沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫(yī)院 慈溪 315315

酪氨酸激酶抑制劑臨床應(yīng)用

沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫(yī)院 慈溪 315315

表皮生長因子受體 靶向治療 酪氨酸激酶抑制劑 非小細胞肺癌

新世紀臨床醫(yī)學(xué)的特點是從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)過渡到循證醫(yī)學(xué)，并通過診療規(guī)范化和個體化而較大幅度地提高治愈率。隨著對腫瘤發(fā)生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應(yīng)用也得到了發(fā)展，這樣的治療方法稱為“靶向治療”。在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，專家們多次提到靶向治療是腫瘤治療新的里程碑，而且正是靶向治療研究將我國臨床腫瘤學(xué)家推向國際多中心臨床研究的前沿。分子靶向治療是以腫瘤細胞特異性結(jié)構(gòu)或功能性分子作為靶點,與相應(yīng)配體或抗體結(jié)合,直接阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展,與傳統(tǒng)化療相比,具有非細胞毒性和靶向性[1]。一些化療抗拒、難治性晚期腫瘤仍能獲得良好的療效。目前，這些生物制劑（特羅凱、多吉美、易瑞沙、索坦）應(yīng)用于非小細胞肺癌的研究正在進行。通過研究發(fā)現(xiàn)，其中某些藥物單獨應(yīng)用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類藥物通常只有10%～20%可以達到這樣的效果）。這無疑將成為我國靶向治療臨床研究和應(yīng)用的新起點。

1 酪氨酸激酶抑制劑的作用機制

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種受體酪氨酸激酶，能夠介導(dǎo)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將胞外信號傳遞到胞內(nèi)，對正常細胞和腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。因此，選擇性抑制EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以達到治療腫瘤的目的已成為近年來腫瘤治療的熱點。目前，以EGFR為治療靶點的藥物主要有兩類：一類是阻斷EGFR結(jié)合位點的單克隆抗體類藥物；另一類是以抑制EGFR的酪氨酸激酶活性為途徑的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

2 酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用

2.1 易瑞沙 吉非替尼（gefitinib, ZD1839, 商品名：易瑞沙），是阿斯利康（Astra-Zeneca）公司開發(fā)的全新抗腫瘤藥物，于2003年5月美國FDA批準上市。吉非替尼是相對低分子質(zhì)量的合成苯胺喹唑啉類化合物，作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶（tyrosine kise）抑制劑，主要是在體內(nèi)與三磷酸腺苷（ATP）競爭與EGFR結(jié)合來發(fā)揮其抗腫瘤活性，列為非小細胞肺癌（non-smal1 cell lung cancer，NSCLC）的三線用藥。

吉非替尼于2003年5月被美國FDA批準，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌，并于2005年3月在中國獲準上市。Chang等對235例吉非替尼治療的亞洲非小細胞肺癌患者的研究顯示，吉非替尼是一種耐受性良好的口服酪氨酸酶抑制劑，不像其它化療藥物那樣導(dǎo)致骨髓抑制，神經(jīng)病變和明顯脫發(fā)等嚴重不良反應(yīng)，在亞洲人群中不良反應(yīng)輕微，除皮疹、腹瀉外，未發(fā)現(xiàn)其它嚴重反應(yīng)[2]。臨床應(yīng)用調(diào)查顯示[3]，僅有部分非小細胞肺癌患者對吉非替尼敏感，對該藥敏感的患者具有共同的臨床特征：女性，非吸煙者，腺癌,東亞人群。因此，研究非小細胞肺癌患者不同反應(yīng)性的機制，從中篩選出最適治療人群進行針對性的治療具有重要臨床意義。

2.2 特羅凱 特羅凱是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種進展性及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物，它是人類腫瘤細胞表達高水平的生長因子及其受體。

厄羅替尼（特羅凱）可有效治療晚期非小細胞肺癌，包括延長患者生命，改善生活質(zhì)量，延遲臨床癥狀的進展。一項多中心、單組、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，53%患者生活質(zhì)量得到改善，45%患者癥狀有所緩解，治療后，氣短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且癥狀的改善在短期內(nèi)即可見效[4]。晚期NSCLC、生活狀況評分為2分的患者生存率更低。因藥物毒副作用的關(guān)系，單藥或聯(lián)合用藥化療收效甚微。靶向藥物治療如EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為治療藥物因其耐受性較好而可獲得一定益處。對先前未行化療的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明[5]：總體疾病控制率43%，其中完全緩解率1%，部分緩解率7%，病情控制率35%。1年生存率為22%，中位生存期5.0個月。如果將EGFR作為入組患者的參考指標(biāo)之一，則治療效果將更鼓舞人心。

