孟晨，吳小濤

(1．東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2．東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

在高等生物的生長(zhǎng)過程中，干細(xì)胞及其他定向發(fā)育的祖細(xì)胞必須從他們產(chǎn)生的區(qū)域遷移至特定的區(qū)域并增殖分化成特定的器官或組織。在成體許多組織中的干細(xì)胞池內(nèi)存儲(chǔ)有許多多能干細(xì)胞和定向祖細(xì)胞，當(dāng)需要組織再生和修復(fù)時(shí)，這些細(xì)胞就會(huì)擴(kuò)增并遷移至特定區(qū)域。Kucia等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育的過程中就有一部分干細(xì)胞被儲(chǔ)存起來以便將來需要時(shí)被動(dòng)員起來發(fā)揮作用。另外，干細(xì)胞的定向遷移也是許多疾病的特征，如腫瘤轉(zhuǎn)移就是依靠腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cell，TSC)的定向遷移實(shí)現(xiàn)的。因此，理解這種干細(xì)胞的定向遷移是怎樣產(chǎn)生及在這些機(jī)制中是否存在一些共同特征相當(dāng)重要。

1 SDF-1及其受體CXCR4的結(jié)構(gòu)

SDF-1也叫作基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1或CXCL12，屬于CXC趨化因子家族成員，其分子結(jié)構(gòu)為N端兩個(gè)半胱氨酸(CY)之間被另一個(gè)氨基酸殘基X所分隔，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其最初被認(rèn)為是B系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。SDF-1的兩個(gè)異構(gòu)體SDF-1α和SDF-1β在調(diào)節(jié)表達(dá)和功能方面均相同［2］。CXCR4為SDF-1的特異性受體，其基因編碼352個(gè)氨基酸。在人體內(nèi)，其編碼基因位于人染色體2q21，是高度保守的G蛋白偶聯(lián)的第7跨膜區(qū)受體。CXCR4表達(dá)于骨髓、臍血和動(dòng)員的外周血來源的CD34+細(xì)胞表面，還可在多種非造血細(xì)胞和器官上表達(dá)［3］。SDF-1與CXCR4具有高度的親和力，兩者特異性結(jié)合，形成SDF-1/CXCR4軸，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能，與胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、HIV感染、造血細(xì)胞調(diào)控以及干細(xì)胞的遷移等有密切關(guān)系。

2 SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在胚胎發(fā)育各系統(tǒng)中的作用

McGrath等［4］發(fā)現(xiàn)，SDF-1和 CXCR4廣泛表達(dá)于胚胎發(fā)育的整個(gè)過程中。在胚胎發(fā)育還處于胚泡階段時(shí)，在青蛙、雞、斑馬魚及老鼠的胚胎中就已經(jīng)有SDF-1及CXCR4的表達(dá)。SDF-1及CXCR4都表達(dá)于內(nèi)胚層來源的胚胎干細(xì)胞，而且SDF-1能夠增強(qiáng)這些細(xì)胞的生存率并促使其發(fā)生遷移［5］。因此，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在發(fā)育早期就已經(jīng)在干細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。除了在干細(xì)胞遷移、發(fā)育及器官形成中發(fā)揮作用，對(duì)各個(gè)不同的組織而言，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸也發(fā)揮著一些組織特異性的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸也可以作為軸突導(dǎo)向線索［6］。

通過比較敲除SDF-1/CXCR4基因老鼠的表型發(fā)現(xiàn)，最主要的異常表現(xiàn)在小腦的發(fā)育上［7］。在這部分腦組織的發(fā)育過程中，小腦顆粒細(xì)胞祖細(xì)胞定植于軟膜下一個(gè)被稱為外顆粒細(xì)胞層的區(qū)域并不斷增殖。一旦祖細(xì)胞庫(kù)擴(kuò)張到一定程度，有絲分裂后細(xì)胞便向內(nèi)遷移并形成內(nèi)顆粒細(xì)胞層。內(nèi)顆粒細(xì)胞層是成熟顆粒細(xì)胞正常所在的區(qū)域。然而，在SDF-1或CXCR4缺陷的老鼠中，顆粒細(xì)胞祖細(xì)胞在早期就向內(nèi)遷移，并異位定植于Purkinje細(xì)胞層。CXCR4表達(dá)于在外顆粒層中分化的祖細(xì)胞，而SDF-1則由腦膜合成和分泌。因此，SDF-1介導(dǎo)的化學(xué)誘導(dǎo)作為一個(gè)信號(hào)可以使祖細(xì)胞存在于外顆粒細(xì)胞層［6］。如果SDF-1/CXCR4信號(hào)軸被阻斷，則祖細(xì)胞不再僅僅固定在外顆粒細(xì)胞層，并且對(duì)其他趨化因子產(chǎn)生反應(yīng)從而導(dǎo)致其不適當(dāng)?shù)脑缙谙騼?nèi)遷移。

