TURBt術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療對預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的長期療效觀察

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院（100050）韓志興 王濤 薛芃 趙玉千

膀胱癌在我國是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，其中70%～80%為淺表性膀胱癌[1]，大多數(shù)可行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）而治愈。但術(shù)后3～5年復發(fā)率高達60%～90%，且多在術(shù)后一年內(nèi)復發(fā)，其中30%～40%的復發(fā)患者伴有惡性程度增加或浸潤能力增強，膀胱內(nèi)灌注治療是預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的主要措施之一，是目前最常用的術(shù)后治療手段。吡柔比星（pirarubicin，THP）膀胱內(nèi)灌注預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)的近期療效確切[2][3][4]，但關(guān)于其長期療效的報道不多。筆者于1998年10月～2007年5月對行TURBt術(shù)的64例淺表性膀胱癌術(shù)后行吡柔比星膀胱內(nèi)灌注治療，60例獲長期隨訪，現(xiàn)將結(jié)果分析如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料 本組患者64例，男49例，女15例；年齡18～87歲，平均62.7歲。所有病例行TURBt術(shù)，術(shù)后病理檢查證實為膀胱移行細胞癌，其中，單發(fā)腫瘤42例，多發(fā)腫瘤22例；初發(fā)腫瘤58例，復發(fā)腫瘤6例，腫瘤直徑0.5cm～2.8cm。WHO分級：G132例、G225例、G37例；UICC分期：Tis期腫瘤2例、Ta期7例、T1期42例、T2a期13例。體力狀態(tài)評分0-3級（WHO標準），心、肺、肝、腎功能基本正常，簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者術(shù)后1周內(nèi)開始行吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)生產(chǎn)，10mg/支）40mg+5%葡萄糖注射液30ml，常規(guī)消毒后置導尿管入膀胱，排凈尿液后，注入灌注液。按仰臥、左側(cè)臥、俯臥、右側(cè)臥位每5分鐘更換體位1次，膀胱內(nèi)保留30～60分鐘后自行排尿。每周1次共8次，然后改為每兩周1次，共8次，以后每月1次持續(xù)到術(shù)后2年。

1.3 隨訪方法 灌注期間每3個月檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能1次，并記錄灌注期間出現(xiàn)的局部或全身反應情況。第1年每3個月行膀胱鏡檢查1次，第二年改為半年1次，2年后改為每年1次，發(fā)現(xiàn)可疑或復發(fā)病變，即行活檢以明確有無腫瘤復發(fā)。

2 結(jié)果

本組64例中，15例拒絕進行吡柔比星膀胱灌注或灌注僅1～2次后自行停止，其余49例均灌注至術(shù)后2年。不能堅持灌注15例患者中，4例失訪，11例中1年內(nèi)復發(fā)4例，復發(fā)率為36.4%，3年內(nèi)復發(fā)6例，復發(fā)率為54.5%，5年內(nèi)復發(fā)7例，復發(fā)率為63.6%，7年內(nèi)復發(fā)8例，復發(fā)率為72.7%。能堅持灌注的49例中， 1年內(nèi)復發(fā)5例，復發(fā)率為10.2%，3年內(nèi)復發(fā)8例，復發(fā)率為16.3%，5年內(nèi)復發(fā)11例，復發(fā)率為22.4%，7年內(nèi)復發(fā)17例，復發(fā)率為34.7%。復發(fā)時間：維持灌注組首次復發(fā)時間平均為47個月，而對照組平均復發(fā)時間為26個月。25例復發(fā)病例中，19例再次行TURBt術(shù)，4例行膀胱部分切除術(shù)（輸尿管再植2例），術(shù)后仍按上述方案進行灌注治療，3例復發(fā)，3例因合并癥多、體弱不能耐受手術(shù)，家屬放棄治療，均在1年內(nèi)死于腫瘤擴散轉(zhuǎn)移。

