曾洪生，郭其森，傅 玲

(山東省腫瘤醫(yī)院，濟(jì)南 250117)

文獻(xiàn)報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)25%～30%屬局部晚期，40%～50%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)[1]。姑息性化療是主要的治療手段，以順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)為主的聯(lián)合化療是目前晚期NSCLC的主要治療手段，但毒性較大，易耐藥。洛鉑(LBP)為第三代新型鉑類抗癌藥物，治療劑量下毒性較輕，且與順鉑、卡鉑無(wú)交叉耐藥。2009年 9月 ～2010年 7月，我們對(duì) 51例晚期 NSCLC患者行吉西他濱聯(lián)合洛鉑(GL方案)治療，現(xiàn)分析其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 51例晚期 NSCLC患者，男 34例，女 17例;年齡 33～76歲，中位年齡 59歲。其中腺癌 27例，鱗癌 23例，大細(xì)胞癌 1例;TNM分期:Ⅲb期 22例，Ⅳ期 29例。全部病例均有明確的可測(cè)量病灶，均經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診，Karnofsky≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常。所有患者隨機(jī)分為觀察組 25例和對(duì)照組 26例，兩組一般資料比較具有可比性。

1.2 治療方法 兩組化療前均常規(guī)使用 5-HT3受體拮抗劑止吐，規(guī)范水化治療，監(jiān)測(cè)血象和肝腎功能變化;予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11以及輸血等對(duì)癥處理以糾正骨髓抑制。觀察組予 GL方案:吉西他濱 1 000 mg/m2，加入生理鹽水250 ml中靜注，第 1、8天 ;洛鉑 30 mg/m2，加入 5%葡萄糖 500 ml中靜滴，第 2天，21 d為一個(gè)周期;對(duì)照組予 GP方案:吉西他濱 1 000 mg/m2，加入生理鹽水 250 ml中靜注，第 1、8天;順鉑 25 mg/m2，加入生理鹽水 500 ml中靜滴，第 2～4天，21 d為一個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療 2周期后查復(fù) CT，測(cè)量病灶，評(píng)價(jià)近期療效。按 RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)和進(jìn)展 (PD)，CR+PR率為有效率(RR);CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)按 WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為 0～Ⅳ度。隨訪 18個(gè)月，比較 1年生存率及遠(yuǎn)期療效[包括中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TIP)、中位生存期(MST)]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 近期療效:觀察組 CR 0例，PR 9例 ，SD 13例，PD 3例 ，RR為 36.0%(9/25);對(duì)照組CR 0例，PR 10例，SD 14例 ，PD 2例，RR為 38.5%(10/26)，兩組 RR比較，P＞0.05。遠(yuǎn)期療效:觀察組和對(duì)照組 1年生存率分別為 40.2%、43.5%，TTP分別為 4.8、5.3個(gè)月，MST分別為 9.6、10.3個(gè)月。兩組比較，P＞0.05。

2.2 不良反應(yīng) 骨髓抑制:觀察組和對(duì)照組Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率分別為 28.0%、23.1%，Ⅲ、Ⅳ度血小板下降發(fā)生率分別為 32.0%、19.2%，兩組比較，P＞0.05。消化道反應(yīng):兩組Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率分別為 4.0%、11.5%(P＞0.05)。以上不良反應(yīng)經(jīng)及時(shí)處理，未影響化療。

3 討論

鉑類藥物是晚期 NSCLC化療的基礎(chǔ)藥物，據(jù)報(bào)道比非鉑類化療有效優(yōu)勢(shì)比提高 62%，并且 1年生存率提高 5%[2]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代抗腫瘤藥物(吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉類藥物等)的化療方案是晚期 NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中 GP方案目前最為常用的方案之一。

吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于 DNA合成期和 G1期腫瘤細(xì)胞。在一定條件下可以阻止癌細(xì)胞由 G1期向 S期發(fā)展，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)核苷激酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝產(chǎn)物二磷酸和三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，競(jìng)爭(zhēng)性摻入 DNA雙鏈中，抑制 DNA鏈繼續(xù)延長(zhǎng)，并通過(guò)獨(dú)有的掩蔽作用干擾 DNA的自我修復(fù)機(jī)制，且可阻止腫瘤細(xì)胞 RNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，吉西他濱單藥治療初治 NSCLC老年患者的有效率為 21.7%～38.5%，中位生存時(shí)間為 6.8～9.0個(gè)月，可明顯提高患者的生活質(zhì)量[3～5]。在第十屆世界肺癌大會(huì)上介紹的 Meta分析及國(guó)內(nèi)周彩存等[6]進(jìn)行的 Meta分析顯示，吉西他濱聯(lián)合鉑類較非吉西他濱聯(lián)合鉑類方案治療NSCLC可明顯延長(zhǎng)生存期和疾病無(wú)進(jìn)展生存期而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

順鉑具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用等特點(diǎn)，臨床廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的聯(lián)合化療。其在細(xì)胞低氧環(huán)境中迅速解離，以水合陽(yáng)離子的形式與生物大分子結(jié)合，主要靶位點(diǎn)為 DNA，可形成 DNA鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞 DNA的復(fù)制及抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。吉西他濱與順鉑有協(xié)同作用[7]，可促使順鉑在 DNA內(nèi)濃度積聚，使 DNA鉑化，增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用;順鉑也可增強(qiáng)吉西他濱所致斷裂DNA雙鏈的復(fù)性，兩者協(xié)同作用具有劑量依賴性，可以抑制損傷 DNA的修復(fù)。洛鉑屬?gòu)V義烷化劑，其作用機(jī)制為通過(guò)鏈間 GG及 AG交聯(lián)形成 DNA藥物加成物并抑制腫瘤基因 C-myc的表達(dá);對(duì)多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用，與順鉑和卡鉑的抑瘤作用相似或較強(qiáng);對(duì)耐順鉑的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒作用。其不良反應(yīng)主要為骨髓毒性，特別是血小板減少，為其劑量限制性毒性;其它常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(Ⅰ/Ⅱ度)，腎毒性和神經(jīng)毒性不明顯[8，9]。

關(guān)于吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療惡性腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道較少，任俊紅等[10]報(bào)道 2例常規(guī)化療失敗的晚期肺癌患者，接受洛鉑聯(lián)合吉西他濱治療后均無(wú)明顯的消化道反應(yīng)和腎毒性，耐受性較好。張明輝等[11]報(bào)道吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌 32例，結(jié)果 RR為43.7%，DCR為 75%，主要不良反應(yīng)為骨髓移植和胃腸道反應(yīng)，予 G-CSF、IL-11后均能恢復(fù)正常。本研究?jī)山M近期療效及遠(yuǎn)期療效均無(wú)顯著差異，表明兩種方案均對(duì)晚期 NSCLC有效，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符[12，13]。在不良反應(yīng)方面，兩組均以骨髓抑制和消化道反應(yīng)為主，不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與樣本數(shù)太少有關(guān))，且均可耐受。

綜上所述，GL和 GP方案治療晚期 NSCLC療效相似，不良反應(yīng)均可以耐受。臨床可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇和應(yīng)用。

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