陸穎 黃海欣 李桂生

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)為常見的惡性淋巴瘤。經(jīng)過綜合治療后，部分患者完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而部分患者起始治療時(shí)即對(duì)化療不夠敏感。雖然這部分復(fù)發(fā)或難治的患者采用了二、三線化療方案，但療效始終不理想，故復(fù)發(fā)或難治性NHL(包括T細(xì)胞源和B細(xì)胞源)是目前淋巴瘤治療的難點(diǎn)。近年來，GDP方案(吉西他濱，順鉑，強(qiáng)的松/地塞米松)成為較廣泛認(rèn)可的新藥治療方案，并于2007年被列入了NCCN臨床治療指南，但胃腸道反應(yīng)限制了該方案的應(yīng)用。本科室自2008年1月—2009年12月采用國(guó)產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成聯(lián)合方案(GEMOX方案)，對(duì)難治或復(fù)發(fā)NHL患者進(jìn)行挽救性化療，取得較好療效，現(xiàn)將GDP和GEMOX兩方案對(duì)比研究報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

全組58例復(fù)發(fā)或難治性NHL患者，均經(jīng)病理診斷。男性33例，女性25例，中位年齡45歲(25～72歲)。全部患者均接受過一線方案化療，其中難治性患者(經(jīng)過4個(gè)療程以上標(biāo)準(zhǔn)化療未緩解)22例；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者(經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療緩解后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)36例。病理分類(按2001年WHO標(biāo)準(zhǔn))：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤26例，套細(xì)胞淋巴瘤3例，NK/T淋巴瘤15例，外周T細(xì)胞淋巴瘤14例。其中5例經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)有骨髓侵犯；21例具有B癥狀，KPS評(píng)分均>60分(表1)。

1.2 治療方法

所有患者均于右鎖骨下留置中心靜脈導(dǎo)管，58例復(fù)發(fā)或難治性NHL患者采用密閉信封法進(jìn)行分層隨機(jī)化分組。GEMOX組：28例，采用國(guó)產(chǎn)吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，靜脈滴注；3周為1個(gè)化療周期。GDP組：30例，國(guó)產(chǎn)吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注；地塞米松20 mg/d，第1～5天，靜脈滴注；3～4周為1個(gè)化療周期。用藥前常規(guī)給予昂丹司瓊止吐，如白細(xì)胞低于1×109/L，下一個(gè)周期即常規(guī)給予G-CSF預(yù)防治療；血小板低于30×109/L，給予重組人白介素-11治療，必要時(shí)輸注同型血小板。

表1 患者基本臨床特征Tab.1 Patient baseline characteristics

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

每2個(gè)周期化療后依據(jù)影像學(xué)(CT、MRI、PET/CT) 按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；CR+PR為總有效率。B類癥狀的改善是指發(fā)熱、盜汗好轉(zhuǎn)持續(xù)4周以上，但不包括體質(zhì)量增加10%以上。每周期化療前后查血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能和心電圖，并檢測(cè)LDH和β-2微球蛋白；其中血常規(guī)化療后每周監(jiān)測(cè)。不良反應(yīng)按1981年WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件等級(jí)/頻數(shù)表資料非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)法采用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法和COX回歸模型進(jìn)行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

56例患者可評(píng)價(jià)療效，每例均完成至少4個(gè)周期的化療(GDP組2例復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者因胃腸道反應(yīng)，拒絕后續(xù)周期治療，2個(gè)周期后改用GEMOX方案治療，不列入統(tǒng)計(jì)。GEMOX組(28例)：CR 8例(28.6%)，PR 11例(39.3%)，SD 6例(21.4%)，PD 3例(10.7%)，總有效率(CR+PR)為67.9%；13例B癥狀患者，9例癥狀消失，4例癥狀明顯改善。GDP組(28例)：CR 5例(17.9%)；PR 12例(42.9%)，SD 9例(32.1%)，PD 2例(7.1%)總有效率(CR+PR)60.8%；8例B癥狀患者，4例癥狀消失，3例癥狀明顯改善，1例癥狀無(wú)明顯緩解。GEMOX方案總有效率雖稍高于GDP方案，但無(wú)論病理亞型及疾病狀態(tài)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.781)。在兩方案中B細(xì)胞淋巴瘤療效均稍優(yōu)于T細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)耐藥患者療效稍優(yōu)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者(表2)。

