陳惠萍 侯金花 吳 燕 劉志紅

病例摘要

病史患者女性，33歲，因“雙下肢疼痛、乏力10月，尿檢異常2月”2010年8月入院。

2009年10月無誘因發(fā)現雙膝關節(jié)酸痛，關節(jié)不紅腫，亦無發(fā)熱，膝關節(jié)攝片未見異常。此后自覺雙下肢麻木、有時疼痛；自服藥(藥名不詳)疼痛無緩解。同年12月曾行針灸治療，然疼痛仍無緩解。次年初自感雙下肢麻木、疼痛加重，夜間明顯，再次服不明藥后麻木稍減輕，疼痛緩解，但停藥即復發(fā)。2010年3月始乏力，且下肢麻木、酸痛感波及雙手，同時發(fā)現小便次數增多，無肉眼血尿。5月雙下肢沉重，行走不穩(wěn)；自 6月起不能行走，伴惡心、嘔吐、腹痛。由于患者在電池廠工作，神經及泌尿系統損害癥狀突出，疑“鉛中毒”，查血鉛偏高[最高460 μg/L(正常值<400 μg/L)]，尿蛋白2+。診斷“隱匿性腎小球腎炎”、“鉛中毒”。隨即開始驅鉛(靜滴依地酸鈣鈉5 mg/d×3d)及營養(yǎng)神經治療，4天后消化道癥狀改善，四肢酸痛、乏力減輕、小便次數減少，尿蛋白陰轉。但僅8日后上述癥狀再現，尿蛋白復燃(3+)。同年7月出現脫發(fā)。8月住院進一步檢查。病程中無發(fā)熱、腹瀉，無浮腫、肉眼血尿，無高血壓及腎功能減退，無貧血、皮疹、口腔潰瘍。精神、食欲尚好，睡眠差。

既往史：否認傳染病、糖尿病等病史。因在電池廠工作，接觸鉛、汞、膠水、化學隔膜等4年余，同事中亦有血鉛超標。

婚姻史、家族史無特殊。

體格檢查體溫 36.6℃，血壓 100/70 mmHg，BMI 19.6 kg/m2。慢性病容，扁桃體無腫大，心、肺、腹無異常發(fā)現；雙下肢無浮腫。雙上肢及右下肢肌力V級，左下肢肌力IV級，左側膝關節(jié)以下疼痛、溫覺稍過敏，觸覺反應稍遲鈍，雙側膝、跟腱反射正常，病理征陰性。

實驗室檢查

血常規(guī) Hb 128g/L，WBC 3.6×109/L，PLT 128×109/L。

尿液 尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿沉渣紅細胞計數1萬/ml；α2-M 2 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，C3 2 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，RBP 0.16 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，NAG 14.9 U/g·Cr(正常值≤16.5 U/g·Cr)，Lyso 0.66 mg/L，尿滲量 623 mOsm/kg·H2O，24 h尿葡萄糖 0.03 mmol/L(正常值0～1.4 mmol/L)。

血生化 白蛋白37.4 g/L，球蛋白 28 g/L，尿素氮3.15 mmol/L，SCr 42 μmol/L，尿酸 190 μmol/L，總膽固醇 3.48 mmol/L，三酰甘油 1.14 mmol/L，鈉139.3 mmol/L，鉀3.77 mmol/L，氯102.4 mmol/L，鈣 2.09 mmol/L，磷 1.45 mmol/L，TCO228.1 mmol/L。

免疫學 ANA 1∶128～1∶64，A-dsDNA、血ENA多肽抗體譜、ANCA陰性，抗C1q抗體2.4 U/ml，補體C3 0.953 g/L，C4 0.222 g/L，抗心磷脂抗體譜IgM、IgA、IgG陰性，狼瘡樣抗凝因子陰性，外周血淋巴細胞亞群CD4 503個/μl，CD8 211個/μl，CD3 737個/μl，CD20 43個/μl。腫瘤標志物和甲狀腺抗體陰性。

骨髓細胞學檢查 骨髓增生減低，粒系占58%，紅系占5.5%。粒系增生減低，分葉核粒細胞比例相對增高，中幼粒及其以上階段細胞缺如，形態(tài)大致正常。紅系增生減低，中晚幼紅比例偏低，形態(tài)大致正常，成熟紅細胞形態(tài)及著色大致正常。全片瀏覽未見巨核細胞，血小板散在分布。

