fā)作的急性期治療。在口服非甾體消炎藥和曲坦類藥物之前，推薦口服甲氧氯普胺或多潘立酮。在極重度偏頭痛發(fā)作時(shí)，首選靜脈注射乙酸水楊酸或皮下注射舒馬曲坦。偏頭痛持續(xù)狀態(tài)可用類固醇治療，雖然并非總是有效果,也可用二氫麥角胺治療。β-受體阻滯劑(普萘洛爾和美托洛爾)、氟桂利嗪、丙戊酸和托吡酯可作為偏頭痛預(yù)防性治療的首選用藥，其次可選用阿米替林、萘普生、蜂斗菜烯堿和比索洛爾[4]。目前偏頭痛治療藥物種類較多，各種藥物的適應(yīng)癥和副作用不盡相同，臨床治療中應(yīng)據(jù)藥物特點(diǎn)、頭痛程度及患者個(gè)體差異給予個(gè)體化治療，達(dá)到治療偏頭痛的預(yù)期目標(biāo)。隨著藥理學(xué)研究的發(fā)展，必將出現(xiàn)更多的新型抗偏頭痛藥物，為偏頭痛臨床治療提供更大選擇空間。

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