堅持灌注治療病例中所有病例尿常規(guī)檢查均有白細胞增高，尿培養(yǎng)無細菌生長，血常規(guī)及肝腎功能正常。30例（61.2%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，最早1周出現(xiàn)，最遲在6周出現(xiàn)（平均為4周），均為輕至中度，其他不良反應包括輕至中度肉眼血尿4例（8.2%），發(fā)熱6例（12.2%），對癥處理后均得到緩解。其中7例在灌注過程中因不良反應嚴重延期灌注1～3次，但均未影響到整個療程。

3 討論

TURBt術(shù)治療淺表性膀胱癌患者耐受性好，療效肯定，是治療淺表性膀胱癌的首選方法。但膀胱移行細胞癌術(shù)后復發(fā)率高，淺表性膀胱癌經(jīng)尿道完全電切后5年復發(fā)率為66%，15年復發(fā)率高達88%[6]，而10%～20%淺表性癌復發(fā)時轉(zhuǎn)為浸潤性癌，這是由膀胱癌常呈現(xiàn)多中心性或多灶性生長引發(fā)新的腫瘤生長，術(shù)中腫瘤細胞殘留或脫落種植導致復發(fā)[5][6]。因此，防治膀胱癌復發(fā)是提高膀胱癌治療水平的關(guān)鍵。TURBt術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注治療可以消滅手術(shù)殘留的腫瘤細胞，治療潛在的癌前病灶以及原位癌，因而能預防或減少腫瘤的復發(fā)及進展。

目前用于術(shù)后膀胱內(nèi)灌注治療的藥物主要分為兩類，一類為具有細胞毒性的化療藥物，另一類為免疫制劑。魏輝等[7]在一項大樣本回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，無論何種化療藥物，其療效比較差異均無統(tǒng)計學意義，5年或更長時間的復發(fā)率及疾病進展的療效比較，差異無統(tǒng)計學意義。理想的膀胱灌注藥物應具有能達到膀胱上皮內(nèi)高藥物濃度，腫瘤細胞敏感性高，全身吸收量少、不良毒副作用小等特點。THP是一種新型蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，是在阿霉素氨基糖的4＇位上加上四氫吡喃的半合成蒽環(huán)類抗生素，這一結(jié)構(gòu)的改變使其抗癌活性大為提高，已在臨床上得到廣泛應用。抑制腫瘤細胞生長和誘導細胞凋亡是THP的作用機制之一，其在體內(nèi)直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶，阻礙DNA復制及轉(zhuǎn)錄，在G2其終止細胞分裂，最終導致腫瘤細胞死亡，是膀胱灌注的理想選擇[8]。這些研究結(jié)果為THP作為淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療一種較為理想的藥物提供了理論依據(jù)。

本組資料顯示，THP維持膀胱灌注組1、3、5、7年復發(fā)率均明顯低于對照組，且平均復發(fā)時間明顯高于對照組。25例復發(fā)病例經(jīng)再次手術(shù)及術(shù)后THP灌注治療，僅3例再復發(fā)。本組THP灌注短期及長期療效均較為滿意。

本組資料中，30例（61.2%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激等癥狀，均為輕至中度，其中7例在灌注過程中因不良反應嚴重暫停灌注1～3次，但均未影響到整個治療。筆者體會，膀胱灌注治療產(chǎn)生不良反應的主要原因是由藥物透過黏膜下層血管壁進入血液并刺激該處神經(jīng)引起膀胱刺激癥狀，抗腫瘤濃度的THP對尿道黏膜尤其是對有損傷的尿道黏膜刺激性大，因此應充分溶解藥物，保證嚴格遵循無菌操作原則， 避免尿道內(nèi)直接灌注，以減少藥物對膀胱和尿道黏膜的刺激，減少膀胱刺激癥狀的發(fā)生。

綜上所述，TURBt術(shù)后膀胱灌注THP預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)近期及遠期療效確切、安全，是較為理想的膀胱灌注化療藥物。