核磁共振(MRI) 頭顱：見右側篩竇炎癥、右下鼻甲肥厚；腰椎：腰5/骶1椎間盤突出，骶管內囊腫(4×1.8cm)；胸椎：未見異常。

其他 肌電圖僅見F波潛伏期延長。

腎活檢

光鏡 26個腎小球中1個小球呈輕度缺血皺縮。余腎小球系膜區(qū)節(jié)段增寬(圖1)；腎小球毛細血管袢開放尚好，袢僵硬，節(jié)段袢腔內內皮細胞成對，偶見浸潤細胞及紅細胞；囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson：節(jié)段上皮側嗜復紅物沉積(圖2)。灶性皮質腎小管上皮細胞濁腫、顆粒變性、細胞間界限不清，上皮細胞胞質與基膜分離(圖3)，收集管管腔中見脫落的小管細胞管型(圖4)，1處小灶性小管萎縮、基膜增厚；髓質間質區(qū)域增寬；小動脈未見明確病變。

圖1 腎小球系膜區(qū)節(jié)段增寬(PAS，×400)； 圖2 節(jié)段腎小球毛細血管袢上皮側嗜復紅物沉積(↑)(Masson三色，×400)； 圖3 腎小管濁腫、顆粒變性、細胞間界限不清(PAS，×400)； 圖4 收集管細胞管型(HE，×200)

免疫熒光 13腎小球中6個小球IgG++，沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布(圖5)， 13腎小球中7個小球C3++，呈顆粒狀節(jié)段分布于腎小球血管袢；IgA、IgM、C1q染色均陰性。腎小管基膜亦未見免疫復合物和補體沉積。球門區(qū)血管、腎間質血管C3陽性。

圖5 IgG++沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布(IF，×400)

電鏡 觀察1個腎小球和數個腎小管。腎小球系膜區(qū)節(jié)段輕度增寬，系膜區(qū)散在低電子密度的致密物。開放的腎小球毛細血管袢內見胞質少量連拱狀的內皮細胞和淋巴細胞。腎小球基膜膜上不規(guī)則分布、大小不一、形態(tài)不規(guī)則的中等電子密度的致密物，有的嵌入基膜內，致使基膜增厚約830～1 620 nm，節(jié)段系膜基質插入至內皮下并見新形成的基膜。無致密物沉積的基膜厚約253～462 nm，節(jié)段基膜與基膜黏連。腎小球足細胞足突廣泛融合，少量微絨毛化(圖6)。近端腎小管上皮細胞胞漿內較多吞噬性溶酶體，線粒體大小不一、畸形，嵴不清晰、甚至消失。

小結：腎小球膜性病變(請除外繼發(fā)性)。

討 論

臨床病理特點歸納該患者的臨床、實驗室檢查結果及腎活檢病理有以下特點：(1)中年女性；(2)有較長時間的鉛接觸史；(3)存在多個系統受損的臨床癥狀，包括外周神經系統(雙下肢麻木、疼痛、行走不利……)，消化系統(惡心、嘔吐、腹痛)、泌尿系統(尿頻、尿檢蛋白陽性)；(4)實驗室檢查結果提示ANA陽性、骨髓增生減低，血鉛升高，肌電圖F波潛伏延長等；(5)腎臟損害的實驗室檢查異常包括尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿酶正常，尿滲量偏低；(6)腎活檢組織學示腎小球膜性病變，但未見腎小球基膜內皮下及系膜區(qū)嗜復紅物，無血栓；腎小管上皮細胞濁腫、細顆粒變性，腎小管上皮細胞與基膜剝離，小管腔內細胞管型。腎髓質區(qū)域增寬。免疫熒光染色僅部分腎小球IgG和C3陽性，IgA、IgM、C1q陰性。電鏡證實腎小球基膜膜上電子致密物沉積，其大小不均一、分布不規(guī)則。腎小管上皮細胞胞質內見較多吞噬性溶酶體和大小不一、畸形的線粒體，線粒體嵴不清晰、甚至消失。

診斷思考由于該患者為中年女性、自身抗體陽性、有重金屬接觸史及重金屬中毒所致的多系統受損的臨床癥狀，血鉛超標等，因此引起患者腎小球膜性病變的病因必須首先與自身免疫性疾病及重金屬(鉛、汞)中毒引起的腎臟損害相鑒別。

圖6 腎小球系膜區(qū)低電子密度的致密物(↑)(A)；腎小球基膜膜上不規(guī)則分布、大小不一的中等電子密度的致密物，有的包繞至膜內，致使基膜厚薄不一；腎小球足細胞足突廣泛融合、厚度增加(EM)

自身免疫相關的疾病致腎臟損害的病理特點 提示患者自身免疫性疾病相關腎損害的線索較少(年齡、性別、ANA陽性)，臨床及實驗室檢查結果既不符合狼瘡性腎炎的診斷標準，也不能診斷其他類型的自身免疫性疾病[1, 2]。從腎活檢組織學觀察證實患者符合腎小球膜性病變，見節(jié)段系膜增生性病變等，特殊染色未見腎小球基膜內皮下及系膜區(qū)嗜復紅物沉積，免疫熒光染色無“滿堂亮”，僅IgG和C3陽性，電鏡觀察除腎小球基膜膜上大小不一、分布不規(guī)則的中-低電子密度的致密物外，腎小球基膜內皮下未見電子致密物沉積。因此，盡管該例ANA陽性，但無論從臨床表現、實驗室檢查結果和腎活檢病理特點均不符合系統性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病引起的腎損害。

