任獻(xiàn)國，劉光陵，夏正坤，高遠(yuǎn)賦，樊忠民，何 旭，茅 松

兒童腎小球疾病是臨床常見和多發(fā)性疾病，原發(fā)性腎病綜合征 (primary nephritic syndrome，PNS)是兒童期最常見的腎小球疾?。?］，是導(dǎo)致兒童慢性腎衰竭的主要原因，不同的病理類型決定了治療的效果和預(yù)后。微小病變性腎病綜合征(minimal change nephrotic syndrome，MCNS)是兒童和青少年最常見的腎病綜合征 (NS)［2］。本研究對南京軍區(qū)南京總醫(yī)院兒科1982年6月—2010年4月經(jīng)腎穿刺活檢明確診斷的222例MCNS住院患兒進(jìn)行回顧性研究，探討兒童MCNS臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后的轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院兒科1982年6月—2010年4月經(jīng)腎穿刺活檢明確腎臟病理為MCNS住院患兒222例為研究對象，其中男187例，女35例，男女之比為 5.3∶1.0;年齡 1～16歲，平均(6.2±3.2) 歲。

1.2年齡分期 參照《兒科學(xué)》 (第七版)［3］，出生到3歲為嬰幼兒期，3～歲為學(xué)齡前期;6～歲為學(xué)齡期;10～20歲為青春期。

1.3 臨床分型 參照2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組關(guān)于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，按臨床表現(xiàn)并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查分為兩型: (1)單純型NS;(2)腎炎型NS。

1.4 病理檢查 1982年6月—1985年7月，在X線電視透視下進(jìn)行抽吸式經(jīng)皮腎穿刺活檢;1985年8月—1992年5月，在B超超聲探頭引導(dǎo)下，使用18號薄型Menghini穿刺針，采用一秒鐘抽吸法穿刺;1992年6月后改為一人操作 (單人法)。穿刺點(diǎn)通常在右腎或左腎下極，術(shù)后平臥24 h。腎活檢組織經(jīng)甲醛固定，切片厚度2 μm，分別行伊紅染色法 (hematoxylin－eosin staining，HE)、過碘酸－雪夫反應(yīng) (periodic acid－schiff stain，PAS)、過碘酸六胺銀染色 (periodic acid－silver metheramine，PASM) 和馬松三色染色。腎組織病理在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所進(jìn)行光學(xué)顯微鏡、免疫熒光病理、電子顯微鏡檢查，由同一組病理醫(yī)師參照世界衛(wèi)生組織(WHO)1982年及改良的1995年腎小球疾病組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)［5－6］，確定病理類型為輕微病變，電子顯微鏡檢查明確診斷，排除繼發(fā)性腎病。免疫熒光病理根據(jù)免疫復(fù)合物沉積類型分為五型:IgA型 (以IgA沉積為主，除外IgA、IgM、IgG、C3等全部沉積);IgM型 (以IgM沉積為主，除外 IgA、IgM、IgG、C3等全部沉積);IgA+M+G+C3型(IgA+M+G和C3等補(bǔ)體沉積);補(bǔ)體為主型 (除補(bǔ)體外無其他沉積);無免疫復(fù)合物型。

1.5 療效觀察 參照2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組關(guān)于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，均觀察初次使用潑尼松的情況，初始劑量為2 mg·kg－1·d－1，最大量不超過60 mg/d，連續(xù)口服治療4周后的轉(zhuǎn)歸情況分為: (1)完全緩解 (complete remission，CR)至少連續(xù)3 d，滿足下列3項(xiàng)中任何1項(xiàng):①試紙條法尿蛋白陰性;②尿蛋白定量＜4 mg/(h·m2);③隨機(jī)或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg) ＜0.2;(2)部分緩解 (partial remission，PR)尿蛋白較基線值減少≥50%和 (或)尿蛋白/肌酐 ＜2.0和(或)水腫消失和 (或)血紅蛋白 ＞25 g/L; (3)未緩解 (non－remission，NR)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用 CMH χ2檢驗(yàn)，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)的行×列表分割法 (必要時(shí)行 Yates校正)，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病誘因分析 本組患兒的發(fā)病誘因上呼吸道感染最多見62例 (占27.9%)，胃腸道感染34例 (占15.3%)，下呼吸道感染 27例 (占12.2%)，疲勞11例 (占5.0%)，88例(占39.6%)未見明顯誘因。

2.2年齡分期 嬰幼兒期24例 (占10.8%)，學(xué)齡前期91例 (占41.0%)，學(xué)齡期65例 (占29.3%)，青春期42例(占18.9%)。

2.3 臨床類型 單純型NS 194例 (占87.4%)，腎炎型NS 28例 (占12.6%)。

2.4 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況完全緩解167例 (占75.2%);部分緩解43例 (占19.4%);未緩解12例 (占5.4%)。

