楊麗娜 岳云

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院麻醉科

1 有關(guān)麻醉深度與術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率存在相關(guān)性的提出

2005年Monk等人[1]發(fā)表的《非心臟手術(shù)的麻醉管理及一年死亡率》一文中提出了一種新的研究思維方法，從而使得探索麻醉深度與遠(yuǎn)期死亡率是否相關(guān)這一問(wèn)題有了突破性的進(jìn)展。在這項(xiàng)研究中，Monk等人對(duì)1 064位實(shí)行非心臟手術(shù)的患者進(jìn)行為期一年的前瞻性觀察。在所有患者中一年死亡率為5.5%，其中有10.3%為大于65歲的患者。作者首次提出了累計(jì)深睡眠持續(xù)時(shí)間（累計(jì)BIS值小于45的持續(xù)時(shí)間）的概念，指出由于在常規(guī)麻醉過(guò)程中麻醉藥物劑量及患者反應(yīng)存在較大個(gè)體差異[2]，利用BIS等手段監(jiān)測(cè)睡眠深度具有一定臨床意義。研究結(jié)果分析認(rèn)為存在三個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：患者并存病、累計(jì)深睡眠持續(xù)時(shí)間及術(shù)中收縮期低血壓。而手術(shù)類型及持續(xù)時(shí)間、患者年齡及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不能解釋一年死亡率的發(fā)生。作者首次提出累計(jì)深睡眠持續(xù)時(shí)間（累計(jì)BIS值小于45的持續(xù)時(shí)間）是非心臟大手術(shù)術(shù)后一年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。認(rèn)為以往全麻下麻醉深度影響遠(yuǎn)期結(jié)局研究失敗的原因在于他們只討論了麻醉監(jiān)測(cè)的類型而非麻醉程度及麻醉藥物對(duì)于大腦的影響。

此項(xiàng)研究結(jié)果也招來(lái)諸多質(zhì)疑[3-4]，包括：因果關(guān)系不清、統(tǒng)計(jì)方法存在爭(zhēng)議；將所有并存病合為一個(gè)因素與BIS對(duì)分，導(dǎo)致信息丟失和危險(xiǎn)因素混淆；合作作者為BIS監(jiān)測(cè)儀制造商受雇職員，很可能存在利益沖突；預(yù)防知曉的BIS值（40～45）被認(rèn)為是“深麻醉”等。然而Monk等人的研究畢竟提出了麻醉深度與術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率可能存在相關(guān)性這一有待深入探尋的問(wèn)題。

2 有關(guān)麻醉深度與術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率的相關(guān)研究

Monk等人的研究引起了麻醉學(xué)者的廣泛關(guān)注。隨后相繼一些證實(shí)術(shù)后死亡率與鎮(zhèn)靜狀態(tài)關(guān)系的報(bào)道，主要來(lái)自針對(duì)預(yù)防術(shù)中知曉的前瞻性隨機(jī)多中心研究的追蹤隨訪和數(shù)據(jù)的追加分析（sub-study）。2004年Myles 等人[5]發(fā)表的B-Aware研究，對(duì)2 463例存在術(shù)中知曉的高危患者，隨機(jī)分組進(jìn)行BIS監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的麻醉及常規(guī)麻醉（不進(jìn)行BIS監(jiān)測(cè)）。首次證實(shí)采用BIS監(jiān)測(cè)，與不用BIS監(jiān)測(cè)比較，可以將術(shù)中知曉發(fā)生率降低80%以上。此項(xiàng)研究的最初目的在于評(píng)估BIS對(duì)于術(shù)中知曉發(fā)生率的影響。而后歷經(jīng)平均4.1年的跟蹤回訪，觀察B-Aware研究的病人術(shù)后死亡率、心肌梗死及中風(fēng)的發(fā)生率[6]。結(jié)果應(yīng)用BIS監(jiān)測(cè)進(jìn)行麻醉的患者與常規(guī)麻醉相比其死亡率并未有明顯改變。然而B(niǎo)IS監(jiān)測(cè)病人中低BIS組（BIS＜40，持續(xù)時(shí)間＞5分鐘）較非低BIS組，患者術(shù)后死亡率有所升高，其死亡的危害比（hazard ratio for death）為1.41，心肌梗死的比值比（odds ratio）為1.94，中風(fēng)的比值比為3.23。研究認(rèn)為非低BIS組的死亡率及發(fā)病率與低BIS組相比明顯降低。