表2 GEMOX方案及GDP方案治療后不同特征患者療效Tab.2 Response after GEMOX/GDP therapy by characteristic[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

兩組的主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制：Ⅲ/Ⅳ度貧血及白細(xì)胞減少的發(fā)生率以GDP方案稍高，Ⅲ/Ⅳ度血小板下降則以GEMOX方案多見，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；嚴(yán)重骨髓抑制主要發(fā)生于骨髓侵犯患者，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均消失或好轉(zhuǎn)。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、末梢神經(jīng)毒性和黏膜炎等。其中GDP方案Ⅲ/Ⅳ胃腸道反應(yīng)明顯高于GEMOX方案(P=0.02)；GEMOX末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率高于GDP組(P=0.04)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組未見化療相關(guān)性死亡(表3)。

表3 GEMOX/GDP治療不良反應(yīng)Tab.3 Toxic reactions in the treatment with GEMOX/GDP(n)

2.3 緩解時(shí)間

隨訪至2010年12月，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月(5～30個(gè)月)，GEMOX組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.7個(gè)月(4～17個(gè)月)；GDP組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.0個(gè)月(3～16個(gè)月)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46，圖1)。GEMOX組中：B細(xì)胞患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間9個(gè)月，T細(xì)胞患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月，原發(fā)耐藥患者為8.0個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者為7.3個(gè)月；GDP組中：B細(xì)胞患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間7.8個(gè)月，T細(xì)胞患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間5.8個(gè)月，原發(fā)耐藥患者為7.2個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者為6.0個(gè)月。

圖1 GEMOX/GDP治療無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig.1 DFS after GEMOX/GDP regimen

3 討 論

復(fù)發(fā)或難治性NHL(包括T細(xì)胞源和B細(xì)胞源)是目前淋巴瘤治療的難點(diǎn)。這部分患者即使對(duì)補(bǔ)救性化療有效，經(jīng)大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，總有效率亦不超過50%。MACOP、ProMACE-CytaBOM等高劑量多藥聯(lián)合方案，其遠(yuǎn)、近期療效已經(jīng)證實(shí)未優(yōu)于CHOP方案。即便使用在一線治療中不常使用的藥物組成聯(lián)合方案，如IMVP-16、MIME、MINE及ESHAP等，不良反應(yīng)增加同時(shí)療效也未能獲得明顯突破。這些二線方案即使聯(lián)合分子靶向藥物(如美羅華)，其完全緩解率也僅為30%左右，獲得長(zhǎng)時(shí)間的緩解不超過10%。因此，應(yīng)用新藥組成聯(lián)合方案成為一個(gè)研究的方向。