2.5 免疫熒光病理分型 IgA型23例(占10.4%);IgM型59例 (占26.6%);IgA+M+G+C3型19例 (占8.6%);補(bǔ)體為主型16例 (占7.2%);無免疫復(fù)合物型105例 (占47.2%)。

2.6 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與年齡分期的關(guān)系 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后完全緩解率以學(xué)齡前期最高，其次為學(xué)齡期。經(jīng)CMH χ2檢驗(yàn)，似然比 (Likelihood Ratio) χ2=14.137，漸進(jìn)Sig(雙側(cè))P=0.028，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表1)。

表1 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與年齡分期的關(guān)系 (例)Table1 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and age

2.7 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與臨床類型的關(guān)系 單純型NS完全緩解率為80.4%，部分緩解率為16.0%，未緩解3.6%;腎炎型NS完全緩解率為39.3%，部分緩解率為42.9%，未緩解17.8%。經(jīng) CMH χ2檢驗(yàn)，似然比 χ2=19.936，漸進(jìn) Sig(雙側(cè))P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表2)。

2.8 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與腎組織免疫熒光病理的關(guān)系 IgA+M+G+C3型患兒激素反應(yīng)最差，IgM型患兒激素反應(yīng)比IgA型差，補(bǔ)體為主型和無免疫復(fù)合物型激素反應(yīng)較好。經(jīng)CMH χ2檢驗(yàn)，似然比 χ2=26.169，漸進(jìn) Sig(雙側(cè))P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表3)。

表2 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與臨床類型的關(guān)系 (例)Table2 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and clinical classification

表3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況與腎組織免疫熒光病理的關(guān)系 (例)Table3 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and renal pathology by immunofluorescence

3 討論

兒童NS按照臨床表現(xiàn)、病程經(jīng)過及實(shí)驗(yàn)室檢查分為單純型NS和腎炎型NS。臨床上以單純型多見，我國對1982年20省市105所醫(yī)院泌尿內(nèi)科6 947例住院患兒進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中1 460例NS，單純型占68.4%，腎炎型占31.6%，先天性僅占0.1%［7］。本資料222例MCNS患兒單純型 NS占87.4%，腎炎型 NS占12.6%。隨著病情遷延，單純型NS可能轉(zhuǎn)化為腎炎型NS，而腎炎型NS在經(jīng)過有效治療后也可轉(zhuǎn)歸為單純型NS。Kyrieleis等［8］報(bào)道，MCNS患兒遷延至青春期后很可能并發(fā)骨質(zhì)疏松癥、高血壓、白內(nèi)障、精子異常等病癥。MCNS患兒經(jīng)過規(guī)范的激素治療后，部分患兒高血壓癥狀可消失，并且與是否有原發(fā)性高血壓家族史有關(guān)［9］。

根據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組關(guān)于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，有關(guān)激素敏感性的界定，以足量激素治療4周判斷。我科從1982年起開展腎穿刺活檢病理檢查，迄今已穿刺2 600多例，腎穿刺活檢術(shù)作為創(chuàng)傷性檢查，在兒科應(yīng)用謹(jǐn)慎，其適應(yīng)證要求嚴(yán)格，本研究多數(shù)患兒在行腎活檢術(shù)時(shí)，病程遷延，激素減藥或停藥后即復(fù)發(fā)，已達(dá)到激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但最初應(yīng)用足量潑尼松4周后可能完全緩解，故完全緩解率為 75.2%，Schrier［10］報(bào)道，初發(fā)NS在激素治療的1周內(nèi)部分患兒可出現(xiàn)緩解，2周內(nèi)有75%的患兒、4周內(nèi)有90%的患兒可達(dá)到完全緩解。年齡分期不同的患兒糖皮質(zhì)激素應(yīng)用4周后轉(zhuǎn)歸情況有差異，完全緩解率以學(xué)齡前期最高，其次為學(xué)齡期;部分緩解率和未緩解率均以嬰幼兒期最高，其次為青春期。單純型NS和腎炎型NS激素療效比較有顯著差異，單純型NS完全緩解率高于腎炎型NS。Begum等［11］報(bào)道了40例NS患兒，經(jīng)過28 d激素治療后僅43.2%的患兒完全緩解。無論是對激素治療的反應(yīng)，還是預(yù)后方面，兒童MCNS與成人患者都存在較大差異，兒童患者激素治療緩解率高，預(yù)后好;但也有患兒反復(fù)復(fù)發(fā)，遷延不愈，重復(fù)腎活檢表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化 (focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)，激素療效不佳。腎小球足細(xì)胞是MCNS和FSGS腎組織病變形成的主要受損靶細(xì)胞，但激素治療FSGS的緩解率遠(yuǎn)小于MCNS。