與此初衷相似的研究報(bào)道還包括2008年Avidan等人[7]發(fā)表的B-Unaware研究。2010年Kertai等人[8]對(duì)B-Unaware研究中460例行心臟手術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，研究圍術(shù)期各因素對(duì)于術(shù)后死亡率的影響。研究顯示，術(shù)后3年的死亡率約為17.8%（82人）；累計(jì)低BIS值持續(xù)時(shí)間與術(shù)后死亡率獨(dú)立相關(guān)；術(shù)中BIS值低于45的累計(jì)時(shí)間每增加一小時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)率就增加29%。但麻醉維持階段的呼末麻醉氣體濃度與BIS之間沒(méi)有明顯關(guān)系，說(shuō)明與揮發(fā)性麻醉藥物濃度及麻醉時(shí)間無(wú)關(guān)，術(shù)后死亡率增加并非藥物劑量過(guò)多引起。作者還發(fā)現(xiàn)，在低BIS值超過(guò)4小時(shí)后，有可能增加β-阻滯劑的使用量并且出現(xiàn)左室功能障礙，提示累計(jì)低BIS值持續(xù)時(shí)間有可能成為預(yù)測(cè)系統(tǒng)性疾病、心臟功能不良及造成術(shù)中復(fù)雜情況出現(xiàn)的預(yù)示標(biāo)志。此外圍術(shù)期可引起死亡率增加的其他原因還包括：歐洲心臟手術(shù)評(píng)分系統(tǒng)（EuroScore）高分值、紅細(xì)胞輸注、術(shù)中輸入去甲腎上腺素、ICU住院時(shí)間長(zhǎng)。而圍術(shù)期高濃度血紅蛋白及術(shù)中用氨甲環(huán)酸管理則可降低術(shù)后死亡率。

2009年Lindholm等人[9]對(duì)該組應(yīng)用BIS監(jiān)測(cè)減少術(shù)中知曉發(fā)生率研究的4 087例患者追蹤隨訪術(shù)后1年及2年的死亡率。他們將低BIS值持續(xù)時(shí)間（BIS＜45）及惡性腫瘤作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行多變量分析得出結(jié)論，當(dāng)協(xié)變量中不包含惡性腫瘤時(shí)，BIS＜45將成為重要的預(yù)測(cè)因子，其1年及2年死亡的危害比分別為1.13及1.18。但是當(dāng)以惡性腫瘤作為協(xié)變量時(shí)，1年死亡率及2年死亡率與低BIS值之間的聯(lián)系將失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)測(cè)2年死亡率最主要的因子包括ASA分級(jí)Ⅳ、大于80歲、先前存在惡性腫瘤；危害比分別為19.3、9.3、2.93。假設(shè)低BIS值對(duì)術(shù)后死亡率存在一定影響，但與存在惡性腫瘤、ASA分級(jí)及年齡相比，其對(duì)于死亡率的影響相對(duì)較弱。

2011年Kertai等人[10]又對(duì)B-Unaware研究中1 473例進(jìn)行非心臟手術(shù)的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)追加分析。分析BIS值小于45的持續(xù)時(shí)間及患者的危險(xiǎn)因素與術(shù)后死亡率的關(guān)系。隨訪3年期間約有358人（24.3%）死亡，其中218人死于癌癥。與先前的行心臟手術(shù)的隨訪研究相反，BIS＜45的持續(xù)時(shí)間與術(shù)后死亡率并無(wú)相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、中風(fēng)病史、Ⅱ型糖尿病、惡性腫瘤手術(shù)、ASA分級(jí)、ICU住院時(shí)間與死亡率增加存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而增加體重指數(shù)、血紅蛋白濃度及中等危險(xiǎn)程度手術(shù)則與降低死亡率密切相關(guān)。使用BIS監(jiān)測(cè)及未使用BIS監(jiān)測(cè)其患者死亡率相似（24.9% vs.23.7%）。再次證實(shí)揮發(fā)性麻醉藥物濃度累計(jì)增加與死亡率無(wú)關(guān)。