SDF-1調(diào)控干細(xì)胞遷移也是外周神經(jīng)系統(tǒng)的一項(xiàng)特征。因CXCR4是由神經(jīng)嵴衍生的DRG祖細(xì)胞分泌，而這些祖細(xì)胞由背側(cè)神經(jīng)管遷移而來;SDF-1則由間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)并沿著他們遷移的路徑分布［8］。當(dāng)SDF-1/CXCR4信號(hào)軸被阻斷時(shí)，DRG神經(jīng)元的遷移也被阻斷，進(jìn)而導(dǎo)致在小鼠中形成異常的DRG細(xì)胞［9］。胚胎DRG神經(jīng)元既表達(dá)SDF-1又表達(dá) CXCR4，這表明SDF-1/CXCR4信號(hào)軸對(duì)這些細(xì)胞有某種潛在的自分泌作用［10］。實(shí)際上，在體外培養(yǎng)環(huán)境中，當(dāng)SDF-1/CXCR4信號(hào)軸被阻斷時(shí)，能顯著降低這些神經(jīng)元的存活率。因此，在發(fā)育的不同階段，SDF-1能夠?qū)ψ婕?xì)胞遷移、軸突生長(zhǎng)及DRG神經(jīng)元的生長(zhǎng)產(chǎn)生各自不同的作用。

SDF-1介導(dǎo)的信號(hào)通路在造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)的發(fā)育過程中也發(fā)揮著重要作用。在哺乳動(dòng)物中，最原始的HSC在卵黃囊中就已出現(xiàn)，并且在幾天后局限在一個(gè)稱為“主動(dòng)脈-性腺-中腎(AGM)”的結(jié)構(gòu)內(nèi)。在妊娠第二期，HSC從AGM遷移到胎肝，并成為這一時(shí)期主要的造血器官。在妊娠第二期末的時(shí)候，HSC離開胎肝并移居到骨髓內(nèi)。在缺乏SDF-1或CXCR4的小鼠中，HSC能夠正常從AGM遷移到胎肝，但卻不能進(jìn)一步遷移至骨髓內(nèi)［11］。這提示HSC從胎肝遷移至骨髓需要SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的作用，這與在骨髓細(xì)胞中觀察到的SDF-1的廣泛表達(dá)一致。除此之外，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸對(duì)白細(xì)胞的發(fā)育有著組織特異性的作用，在CXCR4敲除小鼠中存在B淋巴細(xì)胞生成缺陷［12］。一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，在SDF-1或CXCR4敲除的小鼠中存在血管發(fā)育缺陷，這最初是在消化系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的［13］。與這一現(xiàn)象一致的是，在卵黃囊血島中的成血管細(xì)胞以及胚胎干細(xì)胞來源的內(nèi)皮細(xì)胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有CXCR4受體的表達(dá)。在后一種情況中，表達(dá)CXCR4的內(nèi)皮細(xì)胞能夠沿著SDF-1濃度梯度進(jìn)行遷移。因此，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸對(duì)胚胎中血管形成的發(fā)育有著重要作用。