1951年 Iversen等［12］首次報(bào)道經(jīng)皮腎組織活檢，通過腎活檢可以觀察腎組織學(xué)變化，尤其是利用特殊染色或免疫學(xué)技術(shù)，能客觀準(zhǔn)確的診斷疾病，腎小球疾病中免疫病理描述性的診斷包括IgA腎病、IgM腎病和 C1q腎病等。1968年 Berger［13］首先對 IgA 腎病 (IgA nephropathy，IgAN)加以描述，全稱為“系膜增生性IgA腎病”(mesangial proliferative IgA nephropathy)。IgM腎病是一免疫病理診斷，首先由Cohen等［14］報(bào)告，指腎小球系膜區(qū)顯著IgM沉積的系膜增殖性腎小球腎炎。C1q腎病由 Jennette等［15］于 1985年首次命名，免疫病理表現(xiàn)為C1q呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)或毛細(xì)血管襻。本研究根據(jù)免疫復(fù)合物沉積類型將免疫熒光病理分為5型，其中IgA型、IgM型和補(bǔ)體為主型與上述IgA腎病、IgM腎病和C1q腎病在臨床意義上不完全相同，本研究患兒免疫復(fù)合物沉積均為局灶性，局限于系膜區(qū)，本文僅從免疫熒光病理的角度探討。MCNS免疫熒光通常為陰性，但部分病例可有少量IgG、IgM和補(bǔ)體局限于系膜區(qū)沉淀。這種免疫球蛋白局灶性沉積多為繼發(fā)于蛋白尿的一種非特異性滯留［16］。本研究免疫熒光沉積陽性率較相關(guān)報(bào)道高，系由于本組患兒行腎組織活檢時(shí)，大多數(shù)病程已遷延數(shù)月，多為激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)型，長期、反復(fù)蛋白尿?qū)е禄純好庖邿晒獬练e陽性率較高。應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素4周后，免疫復(fù)合物沉積種類多的患兒激素反應(yīng)最差，IgM型的激素反應(yīng)比IgA型差，補(bǔ)體為主型和無免疫復(fù)合物型激素反應(yīng)較好。

由于本研究系回顧性研究，時(shí)間跨度長，病例數(shù)量大，對單一病例而言，信息量較小，未能反映復(fù)雜的臨床表現(xiàn)和治療過程，并缺少長期的隨訪。但根據(jù)腎穿刺活檢病理結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查對患兒進(jìn)行個(gè)體化治療是兒童NS基本治療方法。本研究初步探討了MCNS患兒年齡分期、臨床分型、腎組織免疫熒光病理和短期激素療效的關(guān)系，對于無法開展腎活檢的單位或腎穿刺禁忌證的患兒具有初步推斷病理類型、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的意義。

1 Haffner D，F(xiàn)icher DC.Nephrotic syndrome and rituximab:facts and perspectives［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(8):1433－1438.

2 Clajus C，Spiegel J，Brocker V，et al.Minimal change nephrotic syndrome in an 82 year old patient following a tetanus－diphteria－poliomyelitis－vaccination［J］.BMC Nephrol，2009，10:21.

3 沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:3－4.

4 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南［J］.中華兒科雜志，2009，47(3):167－170.

5 ChurgJ，Sobin LH.Renal disease:classification and atlas of glomerular disease［M］.Tokyo:Igaku－shoin，1982:4－5.

6 Churg J，Bernstein J，Glassock RJ.Renal disease:classification and atlas of glomerular disease［M］.2th ed.Tokyo:Igaku－shoin，1995:4－5.

7 胡亞美，江載芳.褚福棠實(shí)用兒科學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:1641.

8 Kyrieleis HA，Lowik MM，Pronk I，et al.Long－term outcome of biopsy－proven，frequently relapsing minimal－change nephrotic syndrome in children［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(10):1593－1600.

9 Kontchou LM，Liccioli G，Pela I，et al.Blood pressure in children with minimal change nephrotic syndrome during oedema and after steroid therapy:the influence of familial essential hypertension［J］.Kidney Blood Press Res，2009，32(4):258－262.

10 Schrier RW.Disease of the kidney and urinary tract［M］.8th ed.Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins，2007:1585－1672.

11 Begum A，Rahman H，Hossain MM，et al.Histological variant of nephrotic syndrome with atypical presentation in children［J］.Mymensingh Med J，2009，18(1):42－46.

12 Iversen P，Brun C.Aspiration biopsy of the kidney［J］.Am J Med，1951，11:324.

13 Berger J.IgA glomerular deposits in renal disease［J］.TransplantProc， 1969， 1:939－944.

14 Cohen AH，Border WA，Glassock RJ.Nephrotic syndrome with glomerular mesangial IgM deposites［J］.Labinvest，1978，38:6102－6106.

15 Jennette JC，Hipp CG.C1q nephropathy:a distinct pathologic entity usually causing the nephritic syndrome［J］.Am J Kidney Dis，1985，6:103－110.

16 黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2008:370.