ICU的病人也證實(shí)死亡率與鎮(zhèn)靜狀態(tài)有關(guān)。Watson等人[11]利用BIS監(jiān)測(cè)研究ICU機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜病人。39%經(jīng)歷了腦電圖爆發(fā)抑制。將出現(xiàn)腦電圖爆發(fā)抑制和未出現(xiàn)腦電圖爆發(fā)抑制的病人分成兩組，兩組在人口學(xué)和疾病嚴(yán)重程度相似。結(jié)果經(jīng)歷了腦電圖爆發(fā)抑制的病人6個(gè)月的死亡率顯著高于沒(méi)有經(jīng)歷的病人（59% vs.33%）。也提示過(guò)度鎮(zhèn)靜可能有害。

但以上研究報(bào)道也存在諸多局限性[3]。為了研究危險(xiǎn)因素與死亡率的因果關(guān)系，作者預(yù)先設(shè)立觀察項(xiàng)進(jìn)行多變量統(tǒng)計(jì)，而沒(méi)有對(duì)觀察項(xiàng)進(jìn)行單一傾向性評(píng)分，因?yàn)槠渲械幕祀s變量有可能在沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P值）支持的情況下被忽視，而且應(yīng)用多變量統(tǒng)計(jì)只能對(duì)已知的經(jīng)過(guò)研究的混雜變量進(jìn)行研究，而忽略了未知的沒(méi)有經(jīng)過(guò)研究的變量。而隨機(jī)試驗(yàn)則可以很好地解決這一點(diǎn)。隨機(jī)試驗(yàn)確保了在有足夠大樣本量的情況下，將與已知變量相關(guān)聯(lián)的未知混雜變量剔除，從而得到最佳試驗(yàn)結(jié)果。此外作者選擇的觀察項(xiàng)過(guò)少，例如患者各合并癥、存在惡性腫瘤情況等等，也可能在一定程度上造成低BIS值的重要性被過(guò)度估算。另外以上研究都有所詬病的一點(diǎn)是作者無(wú)一都遵循BIS制造商推薦的數(shù)值設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)臨界數(shù)值。連續(xù)變量應(yīng)用這種專斷的二分法有可能造成數(shù)據(jù)的不真實(shí)性。

深麻醉與死亡率之間的病理生理學(xué)聯(lián)系還不清楚。作為麻醉深度影響死亡率的可能原因，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是“神秘殺手”，它與動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。術(shù)中麻醉管理有可能改變了患者的炎癥反應(yīng)過(guò)程。在創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷手術(shù)、感染特別是出現(xiàn)敗血癥時(shí)，炎性細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-6在炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙綜合癥中發(fā)揮了重要作用。遺傳因子同樣可以在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中增加患者疾病發(fā)病率。深麻醉有可能打亂了微循環(huán)平衡穩(wěn)態(tài)并出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。這些因素都可能直接或間接地對(duì)增加患者的死亡率負(fù)有不可推卸的責(zé)任。

3 如何認(rèn)識(shí)催眠狀態(tài)和死亡率之間存在聯(lián)系這一現(xiàn)象

認(rèn)識(shí)到問(wèn)題的存在是解決問(wèn)題的第一步。關(guān)于死亡率和催眠狀態(tài)關(guān)系的核心問(wèn)題是：麻醉管理能夠影響遠(yuǎn)期預(yù)后，還是BIS監(jiān)測(cè)僅僅能夠確定哪些病人的大腦對(duì)麻醉藥更加敏感；換句話說(shuō)，通過(guò)使用BIS避免深麻醉我們能夠改善預(yù)后，還是低BIS水平只是與術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的合并癥的一個(gè)指標(biāo)[1.6-8.10]。