吉西他濱是近年較廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的抗腫瘤新藥，為新一代的阿糖胞苷嘧啶類似物。盡管Zinzani等［1］采用吉西他濱單藥治療T細(xì)胞淋巴瘤獲得了51%的總有效率，23%的完全緩解率，但多數(shù)臨床研究中吉西他濱單藥的療效仍較有限。因此，為探索更有效的治療方案，近年來吉西他濱聯(lián)合方案的研究陸續(xù)報(bào)道，其中得到較廣泛認(rèn)可的為GDP方案。NCIC-CTG的Ⅱ期臨床研究［2］使GDP方案成為NCCN臨床實(shí)踐指南在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤治療的二線推薦方案。竇紅菊等［3］應(yīng)用GDP方案治療難治性或復(fù)發(fā)性NHL的總有效率為65%，完全緩解率為30%；而謝劍明等［4］應(yīng)用GDP方案治療B細(xì)胞淋巴瘤獲得了72%的總有效率；稍高于本研究中GDP組，分析其原因可能與本研究中T細(xì)胞淋巴瘤患者比例稍高于上述研究有關(guān)。但該方案胃腸道反應(yīng)較為明顯，盡管方案中糖皮質(zhì)激素能部分改善順鉑的嘔吐反應(yīng)，但激素自身對(duì)胃腸黏膜的不良反應(yīng)使得該方案的胃腸道反應(yīng)仍十分突出。此外，吉西他濱化療后常出現(xiàn)血小板下降，大劑量激素的應(yīng)用增加了胃腸道潰瘍、出血的風(fēng)險(xiǎn)，限制了該方案在后續(xù)治療周期中的應(yīng)用，影響了療效。在本對(duì)比研究中，GDP組上述不良反應(yīng)更明顯。全組患者均不同程度出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中Ⅲ度以上的近40%，近30%的患者需將治療周期延長(zhǎng)至4周。2例患者因胃腸道反應(yīng)，拒絕后續(xù)周期治療，在2個(gè)周期后更用了GEMOX方案治療。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，作用機(jī)制與其他鉑類化合物一樣為抑制DNA合成，但由于結(jié)構(gòu)上的差異，其抑制DNA作用更強(qiáng)，結(jié)合速率更快，與吉西他濱有協(xié)同增效作用，且胃腸道反應(yīng)及腎毒性明顯低于順鉑，患者耐受性良好。其在結(jié)直腸癌、胃癌和肺癌等實(shí)體瘤治療中已經(jīng)有顯著的療效。Oki等［5］采用奧沙利鉑單藥治療難治性NHL取得了27%有效率，對(duì)順鉑耐藥的患者也有明顯療效。此后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有應(yīng)用以吉西他濱及奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案治療難治或復(fù)發(fā)NHL的研究報(bào)告。Lopez等［6］采用R-GEMOX(利妥昔抗體-吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)方案治療難治復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究報(bào)告了43%的總有效率和34%的完全緩解率，使得GEMOX方案列入了NHL的NCCN臨床實(shí)踐指南。Gorazzelli等［7］采用GEMOX聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔抗體治療B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，GEMOX方案組也顯示了57%的總有效率和30%的完全緩解率，且耐受性良好?？梢妼?duì)于不能使用利妥昔抗體的B細(xì)胞淋巴瘤患者，GEMOX是一個(gè)較好的挽救治療方案。國(guó)內(nèi)目前僅有少數(shù)應(yīng)用GEMOX方案治療難治或復(fù)發(fā)NHL的臨床研究。近期錢鈞強(qiáng)等［8］應(yīng)用GEMOX方案與DICE方案二線治療NHL的對(duì)比研究中，GEMOX組顯示了11.5%的完全緩解率和65.4%的總有效率，在取得良好療效同時(shí)更具有改善骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。與本研究中GEMOX組所顯示的療效及不良反應(yīng)情況大致相當(dāng)。

GEMOX方案及GDP方案均為新藥組成的聯(lián)合方案，且在新近的臨床研究中都得到了一定的臨床療效，獲得了認(rèn)可。在本組研究中，兩組方案均取得了60%以上的有效率，GEMOX組在完全緩解率、總有效率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間方面稍優(yōu)于GDP組，但無(wú)論病理類型或疾病狀態(tài)，差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析GDP組療效偏低原因，應(yīng)考慮到胃腸道反應(yīng)對(duì)患者后續(xù)治療周期的影響。在有效率亞組分析中，GEMOX方案在T細(xì)胞淋巴瘤中或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中優(yōu)勢(shì)更為明顯。不良反應(yīng)方面，GEMOX方案的血小板下降和外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高于GDP方案，但程度均較輕，患者可耐受。而GEMOX方案Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為3.5%，明顯低于GDP方案的39.2%，故在本研究中，GEMOX組患者的依從性更好，GDP組的2例患者在2個(gè)周期的治療后因胃腸道反應(yīng)改用GEMOX方案治療，均完成預(yù)定周期化療，且獲得了部分緩解?？梢奊EMOX方案是針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性NHL安全、有效的挽救治療方案，與同為新藥方案的GDP方案相比，胃腸道反應(yīng)更低，耐受性更好，且在T細(xì)胞NHL或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中優(yōu)勢(shì)更明顯，其遠(yuǎn)期療效待進(jìn)一步觀察證實(shí)。

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