腎臟損害是否可能與重金屬相關 毫無疑問，該例存在重金屬中毒的臨床證據。鉛中毒引起的臨床表現和腎臟損害我們不十分熟悉，實際鉛中毒可以表現急性和慢性中毒兩類臨床表現。急性鉛中毒主要是神經系統受損，包括頭痛、頭暈、焦慮，重者則產生幻覺，狂躁甚至抽搐，其發(fā)作呈間歇性，不發(fā)作時表情癡呆，動作遲緩，口語不清，可出現急性腎損傷和中毒性肝病。慢性鉛中毒則以消化系統受損(如納差、腹脹、便秘等，重者可以生腹絞痛)；周圍神經系統病變(包括感覺減痛或肢體麻木疼痛甚至腦痛)突出[3-5]。

汞中毒與鉛中毒的臨床表現有許多相似之處，汞中毒也累及神經系統，患者出現感覺異常、痙攣共濟失調，視力下降、聽力喪失；消化道及呼吸道也常受損[6-9]。

兩種重金屬均可能累及腎臟。該患者有明確的重金屬接觸史，且血鉛超標，因此應該考慮患者腎臟損害與重金屬中毒，且首先應除外鉛中毒引起腎臟病變。

腎臟損害與哪種重金屬相關 兩種重金屬都能引起腎臟損害，但累及腎臟的部位不盡相同。鉛中毒主要損害腎小管，受害者應出現尿糖陽性，尿酶升高，即使出現蛋白尿也僅限于腎小管性蛋白尿；腎活檢則見腎小管上皮細胞受損，包括近端腎小管上皮細胞包涵體，腎間質纖維化等。盡管該患者血鉛超標，出現鉛中毒的臨床表現，但腎小管間質的實驗室檢查特點并不突出(尿糖、尿酶正常)；本例確實難以完全否定鉛中毒對患者造成的功能性、一過性的腎臟損害(如患者腎小管上皮細胞，尤其近端小管上皮細胞病變)，但經驅鉛治療后一般腎臟疾病均可痊愈，尤其該例腎活檢存在腎小球病變不能解釋腎臟病變僅由鉛中毒引起[3-5,10-14]。

汞中毒與鉛中毒腎損傷重要的區(qū)別是前者除腎小管和間質病變外，還存在腎小球病變。汞中毒腎損害患者可以出現以蛋白尿為主的尿檢異常，甚至腎病綜合征。腎活檢病理改變除腎小管間質損害外，還存在腎小球病變。汞中毒引起的腎損害，尤其累及腎小球時，經驅汞治療疾病可以減輕，但一般較難痊愈。

我們曾經報道過的11例明確汞中毒腎損害患者，腎小球組織學改變?yōu)槟ば圆∽?，免疫熒光染色見免疫球蛋白和補體沉積，腎組織IgG亞型以IgG1和IgG4沉積為主[15]。

鑒于該患者腎活檢存在明確的腎小球病變，且存在汞接觸史，因此建議行尿汞檢查，結果尿汞103.7 mg/g·cr(正常值≤35 mg/g·cr)。同時我們檢測了患者腎組織IgG亞型，證實該患者腎組織IgG亞型染色IgG1和IgG4陽性(圖7)，且以IgG1陽性程度大于IgG4。最終明確該患者診斷：汞中毒相關腎損害——腎小球膜性病變。患者經驅汞、保腎及營養(yǎng)神經治療后，尿蛋白定量正常(0.28 g/24h)，自覺乏力改善。

圖7 IgG1及IgG4沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布，IgG1強度大于IgG4(IF，×400)

腎活檢診斷帶來的啟示當今，腎活檢病理診斷不僅廣泛開展，而且已成為腎臟病診斷不可缺少的手段之一。但如若腎臟病的診斷僅局限于病理形態(tài)學改變而忽視病因，則不能起到其應有的價值。盡管我們目前難以對所有行腎活檢的患者找到一一確切的病因，但這一目標是不能放棄的。從該例診斷過程提示每例患者的診斷必須密切結合病史和各項檢查指標，并從病理形態(tài)改變找到一些線索如該例電鏡觀察腎小球系膜區(qū)見電子致密物沉積，腎小球基膜膜上電子致密物大小不一、分布不規(guī)則，腎組織IgG亞型以IgG1陽性強度大于IgG4……，這些都警示我們應該尋找引起腎小球膜性病變的原因[16]。此外，該患者ANA陽性也是不符合特發(fā)性膜性腎病的實驗室檢查指標，需進一步隨訪觀察。

總之，目前該患者診斷符合汞中毒腎損害。

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