如果認(rèn)定腦電監(jiān)護(hù)儀BIS數(shù)值的高低確實(shí)反映了患者的麻醉深度，為什么當(dāng)研究牽涉到惡性腫瘤患者時(shí)其實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生不確定性[9]?；加袗盒阅[瘤等一般情況較差的高?；颊撸鋵?duì)麻醉藥物的敏感性是否比相對(duì)健康的患者高？在對(duì)高危病人手術(shù)過(guò)程中，是否應(yīng)該以相對(duì)健康患者的BIS值為標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)維持高?；颊叩穆樽砩疃龋啃g(shù)中低BIS值是否可以辨別出哪些患者可以通過(guò)加強(qiáng)術(shù)后管理從而改善預(yù)后，改善病人的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量？就目前的研究結(jié)論而言，尚不能對(duì)以上疑問(wèn)做出滿意的答復(fù)。目前尚沒(méi)有充分理由改變麻醉管理操作，用BIS監(jiān)測(cè)在深麻醉和知曉危險(xiǎn)性之間的狹縫中生存[3]。

關(guān)于高危病人對(duì)麻醉藥敏感性增加的證據(jù)，從所有探討低BIS值對(duì)預(yù)后影響的文章中可以發(fā)現(xiàn)，研究都證實(shí)術(shù)前合并癥是術(shù)后死亡率的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,7-9,10]。B-Unaware研究[8]，BIS＜45，持續(xù)＞4 h的病人中，83%術(shù)前有LVEF異常，67%因高血壓需β-阻滯劑。而高血壓和心臟病是與腦白質(zhì)病變和腦萎縮存在相關(guān)性的兩個(gè)最重要的因素[12]。相同麻醉劑量下，高危病人較健康患者產(chǎn)生較低的BIS，在健康和腦癱兒童的BIS監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論清醒時(shí)、麻醉中還是意識(shí)恢復(fù)時(shí)，BIS在腦癱兒童的水平始終較低。

此外，BIS監(jiān)測(cè)本身有局限性。EEG監(jiān)測(cè)腦功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和EEG電活動(dòng)變化的相互作用是以腦代謝狀況為基礎(chǔ)的，其變化與腦代謝緊密相連。腦代謝受眾多因素的影響，因此任何一個(gè)或多個(gè)成分障礙都會(huì)導(dǎo)致EEG異常。例如，麻醉、低溫、低氧、腦缺血都會(huì)產(chǎn)生類似的EEG改變。這種多層次系統(tǒng)使EEG具有較高敏感性，而特異性不強(qiáng)的腦功能障礙的指標(biāo)。因此深麻醉（麻醉藥過(guò)量）、低溫(腦代謝降低)、缺氧、腦缺血（出血休克、心衰、外周血管擴(kuò)張）等都可以產(chǎn)生低BIS。

綜上所述，近年針對(duì)預(yù)防術(shù)中知曉的前瞻性隨機(jī)多中心研究的追蹤隨訪和數(shù)據(jù)的追加分析（substudy），提出了麻醉深度與術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率可能存在相關(guān)性是客觀現(xiàn)象，科學(xué)研究的態(tài)度是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。但是BIS作為唯一客觀指標(biāo)存在局限性。低BIS 尚不能完全與深麻醉畫(huà)等號(hào)。病情本身對(duì)BIS會(huì)產(chǎn)生影響，相同的麻醉深度（麻醉藥量），不同病情可能導(dǎo)致不同水平的BIS。手術(shù)中低BIS與死亡率的聯(lián)系可能僅僅是現(xiàn)象而不是病因。承認(rèn)術(shù)中低BIS，術(shù)后死亡率增高的事實(shí)；但是試圖通過(guò)改善BIS來(lái)改善術(shù)后死亡率并不現(xiàn)實(shí)。對(duì)ICU病人長(zhǎng)期過(guò)度鎮(zhèn)靜最好要避免。

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