3 SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與成體干細(xì)胞遷移

SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在胚胎發(fā)育器官形成過程中對(duì)調(diào)節(jié)干細(xì)胞的遷移和發(fā)育有著重要作用。但是，在成體組織中也有干細(xì)胞存在，當(dāng)機(jī)體處于創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激條件下，這些細(xì)胞可以被動(dòng)員起來發(fā)揮修復(fù)作用以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。絕大多數(shù)血細(xì)胞的壽命比較短，因此，HSC就要不斷被動(dòng)員起來并分化成各種血細(xì)胞以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，或是在應(yīng)激條件下，如創(chuàng)傷、感染等，迅速動(dòng)員起來產(chǎn)生大量白細(xì)胞。正如前述，成人骨髓中的HSC處在SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的調(diào)控之下，當(dāng)這一信號(hào)軸被阻斷后，HSC可以遷移至外周血中。這是成人體內(nèi)許多干細(xì)胞介導(dǎo)的修復(fù)程序的基本模式。實(shí)際上，除了HSC以外，在成體骨髓中還有其他類型的干細(xì)胞可以用來發(fā)揮組織修復(fù)作用［14］。這些干細(xì)胞都表達(dá) CXCR4受體并能沿著SDF-1濃度梯度遷移至損傷區(qū)域并發(fā)揮修復(fù)作用。以內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)損傷血管為例，血管損傷部位的血小板釋放SDF-1，在骨髓或機(jī)體其他部位的內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞就可以沿SDF-1濃度梯度遷移至損傷區(qū)域［15］。陳中璞等［16］研究發(fā)現(xiàn)，豬骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)在體外條件下生長(zhǎng)穩(wěn)定，傳代后仍保持未分化狀態(tài)，有分化成心肌樣細(xì)胞的潛能。在心肌梗死中，梗死部位的SDF-1表達(dá)明顯升高，骨髓中的BMSC能夠遷移至損傷區(qū)域發(fā)揮修復(fù)作用。有研究表明，表達(dá)CXCR4的BMSC甚至可以在中風(fēng)后穿過血腦屏障進(jìn)入腦組織［17］。實(shí)際上在骨髓中，一部分表達(dá)CXCR4的細(xì)胞也可以表達(dá)一些神經(jīng)標(biāo)記物如巢蛋白，在中風(fēng)發(fā)生后，這些細(xì)胞可以遷移至外周血內(nèi)［18］。在這種情況下，腦組織中SDF-1的表達(dá)由血管周的星形細(xì)胞上調(diào)［19］。從骨髓中遷移出的這些細(xì)胞很可能為新生神經(jīng)元的來源。但是一般來說，由于血腦屏障的存在，骨髓并不是最合適的神經(jīng)祖細(xì)胞的儲(chǔ)存池，除非當(dāng)損傷以后血腦屏障變得暫時(shí)性的通透性增加。人們一直認(rèn)為，高等動(dòng)物一旦成熟以后，腦組織中就不再有新的神經(jīng)元產(chǎn)生，但目前有研究表明并不是這樣。在室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)和齒狀回的亞顆粒區(qū)及可能的其他的一些區(qū)域，仍有一部分的神經(jīng)祖細(xì)胞可以分化成新的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和顆粒細(xì)胞［20］。實(shí)際上在SVZ和齒狀回的神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)各種趨化因子受體，包括高水平的CXCR4受體［21］。以齒狀回為例，絕大多數(shù)CXCR4是由幼稚的神經(jīng)膠質(zhì)干細(xì)胞及其子細(xì)胞包括快增殖細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞及幼稚顆粒神經(jīng)元所表達(dá)。此外，齒狀回的神經(jīng)細(xì)胞還表達(dá)SDF-1［22］。在成人齒狀回中SDF-1與CXCR4的緊密聯(lián)系提示，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸是調(diào)節(jié)成人這部分腦組織神經(jīng)再生的重要因素。近期的研究表明，SDF-1實(shí)際上儲(chǔ)存在齒狀回神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)囊泡中，包括齒狀回的γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元例如籃狀細(xì)胞和顆粒細(xì)胞［23］。

在腦的一些病理情況下，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸對(duì)腦的神經(jīng)再生也有重要作用。例如對(duì)中風(fēng)后發(fā)生的神經(jīng)變性，大腦會(huì)嘗試自我修復(fù)。這一過程包括從SVZ來源的內(nèi)源性神經(jīng)祖細(xì)胞遷移至需要修復(fù)的部位例如腦梗死區(qū)周圍［24］。腦損害區(qū)附近被激活的星形細(xì)胞分泌趨化因子如SDF-1作用于內(nèi)源性神經(jīng)祖細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體之上，并刺激它們定向遷移至損害區(qū)域［25］。此外，治療中風(fēng)的方法之一是引進(jìn)外源性神經(jīng)祖細(xì)胞到腦組織內(nèi)，這些細(xì)胞可能能夠參與腦組織的修復(fù)過程。這些可以通過體外培養(yǎng)而擴(kuò)增的神經(jīng)祖細(xì)胞同樣可以表達(dá)趨化因子受體，因此它們可以循趨化因子濃度梯度而歸巢至腦組織中特定的區(qū)域［26］。人們已經(jīng)在中風(fēng)導(dǎo)致腦損害的區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)表達(dá)CXCR4的神經(jīng)祖細(xì)胞，并且當(dāng)SDF-1/CXCR4信號(hào)軸受干擾后能夠阻斷這一募集反應(yīng)［27］。神經(jīng)祖細(xì)胞的遷移不僅在神經(jīng)變性的修復(fù)過程中發(fā)揮作用，而且在腦組織脫髓鞘后的腦修復(fù)過程中也產(chǎn)生重要作用。有人認(rèn)為，伴隨脫髓鞘損害而來的炎癥反應(yīng)可以作為趨化因子的來源，并吸引祖細(xì)胞形成少突膠質(zhì)細(xì)胞來促使髓鞘再生。有研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞能夠表達(dá)如CXCR4之類的趨化因子受體，趨化因子能夠?qū)@些細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用［28］。當(dāng)向側(cè)腦室內(nèi)注入少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞以后，這些細(xì)胞能夠遷移至發(fā)生脫髓鞘損害的部位并發(fā)育成少突膠質(zhì)細(xì)胞。

