馬春花

1 感染現(xiàn)狀

自1961年英國首次報(bào)道MRSA后，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用和濫用，此后出現(xiàn)了大量不同克隆的MRSA菌株，Grundmann等［1］報(bào)道MRSA正在全世界快速蔓延，可能有多達(dá)5300萬人攜帶致命性MRSA，MRSA的流行特點(diǎn)也正在發(fā)生變化，成為醫(yī)院感染和社區(qū)獲得性感染的重要致病菌，美國醫(yī)院感染8%由MRSA引起。20世紀(jì)90年代初，英國有2%的金黃色葡萄球菌菌血癥是由MRSA引起的，現(xiàn)已達(dá)45%，成為MRSA血液感染率最高的歐洲國家之一［2］。值得注意的是，在瑞士、丹麥、芬蘭等國家MRSA的感染率極低，這與這些國家醫(yī)院感染控制措施實(shí)行較早而且得力有很大關(guān)系［3］。我國多個(gè)醫(yī)院監(jiān)測的結(jié)果［4-7］顯示目前MRSA的臨床分離率也一直呈上升趨勢，檢出率52% ～68%，有的高達(dá)84.4%。MRSA常定植在鼻前庭、喉部及直腸，而醫(yī)源性感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見于老年人和危重患者，主要涉及肺炎、皮膚或軟組織感染、血流感染及骨感染，它的傳播幾乎是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致。孫曉霞等［8］調(diào)查結(jié)果顯示住ICU≥2 d，聯(lián)合使用抗生素，侵襲性操作(氣管插管、氣管切開、深靜脈植入)，住院≥20 d，年齡≥60歲等成為MRSA的危險(xiǎn)因素。另外吸氧吸痰、測肛溫等操作可成為MRSA菌株擴(kuò)散的途徑，污染的醫(yī)務(wù)人員的手、手套、衣服及聽診器、血壓計(jì)等也可引起傳播。在醫(yī)院獲得性病原菌中，MRSA 的檢出率41%［9］，以呼吸道感染為主［10］。MRSA治療難度大，病死率高，已成為醫(yī)院感染中的嚴(yán)重問題，已與乙型肝炎、艾滋病并列為世界三大感染性疾?。?1］，成為全球性公共衛(wèi)生問題之一。

2 耐藥機(jī)制

由于抗菌藥物的廣泛使用，MRSA已成為醫(yī)院感染重要的致病菌，不僅對β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素類和頭孢菌素及含酶抑制劑的抗生素耐藥，同時(shí)對氯霉素、林可霉素、氨基苷類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類藥物也不敏感，具有多重耐藥的特點(diǎn)，其耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，尚未完全了解。

2.1 由染色體DNA介導(dǎo)的固有耐藥性，主要是mec基因編碼的PBP2a的耐藥性，這是最常見的耐藥機(jī)制。菌體表面存在一種其自身會合成的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，普通的金黃色葡萄球菌合成5種與β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物親和力較高的PBPs，包括 PBP1、PBP2、PBP3、PBP3'、PBP4。PBPs 參與合成細(xì)菌細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶、催化糖肽交叉聯(lián)接反應(yīng)，對細(xì)菌的生長繁殖起著極其重要的作用。β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物與之共價(jià)結(jié)合后，PBPs失去活性而阻斷細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。MRSA染色體中含有mecA基因，能合成與β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物親和力較低的青霉素結(jié)合蛋白PBP2'(或稱PBP2a)，PBP2'屬高分子量PBP，具有與高親和力PBPs相同的青霉素結(jié)合基序，結(jié)合能力卻很低，能在MRSA中高親和性PBPs結(jié)合-內(nèi)酰胺類抗菌藥物失活后，代替PBPs，繼續(xù)催化細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽交聯(lián)，維持細(xì)菌的生長和存活，從而使MRSA表現(xiàn)為均一性或異質(zhì)性耐藥，從而對β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥。mecA檢測陰性的金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制可能是產(chǎn)生青霉素酶、PBPs過度表達(dá)及修飾有關(guān)。

2.2 由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生過量的β-內(nèi)酰胺酶的的獲得性耐藥性。MRSA耐藥性一方面是由質(zhì)粒介導(dǎo)，另一方面由于其耐藥基因傳遞靠質(zhì)粒介導(dǎo)結(jié)合。即在葡萄球菌屬之間均可以通過基因傳遞擴(kuò)大而耐藥，是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)［12］。mecA基因是甲氧西林耐藥性的遺傳決定因子，mecA是金葡菌環(huán)狀染色體上一個(gè)外來的大小為30～50 kb的插入片段，mecA基因位于葡萄球菌染色體盒(Staphylocuccal cassette chromosomemec SCCmec)上。SCCmec是一種新型的可移動元件，可以攜帶多種抗生素耐藥基因，被命名為耐藥基因島，從而除對萬古霉素敏感外幾乎對所有抗生素都耐藥。

2.3 主動外排是細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥的原因之一。鄭榮等［13］的研究結(jié)果顯示MRSA中存在多種主動外排系統(tǒng)，顯著降低細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物的濃度，同時(shí)由于主動外排系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)底物的廣泛性，使細(xì)菌呈現(xiàn)多種化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的抗菌藥物高度耐藥，成為細(xì)菌多重耐藥的機(jī)制之一。