與安慰劑組比較，口服厄羅替尼150 mg/d可顯著延長晚期NSCLC患者生存期，改善生活質(zhì)量。應(yīng)用一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進展的患者，可聯(lián)合另一種酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用厄羅替尼后部分有效/病情穩(wěn)定的患者應(yīng)用吉非替尼可取得較好效果，反之，應(yīng)用厄羅替尼后病情進展的患者不推薦使用吉非替尼。然而，對于吉非替尼無效的、EGFR基因沒有突變的晚期NSCLC患者，仍可選用厄羅替尼治療。

厄羅替尼能夠顯著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST試驗東南亞洲亞組結(jié)果表明，54%的患者至少有一項副反應(yīng)發(fā)生[6]。藥疹的出現(xiàn)為劑量依賴性模式，發(fā)生率為83%，其中9%為3/4度，從而需要減少藥物劑量。嚴重副反應(yīng)發(fā)生率為3%，最常見的是胃腸道功能紊亂。其它常見為呼吸道反應(yīng)，如間質(zhì)性肺纖維化和肺炎，中性粒細胞減少，貧血和乏力，腹瀉少見。回顧性分析1255例Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者口服厄羅替尼150 mg/d，直至病情進展或出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)。結(jié)果表明，出現(xiàn)藥疹患者病情控制率為56.6%，顯著高于無藥疹者的35.48%（P<0.01）。中位病變進展時間3.8個月，無藥疹者僅2.3個月；總體生存率6.5個月，無藥疹者僅2.3個月。因此，皮膚藥疹的出現(xiàn)可能是判斷厄羅替尼療效的一個輔助指標(biāo)。同時，與厄羅替尼相比，吉非替尼皮膚藥疹較輕，可能與厄羅替尼劑量及生物活性有關(guān)。進一步研究表明，NSCLC患者EGFR內(nèi)含子1含有長CA核酸重復(fù)序列者，厄羅替尼治療的皮膚反應(yīng)較輕。

2.3 索 坦 對312例癌細胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移或?qū)谆撬嵋榴R替尼耐受胃腸道間質(zhì)瘤患者的研究中[7]，在腫瘤進展時間（TTP）和無進展生存期（PFS）方面索坦顯著優(yōu)于安慰劑，其中索坦組TTP為27.3周，安慰劑組TTP為6.4周；索坦組PFS為24.1周，安慰劑組PFS為6.0周。說明索坦能延緩胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的生長速度。對750例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的臨床試驗顯示，索坦更能有效阻止疾病進展，并能縮小腎細胞腫瘤的尺寸，治療效果優(yōu)于干擾素（免疫療法）[8]。索坦組患者中位PFS達到11個月，而a-干擾素治療組的中位PFS只有5個月；索坦的客觀緩解率（ORR）是干擾素的5倍（28%vs5%）。索坦的總體耐受性好，中斷治療率低于干擾素。另外，對其他Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中使用過索坦的患者隨訪數(shù)據(jù)顯示，患者的總生存時間已延長至20個月，大大超過預(yù)期時間。

2.4 格列衛(wèi) 伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）可精準地鎖定癌細胞酪氨酸激酶的異?；顒樱瑥亩种颇[瘤生長。全球多中心研究結(jié)果顯示，在超過5年的隨訪中，伊馬替尼治療晚期GIST的臨床獲益率高達84%，患者中位生存期長達57個月。但在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性GIST患者中還應(yīng)明確以下問題：①起效時間，伊馬替尼治療GIST的中位起效時間是3個月，因此不要過早判斷其治療失敗；②疾病穩(wěn)定（SD）；SD患者的生存獲益與部分緩解患者相似，因此SD也是伊馬替尼治療有效的體現(xiàn)；③伊馬替尼400mg/d治療后病情進展，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦意見，應(yīng)增加劑量到800mg/d，其中近1/3的患者可能再次獲益；④對于外顯子9突變的GIST患者，NCCN指南推薦：可以考慮以800mg/d為起始劑量；⑤積極處理不良反應(yīng)，避免因此中斷治療，否則可能造成腫瘤靶點的間歇性抑制而加速疾病進展。

伊馬替尼輔助治療預(yù)防GIST術(shù)后復(fù)發(fā)，其效果極佳。GIST患者術(shù)后2～3年的復(fù)發(fā)率為40%，5年時可高達90%。因此，輔助治療預(yù)防GIST術(shù)后復(fù)發(fā)非常重要。2005年我們牽頭進行的一項研究結(jié)果顯示，51例病灶完全切除患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療1年，隨訪1年后患者的無復(fù)發(fā)生存率達96%[9]。隨后，由美國腫瘤外科學(xué)會協(xié)作組（ACOSOG）進行的ACOSOG Z9001試驗，納入644例GIST患者，術(shù)后接受伊馬替尼治療1年，隨訪1年的無復(fù)發(fā)生存率達97%，而安慰劑組為83%[10]。據(jù)此，2007年NCCN指南推薦：GIST患者至少需接受伊馬替尼輔助治療1年，而高危患者的治療時間還應(yīng)適當(dāng)延長。