4 SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與疾病

在許多與干細(xì)胞不適當(dāng)?shù)倪w移和發(fā)育有關(guān)的疾病當(dāng)中，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸也發(fā)揮重要作用。一個(gè)最典型的例子就是腫瘤。腫瘤的生長(zhǎng)依賴于“TSC”，這些TSC可以引起原位癌，也可以轉(zhuǎn)移種植至機(jī)體其他部位形成轉(zhuǎn)移癌。大量的證據(jù)表明SDF-1/CXCR4信號(hào)軸能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)［29］。許多腫瘤都能產(chǎn)生SDF-1，這些SDF-1可以發(fā)揮類似自分泌的作用促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)還可以促進(jìn)腫瘤血管的生成以進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這也同時(shí)提示CXCR4也發(fā)揮重要作用。更引人矚目的是，TSC能夠表達(dá)CXCR4的可能性使他們可能沿著SDF-1濃度梯度遷移并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。很顯然，這些區(qū)域不是隨機(jī)的，而是像肺、肝、骨髓或淋巴結(jié)等能組成性高表達(dá)SDF-1的區(qū)域。而且，腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境可以使許多不同的TSC在HIFα的誘導(dǎo)下高表達(dá)CXCR4，這一過程可以幫助TSC歸巢到像骨髓等高表達(dá) SDF-1的區(qū)域［30］。

在肺纖維化中，肺內(nèi)成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的異常發(fā)育產(chǎn)生成纖維樣病灶和異常的肺重塑，并最終導(dǎo)致致命的肺功能障礙［31］。造成這種異常成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的根源為一種被稱作纖維細(xì)胞的循環(huán)成纖維細(xì)胞樣祖細(xì)胞。這種細(xì)胞是一種循環(huán)間充質(zhì)細(xì)胞，能夠表達(dá)CXCR4并能歸巢到高表達(dá)SDF-1的區(qū)域［32］。盡管目前原因還不清楚，但是在肺纖維化中肺組織不斷表達(dá)SDF-1并吸引纖維細(xì)胞生長(zhǎng)。在動(dòng)物模型中，CXCR4拮抗劑能夠減少肺內(nèi)纖維細(xì)胞的濃集和肺纖維化。

5 前景與展望

SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在機(jī)體正常發(fā)育過程、成體的正常修復(fù)過程以及與干細(xì)胞相關(guān)的疾病中都發(fā)揮著重要作用。既然SDF-1/CXCR4能介導(dǎo)諸多干(祖)細(xì)胞的遷移和歸巢，那么BMSC在椎間盤內(nèi)的遷移是否也同樣受控于該信號(hào)軸的趨化，以及能否通過SDF-1/CXCR4信號(hào)軸調(diào)控BMSC在椎間盤內(nèi)的遷移和分布呢?椎間盤由中胚層脊索細(xì)胞和包裹其周的BMSC經(jīng)過遷移、分化等過程發(fā)育而來，并且剛誕生的椎間盤內(nèi)還存在廣泛血供［33-34］。前文的一些證據(jù)提示我們SDF-1/CXCR4信號(hào)軸可能在早期就潛在調(diào)控著椎間盤形成發(fā)育過程中的諸多細(xì)胞遷移。此外，研究顯示，近80%的退變椎間盤會(huì)再次出現(xiàn)大量血管長(zhǎng)入［33］，特別在椎間盤源性疼痛病例還常伴有感覺神經(jīng)與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。而目前對(duì)此的解釋局限于浸潤(rùn)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞可分泌VEGF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等促進(jìn)血管神經(jīng)生長(zhǎng)［35］，這顯然尚未說明神經(jīng)祖細(xì)胞遷移進(jìn)入退變椎間盤內(nèi)的始動(dòng)原因。然而，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸介導(dǎo)的干(祖)細(xì)胞遷移及發(fā)育的機(jī)制啟發(fā)我們，退變椎間盤很可能也因局部損傷或加重的缺血缺氧而形成SDF-1的表達(dá)梯度，后者趨化高表達(dá)CXCR4的血管、神經(jīng)祖細(xì)胞長(zhǎng)入退變椎間盤，甚至還潛在調(diào)控著移植的BMSC在椎間盤內(nèi)遷移、分布與歸巢。目前，這些假設(shè)還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著對(duì)SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的研究不斷深入，其在干細(xì)胞的定向遷移、歸巢及在靶器官內(nèi)的增殖、存活、分化的整個(gè)過程中的作用不斷被揭示。而目前干細(xì)胞在治療各種損傷組織再生修復(fù)的研究中已取得初步成效。而且研究表明，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸參與了組織缺血損傷后血管的新生和干細(xì)胞的募集過程。因此，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與干細(xì)胞治療相結(jié)合，將為各種組織損傷的再生修復(fù)提供一個(gè)新的治療策略和手段。

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