3 治療進(jìn)展

MRSA感染一經(jīng)確診，其多重耐藥性使治療問題非常棘手，可供選擇的治療方法很有限。

3.1 萬古霉素 一種糖肽類抗生素，主要發(fā)揮時(shí)間依賴性殺菌作用，仍是目前臨床治療MRSA感染最有效和常用藥物，成為治療MRSA感染的最后防線［10］。隨著萬古霉素的廣泛使用，某些MRSA菌株進(jìn)一步突變后降低了對萬古霉素的敏感性，出現(xiàn)了萬古霉素中介株(VISA)和萬古霉素耐藥株(VRSA)，國外相繼出現(xiàn)一些耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的報(bào)道［14，15］，因此尋找新的治療方法就十分必要。

3.2 替考拉寧 另一種糖肽類抗生素，主要在歐洲使用并且有一定效果，與萬古霉素相比有一些潛在優(yōu)勢，可肌肉注射，半衰期長，對耐萬古霉素的細(xì)菌有抑菌作用。

3.3 利奈咗烷 一種全新類別的惡唑烷酮類抗菌藥物，自2008年在MRSA感染患者用萬古霉素?zé)o效時(shí)開始使用力奈唑烷，可用于嚴(yán)重MRSA感染。何志捷［16］研究顯示力奈唑烷對MRSA的有效率和痊愈率均高于萬古霉素組，且不良反應(yīng)少。

3.4 免疫治療 有關(guān)抗MRSA感染的免疫治療如DNA疫苗、葡萄球菌C突變體疫苗等目前尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，對此期望值不能過高［17］。

3.5 中草藥治療 中成藥痰熱清注射液是我國近年來研制生產(chǎn)的新一代具有廣譜抗菌消炎及較強(qiáng)的抗病毒作用的中藥，對呼吸道常見的致病菌如金黃色葡萄球菌有抑制作用［18］，楊明煒等［19］初步研究結(jié)果表明20種清熱解毒中對MRSA有不同程度的抑制作用。

［1］ Grundmann H，Airesde Sousa M，Boyce J，et al.Emergence and resurgence ofmethicillin-resistant Staphylococcus aureus as a publichealth threat.Lancet，2006，368(9538):874-885．

［2］ Shorr AF.Epidemiology of staphylocococcal resistance.Clin Infect Dis，2007，45(suppl 3):171-176．

［3］ Kerttula AM，Lyytikainen O，Karden-Lilja M，et al.National trends in molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus，BMC Infect Dis，2007，7:94．

［4］ 王輝，孫宏莉，陳民鈞，等.2005年我國五家教學(xué)醫(yī)院革蘭氏陽性菌耐藥監(jiān)測研究 .中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，29(10):873-877．

［5］ 陳堅(jiān)，王彩虹，王金國，等.不同來源的金黃色葡萄球菌耐藥率比較分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(3):571-573．

［6］ 胡云建，艾曉曼，宜天芝，等.2005北京醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志，2007，7(4):259-262．

［7］ 朱德妹，張嬰元，汪復(fù).2006年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志，2007，7(6):393-399．

［8］ 孫曉霞，劉蓬蓬，孫運(yùn)波.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的危險(xiǎn)因素分析，2009，24(5):447-450．

［9］ 蔣麗娟，王滌非，王莉，等.老年院內(nèi)獲得性肺炎病原菌分布和耐藥性分析.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2005，19(4):198-200．

［10］ 馬珍，吳麗娟.重癥監(jiān)護(hù)病房患者金黃色葡萄球菌感染及其耐藥特征分析.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，5，28(5):419-420．

［11］ 方曉霞，陳維媚，王文天，等.2004年至2005年MRSA調(diào)查分析.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2007，19(5):457-459．

［12］ Chongtrakool P，Ito T，Ma XX，et al.Staphylococcal cassette chromosomemec(SCCmec)typing ofmethicillin-resistant Staphylococcus aureus strain isolated in 11 Asian countries a proposal for a new nomenclature for SCCmec elements.Antimicrob Agents Chem other，2006，50(3):1001-1012．

［13］ 鄭榮，王敏，何斌，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的主動外排系統(tǒng)基因qacA/B的檢測及其意義.中南大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，34(6):537-541．

［14］ 王超，王婧.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的臨床治療.中國醫(yī)刊，2007，42(3):18-20．

［15］ Bartley J.First case of VRSA identified in Michigan.Infect Control Hosp Epidemiol，2002，23(8):480．

［16］ 何志捷.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的耐藥性分析及利奈唑烷治療效果的研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(22):3096-3098．

［17］ 侯冰，錢元恕.抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療的研究進(jìn)展.中國新藥與臨床雜志，2007，26(5):396-398．

［18］ 熊旭東，趙敏.痰熱清注射液治療急性肺炎療效研究.中華中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，3(10):63．

［19］ 楊明煒，陸付耳，徐麗君，等.20種清熱解毒中藥對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌體外抑菌的初步觀察.中國藥師，2006，9(2):141-142．