當(dāng)然，還必須對哪些患者確實需要伊馬替尼的輔助治療，以及輔助治療最佳時間做進一步的肯定。目前，國際上正在進行的EORTC、62004和SSGXVⅢ試驗將為臨床提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，GIST術(shù)后患者接受伊馬替尼輔助治療時，必須綜合考慮腫瘤大小、病理核分裂象、原發(fā)腫瘤部位、術(shù)中所見惡性浸潤程度及突變類型等因素，而且輔助治療至少持續(xù)2年。

2.5 多吉美 索拉非尼（商品名：多吉美）是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGRF -2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGRF-3）、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGRF和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。

多吉美已被批準用于治療晚期腎細胞癌（最常見的腎癌類型）和肝癌晚期的治療。此外，目前世界各地有近50項應(yīng)用多吉美治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。

多吉美治療腎癌在美國和歐洲進行的Ⅲ期臨床試驗中，905例Motzer評分為中低度、過去8個月內(nèi)經(jīng)1次系統(tǒng)抗癌治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者隨機分組，451例接受索拉非尼治療，452例進入安慰劑組[12-14]。中期分析時已有222例患者死亡，兩組的客觀有效率分別為10%和2%，索拉非尼組有1例完全緩解（CR）。另外，兩組分別有74%和53%的患者腫瘤保持穩(wěn)定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組的疾病無進展生存期較安慰劑組延長了一倍，分別為5.8和2.8個月（P=0.00001），且患者的生活質(zhì)量顯著改善。由于多吉美組的無進展生存期顯著優(yōu)于安慰劑組，因此中期分析后允許安慰劑組進展的患者交叉到多吉美組。

進一步分析表明，不同亞組的患者都從多吉美的治療中獲得了益處，包括年齡大于或小于65歲，Motzer評分中或低度，既往用過或未用過IL-2、有或無肝轉(zhuǎn)移、無病生存期大于或小于1.5年[15]。美國FDA正是基于這一Ⅲ期隨機臨床試驗的結(jié)果于2005年12月20日快速批準多吉美作為晚期腎細胞癌的治療藥物。

應(yīng)用多吉美索拉非尼單藥治療137例肝細胞癌患者，sorafenib組43%的患者病情穩(wěn)定至少4個月，還有9%的患者腫瘤縮小，中位無進展生存期123天，總生存期為280天，中位疾病進展時間為129天[16]。2006年6月13日，多吉美用于治療轉(zhuǎn)移性肝癌又獲得美國FDA快速審批資格，目前用于肝癌治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3 酪氨酸酶抑制劑的發(fā)展

過去幾十年的研究，已對酪氨酸酶抑制物的作用機制、酶反應(yīng)動力學(xué)及其影響因素有了進一步的認識，并合成了大量有價值的抑制劑。

鑒于單靶點酪氨酸激酶抑制劑容易導(dǎo)致耐藥，目前，酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)方向已由針對單一靶點轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍Χ喟悬c進行作用。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進展和從細胞受體與增殖調(diào)控的分子水平對腫瘤發(fā)病機制認識的進一步深入, 人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的信號通路相互交錯，單靶點抑制劑已經(jīng)難以達到理想的阻斷腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展的通路，多靶點抑制劑成為一個新的研究趨勢，比如，現(xiàn)在發(fā)展比較迅速的“多靶點酪氨酸激酶抑制劑”的研究就非?；馃帷?/p>

EGFR是目前研究最多的分子靶點。許多腫瘤細胞有EGFR的表達或高表達，其往往預(yù)示侵襲性高、進展迅速、預(yù)后不良。EGFR與EGF結(jié)合后可促進細胞的分裂增殖，并可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。研究表明，HCC中存在EGFR的高表達，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。因此EGFR可能成為HCC治療的靶點。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，近年實驗研究表明，將吉非替尼作用于肝癌細胞，可阻止其生長，還能阻止基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的轉(zhuǎn)移。厄洛替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑，體內(nèi)外資料均表明其能選擇性抑制EGF介導(dǎo)的腫瘤細胞增殖，具有顯著的抑瘤活性。近期進行的臨床Ⅱ期試驗初步結(jié)果表明，厄洛替尼對部分HCC患者有一定療效。其他分子靶向藥物如厄洛替尼、吉非替尼、依維莫司等治療HCC的Ⅱ期臨床研究也取得初步療效。此外，一些新的分子靶向治療藥物即將進入臨床試驗。相信隨著臨床研究的深入，分子靶向治療有望進一步提高療效，為癌癥患者帶來新的希望。

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2010-06-23